Способ получения производных диоксолобензизоксазола Советский патент 1989 года по МПК C07D498/04 A61K31/357 A61K31/42 A61P7/10 C07D261/00 C07D317/00 

I

Изобретение относится к способам получения новых производных диоксоло- бензизоксазола, обладающих повышекнрй мочегонной активностью.

.Цель изобретения - получение новых производных диоксолибензизоксазо- ла, обладающих ценными биологически активными свойствами без побочного действия на печень.

Пример 1. Смесь 5,6-диокси-З- фенил-1,2-бензизоксазола (2,9 г), карбоната калия (10,7 г) и метилового эфира дихлоруксусной кислоты (3,7 г) в 50 мл Ы,Ы-диметилформамида перемешивают при 90-1ОО С в течение 2,5 ч.

После охлаждения к смеси добавляют воду (50 мл), после чего ее перемешивают при ЭО-ЮО С в течение 40 мин. После охлаждения и подкисления смеси 1слористоводородной кислотой, смесь экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, высушивают и выпаривают, чтобы удалить растворитель. Остаток промывают хлористым метиленом, перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды.

Получают 2,0 г З-фенил-,3-диоксо- ло-(4,5-f)-1,2-бензизоксазол-6-карбо- новой кислоты, т.пл. 202,5-203,.

Jfi

СО i(

00

а

СХ)

см

Вычислено, %: С 63,61; Н 3,20; N 4,95.

C HgNOj.

Найдено, %: С 63,79; Н 3,26; N 5,02.

Примеры 2-8. Соединения, представленные в табл. 1, получают по примеру 1.

П р и м е р 9. Смесь 5,6-диокси- З-(орто-толил)-1,2-бенэизоксазола (4,7 г), карбоната калия (12,1 г), метилового эфира дихлоруксуснон кислоты (4,2 г) в Ы,Ы-диметилформамиде (40 ип) перемешивают при 90-95 С в течение 1,5 ч. После охлаждения к смеси добавляют воду (10 мл), после чего перемешивают при 80-90 С в течение 10 мин. После охлаждения смесь экстрагируют эфиром,,а затем эфирный слой промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить растворитель. Остаток растворяют в водном растворе бикарбоната к-алия, а затем к раствору добавляют этанол. Выпавший осадок собирают фильтрованием, промывают этанолом и высушивают на воздухе.

Получают 3,1 г калиевой соли 3-(ор- то-толил)-1,3-диоксоло-(4,5-f)-1,2- бензизоксазол-6-карбоновой кислоты.

Полученную калиевую соль растворяют в малом количестве воды и после подкисления раствора с помощью кислоты экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, высушивают и выпаривают из ацетонитрила, получают 1,9 г 3-(орто-толил)-1,3-диоксоло-(4,5-f)- 1,2-бензизоксазол-6-карбоновой кислоты, т.пл. 166-170 С (разл.).

Масс-спектр этого соединения показывает пик молекулярного иона при 297 м/е.

Пример 10. Смесь 4-хлор-З-фе- нил-1,3-диоксоло-(4,5-)-1,2-бензиз- оксазол-6-карбоновой кислоты (0,4 г) по примеру 3 концентрированной серной кидлоты (0,2 г) и абсолютного этанола (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После отго ки этанола к смеси добавляют воду, после чего эту смесь экстрагируют хлористым метиленом. Хлористо-метилено- вый слой промывают водой, суиат и выпаривают, чтобы удалить растворитель. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон/вода.

Получают 0,4 г сложного этилового эфира 4-хлор-3-фенил-1,3-диоксоло0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

(4,5-f)-1,2-беязизокса50л-6-карбоно- вой кислоты, т.пл. 101,5-102,.

Вычислено, %: С 59,06; Н 3,50; N 4,05.

Cnth ClNOs.

Найдено, %: С 58,93; Н 3,50; N 3,97.

Пример 11. К смеси 6,7-диок- си-3-фенш1-1,2-бензизоксазола (2,8 г), метилового эфира дихлоруксусной кислоты (3,5 г) и Н,Н-диметилформамида (50 мл) медленно добавляют 60%-ный гидрид натрия (1,2 г) при перемешивании и охлаждении льдом. После перемешивания в течение 5 ч при 90-100 С, к смеси добавляют ледяную воду, после чего экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить растворитель.

Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя хлористый метилен в качестве проявляющего раствора. Полученный продукт реакции перекристаллизовывают из смеси метапол/вода.

Получают 1,3 г сложного метилового эфира З-феннл-1,3-диоксоло-(4,5-g)- 1 ,2-бензизокса-зол-7-карбоновой кислоты, т.пл. 78-80 С.

Масс-спектр этого соединения показывает пик молекулярного иона при 297 м/е.

П р и м е р 12. Смесь 6,7-диокси- З-фенил-1,2-бензизокСазола (2,1 г), карбоната калия (7,7 г), метилового эфира дихлоруксусной кислоты (2,7 г) и Ы,Н-диметилформамида (50 мл) перемешивают при 90-1ОО С в течение 5 ч. После добавления воды (100 мл), смесь перемешивают при 90-100 С в течение 30 мин и после подкисления смеси соляной кислотой экстрагируют эфиром. Эфирньй слой промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить растворитель. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитррша.

Получают 1|5 г З-фенил-1,3-диоксоло- (4,5-g)-1 ,2-ьензизоксазол-7-карбо- новой кислоты, т.пл. 187-190 С.

Масс-спектр этого продукта показывает пик молекулярного иона при 283 м/е.

Примеры 13-23„ Аналогично примеру 12 получают соединения, представленные в табл. 2.

П р и м е р 24. Смесь 6,7-диокси- З-фенил-1,2-бензизоксазола (2,1 г), .метилата натрия (3,1 г), метилдихлор

51

ацетата (2,7 г) и Н.Ы-диметнлформами да (50 мл) перемешивают при 50-70°С в течение 10 ч. После прибавления воды (100 мл) смесь перемешивают при 90-100 С 30 мин и после подкис;гения хлористо-водородиой кислотой экстрагируют эфиром. Эфирный слой iipoMbiea- ют водой, сушат и выпаривают для уда ления растворителя. Остаток перекрис таллизовывают иэ ацетонитрила.

Получают 1,3 г З-фенил-1.З-диок- соло-СА ,5-g)-1,2-бенэизоксаэол-7-кар боновой кислоты, т.пл, 187-190 0.

В масс-спектре этого продукта име ется пик молекулярного иона при 283 м/е.

Фармакологические свойства предлагаемых соединений.

Мочегонная активность и повышенна мочевая функция соединений формулы I была подтверждена следующим экспериментом.

Метод:

Крысы вида Вистар-Имамаши возрастом 7 недель, голодающие в течение 24 часов, были разделены на группы и четырех или пяти голов с тем, чтобы животные каждой группы выделяли почт .одинаковое количество мочи. После принудительного мочеиспускания крысам орально вводили испытуе -(ые соединения, которые были суспендированы в физиологическом солевом растворе, содержащем 3% гуммиарабика, при дозированном объеме 25 мл на 1 кг живого веса. Суспензии были введены в количестве 100 мг/кг. Контрольным крысам был дан только физиологический солевой раствор, содержащий 3% гуммиарабика. Животные бьши помещены в отдельные метаболические клетки и моча выделяемая каждым животным, собиралась в течение 6 и 24 ч после приема испытуемых соединений или физиологического солевого раствора после завершения голодания. Объем мочи и количество мочи на 1 кг веса подсчитали на измерительном цилиндре после lipH- нудительного мочеиспускания. Количесво мочевой кислоты, выделенной в .моче, было определено с помощью ури- каза-каталазного метода.

Как видно иэ infm. 3 предлагаемые соелинения прдяпляют пошлиснную мочегонную активность и мочевую функцию, которые, как бььчо найденп, являются продолжительными и зависимыми от дозы.

Данные по острой токсичности предлагаемых соединений дЛя М1,1ией (оральное введение) приведены в табл.А.

Формула изобретения

1. Способ получения производных ди- оксолобензизоксазола формулы

J)

X «Мг,)11

и

0

5

0

где К, - фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена; X - водород или галоген, отличающийся тем, что 5 производное бензизоксазола формулы

УЗ&ОН о он

и X имеют указанные значения.

где R,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

(А)в СН-СООВ где Л - галоген;

В - низший алкил, в присутствии основания в среде инертного растворителя при 50-1ОО С и осуществляют гидролиз полученного продукта в кислой среде.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидрид, алкоголят или карбонат щелочного металла. Приоритет по признакам

О

где К и X имеют вышеуказанные значения .

Таблица 1

in

сЛ

иU9486812

Таблица

Пример №I JWgo г/кг

Изобретение касается производных диоксолобензизоксазола ,в частности, соединий общей ф-лы 1 @ где R₁ - фенил, галогенфенил

X - H или галоген, обладающих мочегонной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего диоксипроизводного бензизоксазола с алкиловым эфиром дигалогенуксусной кислоты в присутствии основания в среде инертного растворителя при 50-100°С с последующим кислым гидролизом полученного продукта. В качестве основания лучше использовать гидрид, алкоголят или карбонат щелочного металла. Новые вещества оказывают мочегонное действие, имеют низкую токсичность (ЛД₅₀=1,42 - 1,8 г/кг) и при этом не оказывают нежелательного побочного эффекта на печень. 1 з.п.ф-лы, 3 табл.

121,80

161,42

171,60