АНТИАЛКОГОЛЬНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1998 года по МПК A61K31/375 

Изобретение относится к медицине, а точнее к психофармакологии, в частности к разработке препаратов, оказывающих антитоксическое действие при воздействии алкоголя на организм человека.

Для лечения алкоголизма в клинической практике используют сенсибилизирующие средства (тетурам, циамид), психотропные средства (аминазин, карбидин, галоперидол, хлорпротиксен, сибазон, хлозепид и т.д.) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, т. 2, с. 86).

Перед началом лечения указанными препаратами необходимо тщательное обследование больного с проведением дополнительных исследований состояния внутренних органов. Недостатками использования указанных средств является большое количество противопоказаний: заболевание сердечно-сосудистой системы, выраженные формы эндокринной патологии и т.д. Кроме того, при их применении могут возникнуть серьезные осложнения, нарушается функция кишечника, снижается работоспособность, ухудшается самочувствие пациента (Фармакология и токсикология.- М., 1987, N 3, с. 97-99).

Известен препарат "Лемонтар", разрешенный к применению Фармокомитетом, представляющий собой смесь кислоты янтарной и кислоты лимонной. Применение препарата уменьшает алкогольную интоксикацию.

Известно также средство для снятия алкогольного опьянения (Патент RU N 2012350, А 61 К 35/78, 1995). Указанное средство включает янтарную кислоту, мятное масло, настойку мяты перечной, сахар.

В указанных выше составах основным ингредиентом является янтарная кислота, представляющая собой природный метаболит, обеспечивающий накопление энергии в митохондриях, что способствует восстановлению энергетического потенциала и уменьшает алкогольное опьянение.

Известно применение цитохрома С для лечения алкогольного абстинентного синдрома (Патент RU N 2063758, А 61 К 35/34, 1996).

Ни одно из существующих лекарственных средств не излечивает от алкоголизма, поэтому в настоящее время остается актуальным изыскание новых лекарственных средств для его профилактики и лечения.

Задачей изобретения является расширение ассортимента препаратов, применяемых для лечения алкоголизма, снижения тяжести абстинентного синдрома, коррекции состояния алкогольного опьянения, коррекции поведения при остром и хроническом отравлении алкоголем.

Задача решается тем, что в качестве антиалкогольного средства применяют этиловые эфиры аскорбиновой кислоты, в частности 2,3-диэтиловый эфир аскорбиновой кислоты, 3,6-диэтиловый эфир аскорбиновой кислоты, 2,6-диэтиловый эфир аскорбиновой кислоты, 1-этиловый эфир аскорбиновой кислоты.

Аскорбиновая кислота и ее производные предохраняют организм от образования О-радикалов или вступают в реакцию с О-радикалами до того, как они вызовут необратимые повреждения в организме, дезактивируют свободные радикалы пероксидов, ускоряющих нежелательные химические реакции в живых клетках, ускоряющие процесс старения, добавка аскорбиновой кислоты позволяет увеличить выделение алкалоидов с мочой и потому способствует лечению раковых заболеваний (Меленьтева Т.А., Табер А.М. Получение физиологически активных веществ на основе аскорбиновой кислоты. - М.: ВНИИСЭНТИ, 1990, вып. 3).

Эфиры аскорбиновой кислоты являются наиболее многочисленными производными аскорбиновой кислоты. Аскорбиновая кислота содержит четыре гидроксильные группы, каждая из которых может быть этерифицирована.

Имеются патенты на образование и применение 3-0-метилового эфира аскорбиновой кислоты (патент США 4552888, 1985) и 2-0-метилового эфира аскорбиновой кислоты (патент Франции 1182874, 1959) как ингибиторов антиогенеза.

Многие эфиры аскорбиновой кислоты обладают биологической активностью, отличающейся от активности самой аскорбиновой кислоты, при этом вид и степень этой активности зависят от строения эфира.

Сведений о возможности фармакологического применения этиловых эфиров аскорбиновой кислоты в литературе не имеется.

Экспериментально установлено, что эфиры аскорбиновой кислоты обладают особыми свойствами и могут быть применены для коррекции состояния при алкогольном опъянении и синдрома лишения алкоголя, а также сокращения продолжительности и силы возбуждающего действия алкоголя, замедления наступления фазы алкогольного возбуждения.

Введение этиловых эфиров аскорбиновой кислоты в дозе 0,4 г/кг внутрь ежедневно в течение 7 дней на фоне принудительной алкоголизации крыс приводило к снижению выраженности проявлений абстинентного синдрома.

Экспериментальные данные о характере поведенческих реакций у обследованных животных показывают, что в условиях установившегося уровня потребления алкоголя препарат снижает показатели локомоторной активности, которые у животных, потреблявших алкоголь, имели тенденцию к повышению.

2,6-Диэтиловый эфир аскорбиновой кислоты снижает тяжесть течения синдрома лишения алкоголя, снижает силу алкогольного возбуждения в 4 раза, а продолжительность на 25%, сокращает продолжительность наступления наркотического эффекта алкоголя, замедляет наступление фазы возбуждения.

2,3-Диэтиловый эфир аскорбиновой кислоты снижает тяжесть синдрома лишения алкоголя, влияет на возбуждающий эффект от действия алкоголя.

3,6-Диэтиловый эфир аскорбиновой кислоты сокращает продолжительность наркотического действия алкоголя.

1-Этиловый эфир аскорбиновой кислоты снижает активность холинэстеразы более чем в 2 раза. Выявлена его способность не только снижать алкогольное возбуждение, но и сокращать период возбуждения в 2 раза.

Все этиловые эфиры аскорбиновой кислоты малотоксичные соединения. При однократном введении внутрь величина ЛД 50 составляла не более 5 г/кг, на основании чего эти вещества были отнесены к IV классу малоопасных соединений.

Таким образом, указанные свойства этиловых эфиров позволяют их применять для корректировки поведения при алкогольном опьянении и уменьшения тяжести абстинентного синдрома.

Пример 1. Способ получения 2,6-диэтилового эфира аскорбиновой кислоты. К раствору 2 - этиласкорбиновой кислоты (8 г) и РРh₃ (26 г) в 150 мл формамида добавляли по каплям раствор 17 г СВr₄ в 50 мл диметилформамида при -5^oС, перемешивали при 20^oС 20 ч. Раствор упаривали, остаток обрабатывали смесью 200 мл воды и 100 мл бензола, водную часть отделяли, экстрагировали десятикратно этилацетатом по 70 мл. Экстракты обрабатывали активированным углем, фильтровали, сушили, растворитель удаляли, остаток обрабатывали хлороформом. Полученную 6-бром-2-этиласкорбиновую кислоту помещали в 50 мл абсолютного этанола и при охлаждении до 0-5^oС добавляли по каплям раствор 4 г этилата натрия в 50 мл этанола. Перемешивание продолжали при комнатной температуре 8 ч, растворитель упаривали, остаток растворяли в 80 мл воды, экстрагировали этилацетатом пятикратно по 50 мл. Объединенные экстракты сушили МgSO₄, растворитель удаляли, продукт выделяли колоночной хроматографией на колонке (L 40/100) c использованием бензола в качестве элюэнта. Получено 2,6 г 2,6 - диэтилового эфира аскорбиновой кислоты, Т плавления 181-182^oС.

Препарат вводили крысам внутрижелудочно в 10%-ном водном растворе этанола в дозе 0,5 г/кг ежедневно по 5 раз в неделю на протяжении 1 мес для определения токсичности препарата в хроническом эксперименте.

Введение препарата в течение месяца не оказывало на крыс повреждающего действия, что следовало из данных визуального наблюдения за их состоянием. На протяжении периода введения препарата не отмечено видимых изменений опорно-двигательного аппарата, системы дыхания. Потребление пищи экспериментальными животными не отличалось от контроля. Двигательная активность и поведение в стаде оставались без изменений. Введение препарата не вызывало изменений содержания гемоглобина и эритроцитов в крови у крыс. Лейкоцитарная формула при этом также не изменялась. Динамика массы тела в опытной группе не отличалась от контроля. Суточный диурез у крыс в конце периода введения препарата не отличался от контроля (4,0 и 4,2 мл/100 г/24 ч соответственно).

При анализе суточной мочи животных в опытной группе показано, что введение препарата не приводило к появлению в моче патологических компонентов (желчные пигменты, ацетоновые и уробилиновые тела, глюкоза), что указывает на отсутствие у препарата гепатотоксического и нефротоксического эффектов.

При патоморфологическом исследовании органов крыс после завершения введения препарата выявлено, что макроскопическая картина внутренних органов соответствует таковой у крыс в норме.

Для оценки синдрома лишения алкоголя животным ежедневно на протяжении 7 дней вводили внутрижелудочно этиловый спирт в дозе 4 г/кг в виде 50%-ного раствора. Крысам экспериментальной группы к этиловому спирту добавляли препарат в дозе 0,5 г/кг.

Оценку течения синдрома лишения алкоголя проводили через 18 ч после последнего введения по балльной системе по методике Д.Гольштейна (Goldstein D. B., NATURE, 245, 154-156,1973).

Для характеристики влияния препарата на возбуждающее действие алкоголя его вводили за 2 ч до введения этанола в дозе 0,5 г/кг внутрижелудочно. Этиловый спирт вводили в дозе 2 г/кг в виде 20%-ного раствора.

Влияние препарата на наркотический эффект этилового спирта определяли аналогичным образом, но доза алкоголя была повышена до 8 г/кг.

Введение препарата на фоне алкоголизации животных в течение 7 дней приводило к резкому снижению течения тяжести последующего течения синдрома лишения алкоголя (см. табл. 1).

Показатель тяжести состояния снижался приблизительно в 10 раз. Препарат оказывал существенное воздействие на течение экспериментального синдрома абстиненции, значительно снижая его выраженность.

Препарат отсрочивал наступление фазы возбуждения, не влияя на ее продолжительность. Латентный период увеличивался приблизительно в 5 раз и сокращал продолжительность алкогольного возбуждения на 25% (см. табл. 2). Намечалась тенденция к сокращению длительности наркотического сна и удлинению латентного периода его возникновения (см. табл. 3).

Пример 2. Способ получения 2,3 - диэтилового эфира аскорбиновой кислоты. В 50 мл дистиллированной воды и при пропускании инертного газа растворяли 10 г 3-О-этиласкорбиновой кислоты при 60^oС и добавляли 10 М водный NaOH до рН 10,5. Затем в течение одного часа к полученному раствору добавляли 5,3 мл свежеперегнанного диэтилсульфата. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при тех же условиях и затем охлаждали до комнатной температуры, а величину рН доводили до 3 добавлением 1 М Н₂SO₄. После этого проводили экстракцию 300 мл этилацетата трехкратно, сушили экстракт над MgSO₄, фильтровали, упаривали растворитель, перекристаллизовывали продукт из смеси этилацетат/бензол 1:1. Конечный выход продукта 5,6 г. Температура плавления 185-187^oС.

Аналогично примеру 1 определяли токсичность препарата в хроническом эксперименте. По данным биохимических и морфологических исследований длительное влияние препарата не оказывает влияния на состояние изученных показателей, что отражает отсутствие у него повреждающего воздействия на внутренние органы, а также на основные метаболические системы экспериментальных животных.

Введение препарата на протяжении одного месяца в виде 10%-ного раствора в дозе 0,5 г/кг внутрижелудочно не оказывало на крыс повреждающего воздействия, что следует из данных визуального наблюдения. На протяжении всего периода введения препарата не отмечено видимых изменений состояния опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта, системы дыхания.

Аналогично примеру 1 проводили оценку течения синдрома лишения алкоголя, влияние препарата на возбуждающее действие алкоголя. Влияние препарата на наркотический эффект алкоголя проводили по схеме, описанной в примере 1, с той разницей, что в этому случае доза этанола была повышена до 8 г/кг.

Из результатов испытаний следует, что изучаемый препарат снижает проявление абстинентного синдрома (см. табл. 4).

Из данных табл. 5 следует, что препарат увеличивал латентный период наступления алкогольного возбуждения и продолжительность фазы возбуждения.

Длительность алкогольного наркоза при применении препарата увеличивалась приблизительно на 25%.

Пример 3. Способ получения 3,6 - диэтилового эфира аскорбиновой кислоты. Получение 3,6 - диэтилового эфира аскорбиновой кислоты осуществляли из экстрактов этилацетата, помещенных в этанол путем добавления раствора этилата натрия в этаноле с последующим экстрагированием органических слоев этилацетатом. Температура плавления полученного продукта 185-187^oС.

Аналогично примеру 1 определяли токсичность препарата в хроническом эксперименте. По данным биохимических и морфологических исследований длительное влияние препарата не оказывает влияния на состояние изученных показателей, что отражает отсутствие у него повреждающего воздействия на внутренние органы, а также на основные метаболические системы экспериментальных животных.

Аналогично примеру 1 исследовалось влияние препарата на течение у крыс абстинентного синдрома лишения алкоголя, влияние препарата на возбуждающее действие и наркотическое действие алкоголя.

Введение препарата на фоне алкоголизации животных несколько снижало тяжесть течения синдрома лишения алкоголя (приблизительно в 2 раза), препарат не влиял на параметры возбуждающего действия этанола, но резко сокращал продолжительность его наркотического эффекта (примерно в 3 раза).

Пример 4. Аналогично примеру 1 проводили исследования ряда параметров токсичности и фармакологической активности 1 - этилового эфира аскорбиновой кислоты, полученного по стандартной методике.

По данным биохимических и морфологических исследований длительное влияние препарата не оказывает влияния на состояние изученных показателей, что отражает отсутствие у него повреждающего воздействия на внутренние органы, а также на основные метаболические системы экспериментальных животных.

Аналогично примеру 1 исследовалось влияние препарата на возбуждающее действие этилового спирта. Изученный препарат резко удлинял продолжительность латентного периода наступления возбуждения и сокращал продолжительность периода возбуждения более чем в 2 раза по сравнению с контрольным опытом.

Имеется выраженная тенденция у препарата к облегчению течения алкогольной абстиненции у крыс.

Таким образом, приведенные данные показали, что этиловые эфиры аскорбиновой кислоты в дозах от 0,1 до 0,5 г/кг сохраняют свои свойства и обнаруживают описанный выше наркотический эффект.

Антиалкогольное средство содержит эффективное количество этилового эфира аскорбиновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из 2,6-диэтилового эфира аскорбиновой кислоты, 2,3-диэтилового эфира аскорбиновой кислоты, 3,6-диэтилового эфира аскорбиновой кислоты, 1-этилового эфира аскорбиновой кислоты. Средство применяется для лечения алкоголизма, обеспечивает снижение тяжести абстинентного синдрома, коррекцию состояния алкогольного опьянения, коррекцию поведения при остром и хроническом отравлении алкоголем. 4 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Антиалкогольное средство для коррекции состояния алкогольного опьянения и уменьшения тяжести абстинентного синдрома, включающее в качестве активного компонента производное карбоновой кислоты, отличающееся тем, что в качестве производного карбоновой кислоты оно содержит эффективное количество этилового эфира аскорбиновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из 2,6-диэтилового эфира аскорбиновой кислоты, 3,6-диэтилового эфира аскорбиновой кислоты, 2,3-диэтилового эфира аскорбиновой кислоты, 1-этилового эфира аскорбиновой кислоты. 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве этилового эфира аскорбиновой кислоты оно содержит 2,6-диэтиловый эфир аскорбиновой кислоты. 3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве этилового эфира аскорбиновой кислоты оно содержит 2,3-диэтиловый эфир аскорбиновой кислоты. 4. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве этилового эфира аскорбиновой кислоты оно содержит 3,6-диэтиловый эфир аскорбиновой кислоты. 5. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве этилового эфира аскорбиновой кислоты оно содержит 1-этиловый эфир аскорбиновой кислоты.