Способ получения замещенных нафто (2,3-в)пиран-2-карбоновых кислот или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D311/24 A61K31/352 A61P11/06 A61P37/08 

Эта цель достигается тем, что сое динение формулы II Вг Z имеют вышеуказанные где «2, X, Y А и А представляют пары значения, групп -COCHR COCOOR и ОМ и -Н и (COOR )CR -COOR , где R имеет вышеуказанные значения R - атом водорода или щелочного металла или низший алкил; М - атом водорода или щелочного металла подвергают в присут ствии кислоты, основания или в нейтральных условиях в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продук та в свободном виде или в виде соли и/или в случае необходимости соединение формулы I, где R - низший алкил, переводят в соединение формулы I, где R - атом водорода, или его соль. Процесс циклизации можно осуществить в кислых, основных, нейтральных условиях,предпочтительно в присутствии кислоты,например хлористовоДородной, в растворителе, который является инертным в условиях реакции например в этаноле. Реакцию можно осуществлять при теьтературе от 20 до 150° С. Гидролиз сложноэфирной группы мож но осуществить, используя обычные способы, например в слабооснрвных условиях, например используя карбона натрия, гидрат окиси натрия, бикарбо нат натрия, либо в кислотных условиях, например в смеси водного диоксана и соляной кислоты, или в бромистом водороде, в уксусной кислоте. Гидролиз можно осуществить при температуре от 25 до в зависимости от используемых условий. Пример 1. 6,7,8,9-Тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,З-ЬJ пиран-2-карбоновая кислота. А. б-Ацетил-7-аллилокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален. Смесь 5-ацетил-7-ОКСИ-1,2,3,4-тетрагидронафталена (2,0 г), аллилбромида (1,7 г), безводного карбоната калия (2,2 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем смесь выливают в ледяную воду (400 мл) и перемешивают Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем сушат. Получают беловатый порошбк, б-ацетил-7-аллилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталена (2,38 г .т. пл. 62-63с. Б. 7-Ацетил-5-аллил-б-окси-1,2,3, -тетрагидронафтален.. Продукт стадии А (60,2 г) нагрева ют в бане разжиженного песка при 140 20р°С в.течение 1 ч, затем еще нагре вают при в течение 7 ч. Вещество оставляют остывать и выделяют в виде коричневого масла 7-ацетил-6-аллил-б-окси-1,2,3,4-тетрагидронафтален (58,6 г). В. 7-Ацётил-6-окси-5-пропил-1,2,3, 4-тетрагидронафтален. 5%-ный палладиевоугольный катализатор (9 г) добавляют к раствору продукта стадии Б (115 г) в этаноле (500 мл). Смесь трясут с водородом при избыточном давлении (0,21-0/35 атм), при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют и охлаждают. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают 7-ацетил-б-окСИ-5-ПРОПИЛ-1,2,3,4-тетрагидронафтаЛен (96 г); т. пл. 52-53 0. Г. Этил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат. К перемешиваемому раствору этилата натрия в зтаноле, полученному из натрия (89,3 г) и этанола (2,7 л), добавляют раствор продукта стадии в (180 г) и диэтилоксалата (288 г) в этаноле (500 мл). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, получая этил-3,4,5,6,7-тетрагидро-(2-окси-З-пропил)-нафтил-1,3-диоксабутаноат. Затем после охлаждения продукта выливают в перемешиваемый раствор концентрированной соляной кислоты (500 мл) воды (10 л) и хлороформа (1,5 л). Слой хлороформа отделяют и смешивают с хлороформовой промывкой (1,5 л) водного слоя. Раствор хлороформа промывают водой, затем выпаривают до коричневого масла. Раствор этого масла в этаноле (1 л), содержащем концентрированную соляную кислоту (1,5 л), нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. При концентрировании и охлаждении получают осадок. Его отфильтровывают и твердое вещество перекристаллизовывают из этанола. Получают этил 6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,З-Ь пиран-2-карбоксилат (202 г); т. пл. 98-99i,5c. Д. 6,7,8,9-Тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,З-Ь пиран-2-карбокоилат натрия. Смесь продукта стадии (9,5 г) и бикарбоната натрия (2,8 г) в метаноле (60 мл) и воды (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в воде (500 мл). Раствор фильтруют, затем подкисляют соляной кислотой и полученную осажденную кислоту промывают водой, отфильтровывают и выделяют в виде белого твердого вещества (8,2 г), которое растворяют в растворе бикарбоната натрия. (2,37 г) в воде (50 мл). Раствор отфильтруют, выпаривают до малого объема и разбавляют ацетоном. Раствор кристаллизуют при охлаждении и дарапании, в виде белого порошка, 6,7,8, -тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафт 2 , 3-1) пиран-2-карбоксилат натрия (4,9 г). Е. 6,7,8,9-Тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто- 2,3-Ь пиран-2-карб новая кислота. Раствор продукта стадии Д (0,3 г) в воде (25 мл) подкисляют 2 н.соляно кислотой. Осажденную органическую кислоту отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают соединение в виде белого порошка (0,24 г); т. пл. 245-248°С. Пример 2. Этил-б ,7,8,9-те1 р гидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3 -Ь пиран-2-карбоксилат. Перемешанный раствор продукта примера 1,В (5,.75 г и диэтилоксалата (7,3 г) в петролейном эфире при 60-80°С (50 мл) Обрабатывают порционно в течение 2 мин гидридом натрия (2,5 г 50 вес.%/весс спензии в масле). После прекращения бурного выделения газа смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин, получая этил-3-(4,5,6,7-тетрагидро-2-окси-3-пропил)-нафтил-1,3-диоксабутаноат, продукт охлаждают и обрабатывают раствором соляной кислоты в этаноле (35 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин, затем ее охлаждают, разбавляют хлороформом и отфильтровывают хлористый натрий. Фильтрат упаривают, а остаток экстра гируют в кипящий петролейный эфир (40-60°С). Экстракт петролейного эфи ра отфильтровывают, концентрируют и охлаждают, после чего кристаллизуют. Продукт отфильтровывают и выделяют в виде кремоподобного твердого вещества. Результаты масс-спектрометрии, ядерного магнитного резонанса и тонкослойной хроматографии, подтверждают яазванное соединение (6,0 г); т. пл. 96-99,5°С. Пример 3. Этил-6,7,8,9-тетр гидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3 -1э пиран-2-карбоксилат. А. Этил-10-аллил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2,3-Ъ1пиран-2-карбоксилат. Продукт примера 1, Б (58,6 г) обрабатывают натрием (29,4г и диэтилоксалатом (93,1 г) в этаноле (1л), используя условия, описанные в примере 1, Г, чтобы получить этил-10-аллил-6,7,8,9-тетрагидро-оксо-4Н-нафто 2 ,3-Ъ пиран-2-карбоксилат (50,2 г) в виде бледно-желтого твердого вещества; т. пл. 98-101°С. Пример 4. 10-Этил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто l, 2-|) пи ран-2-карбоновая кислота. А. 5-ЭТИЛ-6-ОКСИ-1,2,3,4-тетрагид ронафтален. 5-Ацетил-6-окси-1,2,3,4-тетрагидронафтален (15,0 г) нагревают с обратным холодильником в смеси диоксана 40 мл) и 50% HCt (50 4д) содержащей цинковую амашьгаму (16,0 г) в течение 16 ч. Смесь охлаждают, отфильтровывают и фильтрат экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают досуха, получают твердое вещество, которое при кристаллизации из петролейного (60-80 с) дает 5-этил-6-окси-1,2 ,3, 4-тётрагидронафтален в виде бледножелтых игл, 13,5 г (97%), т. пл. 949.5° С. Б. Метил-10-этил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2,3-Ь лиран-2-карббксилат. Раствор продукта стадии А (12,7 г), диметилацетилендикарбоксилат-(10,2 г) в диоксане (50 мл), содержащий Тритон Б (40%-ный водный раствор гидрата окиси бензилтриметиламмония, 10 капель), нагревают на паровой бане в течение 20 мин. Добавляют воды (10 мл) и смесь экстрагируют эфиром. Экстракты сушат (), отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остается в виде оранжевого масла смесь малеинового и фумарового сложных эфиров. Результаты ядернсУго магнитного резонанса показывают превальирование фумарового сложного эфира, изомера,нужного для циклизации в производное хромона. Эту смесь малеата и фумарата (19,7 г) нагревают при 100°С в полифосфорной кислоте (200 г) в течение 18 ч. Эту смесь выливают в лед и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают хорошо водой, сушат (MgSO), фильтруют .и упаривают досуха, получая масло. Это масло помещают в эфир и охлаждают до , после чего выкристаллизовывается метил 10-этил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2,З-Ь пиран-2-карбоксилат, в виде беловатых игл, 3,3 г. В. 10-Этил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоновая кислота. Смесь продукта стадии Б (30 г) и бикарбоната натрия (3,0 г) в воде (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор охлаждают и подкисляют и полученное белое твердоевещество отфильтровывают и сушат, получают названное соединение 2,4 г (84%), имеющее точку плавления 269-271°С. Г. Ю-Этил-б, 7,8,9-тeтpaгидpo-4-oкco-4H-нaфтo 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат натрия. Продукт стадии В (2,14 г) растворяют в растворе бикарбоната натрия (0,66 г) в воде (50. мл). Полученный раствор Лильтруют и сушат вымораживанием, получают беловатое твердое вещество, которое затем сушат под вакуумом при , получая натриевую соль (95%). Пример 5. А. 10-Аллил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2 ,3-ЬЗпиран-2-карбоновая кислота. Продукт примера 3, А (6,6 г) И бикарбонат натрия (178 г) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в смеси воды (100 мл) и метанола (50 мл). Горячий раствор фильтруют и фильтрат упаривают, полу чая белое твердое ве чество, которое помещают в воду. Полученный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, фильтруют белое твердое ве щество, хорошо промывают холодной во дой . После сушки в вакуумной печи получают беловатый порошок сравнител но чистого,вещества; т, пл. 235-237 (6,0 г 100%). Чистый образец соедине ния получают в виде кристаллов кремо вого цвета после двух перекристаллизации из этанола. Выход (4,7 г 79%) т. пл. 238-240 С. Б. 10-Лллил-б ,7 ,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат натрия. Продукт стадии А (3,0 т превращают в его натриевую соль (2,9 г) способом примера 4, Г. Пример 6. 10-Бром-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоновая кислота. А. 7-Ацетил-5-бром-1,2,3,4-тетрагидро-б-оксинафтален. Смесь хлористо го алюминия (8,15 г) и 7-ацетил-1,2, 3,4-тетрагидро-6-оксинафта.лена (4,75 г) в дихлорметане (250 мл) охлаждают до -10°С. Затем добавляют раствор брома (6,0 г) в дихлорметане (150 мл) в течение 1 ч при постоянно перемешивании. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи, промывают водой и сушат (). Растворитель фильтруют, фильтрат упаривают досуха, получая масло, которое затвердевает при охлаждении, давая 7-ацетил-5-бром-1,2,3,4-тетрагидро-6-оксинафтален (5,3 г, 79%); т. пл. l27-130 C. Б. Этил-10-бром-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2 ,3-Ь пиран-2-кар боксилат. Продукт стадии А (5,3 г) обрабаты вают натрием (2,3 г) и диэтилоксалатом (7,3 г), используя условия примера 1, Г, чтобы получить названный сложный эфир (5,0 г 72%); т. пл. 130-132°С. В. 10-Бром-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоно вая кислота. Сложный эЛир, полученный в качест ве продукта стадии Б (4,2 г), превращают в соответствующую карб.оновую кислоту (3,2 г, 83%); т. пл. 186191 С, способом примера 5, Б. Г. 10-Бром-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2 ,3- пиран-2-карбоксилат натрия. Кислотный продукт стадии, В (2,8 г) превращают в соответствующую натриевую соль (2,7 г, 89%) способом примера 4, Т. Пример 7. 6,7,8,9-Тетрагидро-3-метил-4-оксо-10-11ропил-4Н-нафт6 2,3-Ь пиран-2-карбоновая кислота A,5 ,6 , 7 , 8-Тетрагидро-:,.-пропионоксинафтален. К перемешиваемому раствору 5,6,7,8-тетрагидро-2-оксинаф-. талена (44,5 г).в сухом пиридине (200 мл) добавляют пропионовый ангидрид (45,6 г). Смесь нагревают на паровой бане в течение 2 ч, оставляют на ночь, затем выливают в перемешанную 5 н.соляную кислоту и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт промывают нормальной HCt, водой, сушат (N9804), фильтруют и упаривают, получив названное соединение (61 г) в виде бледно-коричневого масла. Б.. 5 ,6 , 7,8-Тетрагидро-2-окси-3-пропионилнафтален. К смеси хлористого алюминия (120 г) и хлористого натрия (52,6 г) добавляют при 160°С в течение 10 мин продукт стадии А (60 г). Затем смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин, охлаждают и выливают в лед. Осадок экстрагируют в эфир, экстракт фильтруют и упаривают . Остаток дважды кристаллизуют из петролейного эфира (40-60°С), чтобы получить 5,6,7,8-тетрагидро-2-окси-3-пропионилнафтален (14,5 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества; т. пл. 57-58 С. B.2-АЛЛИЛОКСИ-5,6,7,8-тетрагидро-3-пропионилнафтален. Продукт стадии Б (14,5 г) обрабатывают бромистым аллилом (11,5 г) в условиях примера 1, А, чтобы получить соединение (18,8 г в виде бледно-коричневого масла, структура которого была подтверждена результатами масс-спектрометрии и ядерного магнитного резонанса. Г. 1-АЛЛИЛ-5,6,7,8-тетрагидро-2-оксипропионилнафтален. Продукт стадии, В (18 г) подвергают термической перегруппировке в соединение (17 г) способом примера 1, Б. Д. Этил-10-аллил-6,7,8,9-тетрагидро-3-метил-4-оксо-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат. Продукт стадии, Г (17 г) обрабатывают натрием (8 г) и диэтилоксалатом (25,5 г) в условиях примера 1, Г, чтобы получить названный сложный эфир (16 г) в виде бледнокоричневого масла. Е. Этил-6,7,8,9-тетрагидро-З-метил-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто. 2, З-Ъ пиран-2-карбоксилат. Продукт стадии Д (16 г) гидрогенизуютк над палладиевнм катализатором на древесном угле, используя условия примера 3, Б, чтобы получить сложный эфир (16,2 г) в виде легкоплавкого коричневого твердого вещества. Ж. 6,7,8,9-Teтpaгидpo-3-мeтил-4-oкco-10-пpoпил-4H-нaфтo 2,3-Ъ пиран-2-карбоновая кислота. Смесь продукта стадии Е (16,2 г), ледяной уксусной кислоты (80 мл) и 5 н.соляной кислоты (20 мл) нагревают и перемеши вают на паровой бане в течение ночи, затем выпаривают. Остаток экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия, а экстракт отфильтровывают и затем подкисляют. Осадившийся материал выделяют декантированием и ра тирают его с водой, сушат, затем рас тирают в порошок со смесью эфир-петролейный эфир (40-бОс). Получают в виде нерастворимого беловатого твердого вещества 6,7,8,9-тeтpaгидpo-3-мe.тил-4-oкco-10-пpoпил-4H-нaфтo 2,3-Ъ пиран-2-карбоновую кислоту (3,5 г); т. пл. 1б2-164°С, 3. 6,7,8,9-Тетрагидро-3-метил-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3 Ь пиран -2-карбоксилат натрия. Раствор бикар боната натрия (0,78 г) в воде (30 мл добавляют продукту стадии Ж (2,8 г). Полученный раствор отфильтровывают,з тем упаривают до малого объема и разбавляют ацетоном. Кристаллизуют и полученные кристаллы отЛильтровыва ют и выделяют в виде натриевой соли (2,65 г). Пример 3. 7,8-Дигидро-4-оксо-10-пропил-4Н,6Н-бензо l ,2-b:5,4-b дипиран-2-карбоновая кислота. A.б-Лцетил-2,З-дигидро-7-алкокси -4Н-(1)-бензопиран (20 г) обрабатывают бромистым аллилом (12,1 мл) в условиях примера (1, А), чтобы получить соединение (29,3 г; 99%); т. пл 62-64°С. Б. б-Ацетил-2,3-ДИГИДРО-7-ОКСИ-8-аллил-4Н(1)-бензопиран. Аллиловый эфир стадии А (23,9 г) нагревают при 200-210с в течение 1,25 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат и упаривают растворитель, чтобы получить 23,3 г продукта; т. пл. 67-71°С (97,5%). B.б-Ацетил-2,3-дигидро-7-окси 8-ПРОПИЛ-4Н(1)-бензопиран. Соединение из Стадии Б (10 г) растворяют в этано ле (200 мл) и гидрогенизуют; в присутствии 5%-ного палладия на древесном угле (1,0 г) при давлении 45 фунтов на кв. дюйм (приблизительно 3,2 атм.) до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают получая 9,6 г нужного продукта; т. пл. 62-бб С (95,2%). Г. Этил-7,8-дигидро-4-оксо-10-проПИЛ-4Н , бН-бензо 1, 5 , 4-Ъ дипиран-2-карбоксилат. Продукт стадии, В (9,6 г) обрабатывают натрием (4,71 г) и диэтилоксалатом (15,0 г), используя условия примера 1, Г, получая сложный эфир (10,7 г; 82,6%); т. пл. 100103 С. Д. 7,8-Дигидро-4-оксо-10-пропил-4Н,бН-бензо 1,2-Ь:5,4-Ь дипиран-2-карбоновая кислота. Сложный эфир из стадии Г (8,0 г) гидролизуют до соответствующей кислоты (5,9 г);т. пл, 261-2б2°С (при разложении), используя условия примера 5 Б. Е. 7,8-Дигидро-4-оксо-10-пропил-4Н,бН-бензо 1,2-Ь:5,4-Ь дипиран-2-карбоксилат натрия. Кислоту стадии Л (4,64 г) добавляют к бикарбонату натрия (1,354 г) в виде (200 мл). Раствор фильтруют и фильтрат сушат вымораживанием, получая 4,15 г натриевой соли, которая при анализе оказалась дигидратом. Пример 9. 8,9-Дигидро-5-метокси-8,8-диметил-4-оксо-4Н,10Н-бензо l / 2-Ъ: 3,4-Ь дипиран-2-карбоксилат натрия. A.5-Окси-7-метокси-2,2-диметилхроман получают согласно известным способам. Б. 8,9-Дигидро-5-метокси-8,8-диметил--4-оксо-4Н ,10Н-бензо l , 3,4-Ь дипиран-2-карбоновая кислота. К раствору диметилацетилендикарОоксилата (7,5 г) в диоксане 100 мл , содержащему Тритон а (10 капель;, добавляют 5-окси-7-метокси-2,2-диметилхлороман (10,0 г) и полученную смесь нагревают на паровой бане в течение 2 ч. Добавляют раствор гРьдрата окиси натрия (4,0 г) в воде (20 мл) и нагревание продолжают еще в течение 2 ч. Удаляют органический растворитель и к остатку добавляют воду (50 мл), и смесь подкисляют, чтобы получить масло, которое экстрагируют в этилацетате. Этот раствор сушат над MgSO , отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Полученное таким образом масло растворяют в концентрированной HjSO (50 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, выливают в лед и экстрагируют этилацетатом. Этот раствор промывают водой, сушат (HgSОд),отфильтровывают и выпаривают досуха. Полученное таким . образом масло растирают в порошок с этилацетатом, охлажденным до О-С и отфильтровывают полученное твердое вещество и сушат его. Твердое вещество выкристаллизовывают из этанола, получают В,9-дигидро-5-метокси-В,8-диметил-4-оксо-4Н,10Н-бензо{l,2-b: 3,4-Ъ пиран-2-карбоновую кислоту в видебелого твердого вещества (3,4 г; 23%) ; т. пл. 225-22б°С. B.8,9-Дигидро-5-метокси-8,8-диметил-4-оксо-4Н,10Н-бензо l ,2-Ь: 3,4-ЬJ дипиран-2-карбоксилат натрия. Кислотный продукт стадии В (1,4 г) превращают в его натриевую соль (1,3 г, 87%) способом примера 4, Г. Пример 10. 10-Формил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоновая кислота. А. 5,6,7,8-Тётрагидро-З-ацетил- -формил-2-нафтол. К раствору 5,б,7,8-тетрагидро-З-ацетил-2-нафтола (9,5 г) в сухом дихлорметане (50 мл), охлажденного на ледяной бане, добавляют тетрс1хлорид титана (38 г) в течение 3 мин. После пятнадцатиминутного перемешива ния добавляют хлорметилметиловый эфир (8,05 г) в течение 5 мин. Смесь оставляют в ледяной бане еще на 10 мин, затем перемешивают без охлаждения в течение 30 мин и нагревают до 25 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (250 мл), перемешивают в течение 5 мин и отделяют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют в дихлорметан (3 х 75 мл). После сушки смешанные органические фазы вьтаривают, получают красно-оранжевое твердое вещество (10,5 г 95%), достаточно чистое для проведения последующих реакций. Кристаллизация небольшого образца из этанола дает целевое соединение в виде кратно-оранжевых игл; т. пл. 77,5-78,5°С. Б. Этил-10-формил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2 ,3-Ъ пиран-2-карбоксилат. Продукт стадии Л (5,5 г) обрабатывают натрием (1,45 г идиэтилоксалатом (18 , 25 г), использу условия, описанные в примере 1, Г, получают сложный эфир (7,7 г); т. п 134-135с в желтых игл. В. 10-Фйрмил-6,7,8,9-тетрагидро-4 -оксо-4Н-нафто 2 ,3-ЬJпиран-2-карбоно вая кислота. Продукт стадии Б (6,0 г гидролизуют в соответствующую кислоту, используя условия примера 4, В; т. пл. 200°С (при разложении). Г. 1р-Формил-б,7,8,9-тетрагидро-4 -оксо-4Н-нафто 2 , 3-Ъ пиран-2-карбокс лат натрия. Продукт стадии В (3,0 г) превращают в его натриевую соль (2,9 г) способом примера 4, Г. Пример 11. Этил-б,7,8,9-тетра гидро- 10- этоксиметил-4-оксо-4.Н-нафто 2 ,3-Ь пиран-2-карбоксилат. Л. 7-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-б-oкcи-5-xлop;vleтилнaфтaлeн. К раствору 7-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-б-оксинафталена (100 г) в уксусной кисло те (350 мл) добавляют п-формальдегид (29 г), концентрированную соляную кислоту (500 мл 1 и 0-фосфорную кисло ту (150 мл). Полученный раствор нагревают ,на паровой бане в течение 2 ч, выливают в воду (3 л) , а масло, которое отделяют, экстрагируют в этилацетате. Этот раствор промывают водой, сушат на МдЗОч , отфильтровыва ют и выпаривают досуха, получают мас ло. Его.растирают с небольшим количеством эфира и желтое твердое вещество отфильтровывают и сушат, получа ют 7-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-6-окси-5-хлорметилнафтален, 98 г (78%); т. пл. 88-90°С. Б. 7-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-б-окси-5-оксиметилнафтален. К раствору продукта стадии А (23,8 г) в этаноле (500 мл) добавляют раствор гидрата окиси калия (11,2 г) в этаноле (250 мл) и воду (100 мл). Полученную смесь нагревают на паровой бане в течение 30 мин, выливают в воду (2 л) и смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, затем экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат (MgSO) отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха- Получают 7-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-б -окси-5-оксиметилнафтален в виде масла 21 г (95%). В. Этйл-10-этоксиметил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2,3- b J пиран-2-карбоксилат. Раствор продукта стадии Ъ(15,4 г) в этаноле (50 мл) добавляют -к раствору натрия (4,0 г) в этаноле (50 мл). К этой смеси добавляют диэтилоксалат (50 г) и всю смесь нагревают с дефлегматором в течение 2 часов, затем выливают в смесь хлороформа (500 мл) и концентрированной соляной кислоты (100 мл). Органический слой отделяют, выпаривают досуха, и остаток нагревают с обратным холодильником в этаноле (200 мл), содержащем концентрированную соляную кислоту (5 мл) в течение 2 ч. Раствор выпаривают досуха, а остаток помещают в этилацетат. Этот раствор хорошо промыт водой, высушен MgS04, отфильтровывают, а фильтрат выпаривают досуха, получают масло. Его растворяют в небольшом количестве этилацетата, и раствору дают закристаллизоваться, получают сложный эфир 6,3 г (30%), имеющий точку плавления 115-116°С. Следует заметить, что в этих реакционных условиях оксиметильную группу исходного нафтола превращают в этоксиметильную группу. Г. 10-Этоксиметил-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2 ,3-Ъ пиран-2-карбоновая кислота. Продукт стадии Б (3,0 г) гидролизуют до соответствующей кислоты, имеющей точку плавления 239°С, используя условия примера 5, Б. Д. 10-Этоксиметил-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-нафто 2 ,3-Ь jпиран-2карбоксилат натрия.Продукт стадии Г (2,1 г) превраща14т в его натриевую соль (2,0 г) способом примера 4 Г. Пример 12. 7,8-Дигидро-б-метил-4-оксо-4Н , бН-бензо l, 2-Ь: 5,4-Ъ дипиран-2-карбоновая кислота. А. 2,3-Дигидро-4-окси-7-метокси-4-метил-4Н-1-бензопиран. Йодистый метил. (145 г, 64,2 мл) в сухом эфире (50 мл) добавляют по каплям при перемешивании к маг ниевым стружкам (22 г) в сухом эфире (730 мл). После прекращения первоначальной реакции реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1/2 ч, охлаждают и добавляют по каплям при перемешивании 2,З-дигидро-7-метокси-4-оксо-4Н-1-бензопиран (77,9 г) в сухом эфире (440 мл). После добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и разлагают комплекс путем добавления раствора хлорида аммония Эфирный слой отделяют, промывают во дой и сушат. Выпариванием растворит ля получают 76 г целевого продукта в виде масла (89%). Результаты масс спектрометрии и ФМР-анализа подтвер дают структуру нужного соединения. Б. 7-Метокси-4-метил-2Н-1-бензопиран. Карбинол стадии А (73,3 г) перемешивают с оксихлоридом фосфора (19,3 г; 11,6 мл) в сухом пиридине (380 мл) в течение 20 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагиру(от эфиром и эфирные экстракты промывают разбавленной ки лотой, затем раствором бикарбоната натрия, затем водой и сушат. При выпаривании растворителя остается 58 г остатка (87,2%). Результаты масс-спектрометрии подтверждают нуж ное соединение. ЯМР свидетельствует о том, что продукт в действительнос является смесью изомерных алкенов. В. 2,3-Дигидро-7-метокси-4-метил -4Н-1-бензопиран. Алкенную смесь стадии Б (29 г) растворяют в этаноле (300 мл) и гидрогенизуют в присут ствии 5% палладия на древесном угле (1,0 г) давлении приблизительно 3,2 атм до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают через суперсетчатый фильтр, и фильтрат упаривают, получают целевой продукт 29,2 г (99,4%). Результат ЯМР и масс-спект рометрии подтверждает целевой продук Г. б-Ацетил-2,З-дигидро-7-метокси -4-метил-4Н-1-бензопиран. Метиловый эфир стадии В (58,0 г) растворяют в сухом бензоле (1 л) и добавляют ледя ную уксусную кислоту (22,3 мл). Газообразный трехфтористый бор пробуль кивают через реакционную смесь в тенение 1 ч, затем перемешивание продолЯсают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, отделяют орга нический слой и водную фазу экстрагируют дополнительным эфиром. Органи ческие экстракты промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой и сушат. После выпаривания получают 67,8 г целевого продукта (95%). Результаты масс-спектрометрии и ЯМР подтверждают целевой продукт. Д. 6-Ацетил-2,3-ДИГИДРО-7-ОКСИ-4-метил-4Н-1-бензопиран. Продукт стадии Г (57,4 г) в сухом хлористом метилене (500 мл) обрабатотвают треххло ристым бором (61 г) в сухом хлористом метилене (150 мл) при -70с. Охлаждающую баню убирают и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и отделяют слой хлористого метилена,промывают его водой и высушивают. После выпаривания растворителя остается 55,7 г неочищенного продукта. Его растворяют в эфире и экстрагируют несколько раз. раствором гидрата окиси натрия. Щелочные экстракты подкисляют и осажденный продукт экстрагируют эфиром, который промывают водой и сушат. После выпаривания растворителя получают 36,4 г продукта, имеюгцего точку плавления 91-Э6°С. Перекристаллизацией из этанола получают целевой продукт, имеющий,точку плавления 104-105°С. Е. Этил-7,8-дигидро-6-метил-4-оксо-4Н-6Н-бензо l,2-b: 5 , 4-bJдипиран-2-карбоксилат. Продукт стадии Е (17,7 г) обрабатывают натрием (9,9 г) и диэтилоксалатом (31,4) в условиях примера 1, Г, получают целевой продукт (23,5 г); т. пл. 111-115°С. Ж. 7,8-Дигидро-6-метил-4-оксо-4Н ,6Н-бензо l ,2-Ь: 5,4-Ь дипиран-2-карбоновая кислота. Сложный эЛир стадии Е (21,5 г) гидролизуют в соответствуюгпую кислоту (13,9 г); т. пл. 293Рс (с разложением), способом примера 4, В. 3. 7,8-Дигидро-6-метил-4-оксо-4Н, бН-бензо l, 5 , 4-Ь дипиран-2-карбоксилат натрия. Кислотный продук-f из стадии Ж (5,0 г) превращают в его натриевую соль (4,8 г), используя условия примера 4, Г. Пример 13. Циклизация 4-(2-ОКСИ-5,6,7,8-тетрагидро-9-пропилнафталин 3-ил)-2,4-диоксобутановой кислоты. Раствор из 0,5 частей натрия 6,7, 8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4н-наЛто 2,3-bJпиран-2-карбоксилата в 30 ч 0,1%-ного водного раствора гидрата окиси натрия выдерживают при в течение 16 ч. Затем раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой в присутствии эфира. Эфирный слой отделяют после перемешивания, сушат над сульфатом магния и испаряют, оставляют 0,1 части 4-(2-окси-5,6,7,8-тетрагидро-9-пропилнафталин-З-ил)-2,4-диоксобутановой кислоты. 0,1 часть этой кислоты растворяют в 5 частях этанола, содержащего 0,2 части концентрированной соляной кислоты.. После выдерживания в течение нескольких минут прикомнатной температуре раствор разбавляют водой и 0,03 части 6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2 ,3- пиран-2-карбоновой кислоты собирают фильтрованием(т. пл. 259-260 0). Пример 14. 4-ОКСО-10-ПРОПИЛ-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-нафто 2,3-Ъ J пиран-2-карбоновая кислота. 2-Метил-5-оксо-10-пропил-6,7,8,9тетрагидро-4Н-нафто 2 ,3-Ь пиран (0,06 г) и двуокись селена (0,44 г) астворяют в 20%-ном водном диоксане (30 мл), полученный раствор нагревают обратным холодильником в течение дней. Реакционную смесь отфильтроывают и выпаривают досуха под вакумом. Остаток растворяют в этилацетате (200 мл). Полученный раствор отфильтровывают и экстрагируют насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 X 10 мл). Смешанные бикарбонатные экстракты подкисляют 2 н.водной соЛяной кислотой, а полученный осадок экстрагируют этилацетатом (2 х X 100 мл). Этилацетатные экстракты смешивают и сушат (Na2S04)и упаривают, получая целевой продукт в виде ярко-желтого твердого вещества (0,18 г); т, пл. 245-248°С. При м е р 15, 5-Окси-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Ннафто 2 , 3-Ъ пиран-2-карбоновая кислота. Л. ЭТИЛ-5-ОКСИ-6,7,8,9-тетрагидро -4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат. Натрий (1,85 г) растворяют в этаноле (40 мл) и смесь добавляют к растворенному в 40 мл этанола 6-ацетил-5,7-диокси-8-пропил -1,2,3,4-тетрагидронафталину (5 г). Кроме того, добавляют 11,72 г диэтил оксалата, и образовавшуюся смесь нагревают при перемешивании в течение 2,5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают реакции с газообразным хлористым водородом до образования кислоты. Затем смесь перемешивают при комнатной тем пературе 30 мин, к ней добавляют 20iv воды и водную смесь оставляют на холоду на ночь. Реакционную смесь от фильтровываю т и остаток хорошо про щвают водой и сушат, в результате чего получают указанное соединение, представляющее собой твердое вещество желтого цвета (6,0 г); т. пл. 103-10б°С. Б. 5-Окси-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2, 3-Ъ.пиран -2-карбоновая кислота. Смесь этил 5-окси-б,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилата (6,0 г), 47%-ной водной бромистоводородной кислоты (18 мл) и ледяной уксусной кислоты (90 мл) нагревают с водяным орошением в течение 5 ч. Реакционный продукт помещают в 500 мл воды и перемешивают 0,5 ч. В результате фильтрования получают твердое вещество желтого цвета, которое хорошо промывают водой и суша т. Твердое вещество кристаллизуют ,из изопропанола с образованием целевого продукта, представляющего собой твер дое кристаллическое вещество желтого цвета с температурой плавления 272 . в количестве 1,56 г. П р и ме р 16. 8,9-Дигидро-5-метокси-8,8-диметил-4-оксо-4Н-10Н бензо ,2-J3: 3,4-Ъ дипиран-2-карбоновая кислота. К раствору диметйлацетилендикарбоксилата (7,5 г) в диоксане (100 мл содержащем Тритон Б (10 капель) добавляют 5-окси-7-метокси-2,2-диметилхроман (10 г), полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем добавляют раствор гидрата окиси натрия (4,0 г) в воде (20 мл) продолжают нагрев в течение дополнительных двух часов. Отгоняют органический растворитель и добавляют воду (50 мл). Смесь слегка подкисляют до получения значения рН 8 разбавленной соляной кислотой и отделяют полученный осадок. Затем раствор подкисляют до получения рН 5 с помощью концентрированной соляной кислоты. Полученное масло экстрагируют в этилацетат. Органический раствор высушивают и испаряют до получения смолы (8,7 г), которую нагревают и перемешивают с насы1.ценным раствором бикарбоната натрия (10 мл) до полного растворения. Раствор разбавляют водой (5 мл) и затем обрабатывают ацетоном до получения устойчивого осадка. Этот осадок собирают и высушивают (2.,1 г), при этом его идентифицируют как двунатрий 2-(7-.метокси-2,2-диметилхроман-5-илокси)-бутендиоат по данным ЯМР- и ИКспектроскопии. Двунатриевую соль смеси фумарата и малеата (1,9 г) растворяют в концентрированной H-2.S04- (25 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливают на 7Jeд и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают водой, и высушивают и испаряют до получения сухого вещества. Результирующее полутвердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая при этом целевой продукт (0,7 г); т. пл. 22422б°С. Пример 17. 6,7,8,9-Тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3- Ь пиран-2-карбоновая кислота. К перемешиваемому раствору натрия (118 мг) в этаноле (2,7 г) добавляют раствор 7-ацетил-6-окси-5-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (180 г) и моноэтилового эфира щавелевой кислоты (225 г) в этаноле (550 мл). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч,, после охлаждения ее выливают в перемешиваемую смесь концентрированной соляной кислоты (550 мл), воды (10 л) и хлороформа (2 л). Отделяют слой хлороформа и объединяют с раствором, полученным при промывании хлороформом водного слоя (1,5 л). Комбинированный органический раствор промывают водой, высушивают (MgSO) и испаряют, получая при этом масло темного цвета. Масло растворяют в диоксане (1 л), содержащем соляную кислоту (1,5 мл), и нагревают с обратным холодильником вТечение 1 ч. Раствор концентрируют как 1/3 объема и охлаждают, причем в этом случае выпадает осадок. Твердое вещество собирают, тщательно промывают водой и затем высушивают. Кристаллизация из этанола приводит к получению указанной в заголовке кислоты (5,7 г). Структуру полученно го соединения подтвержда1 т данными ЯМР и масс-спектроскопии. Пример 18. 6,7,8,9-Тетрагид ро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-ЪJ пиран-2-карбоксилат натрия. К перемешиваемому раствору натрия (59 г) в этаноле (1,35 л) добавляют раствор 7-ацетил-б.-окси-5-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (90 г) и моноэтиловый эфир щавелевой кислоты (113 г) в этаноле (275 мл). Смейь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после охлаждения ее выливают в перемешиваемую смесь концентрированной соляной кислоты (275 мл), воды (5л) и хлоро форма (1 л). Слой хлороформа отделяю и объединяют с жидкостями, полученны ми в результате водного сло хлороформом (1 л). Объединенные орга нические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом магния и затем испаряют. Остаток тщательно перемеши вают с насыщенным раствором бикарб.оната натрия (200 мл), и полученный водный раствор обрабатывают ацетоном до получения осадка. Твердое веществ собирают и высушивают под вакуумом при до получения аморфного порошка (14,6 г). Порошок (14,5 г) суспензируют в сухом толуоле (500 мл) и нагревают с. обратным холодильником в аппарате Дина-Старка. После 18 ч не отмечается дальнейшего выделения воды, после чего смесъ охлаждают. Добавляют этилацетат (100 мл), высушивают в вакууме при 60°С. Полученное твердое вещество (2,7 г) идентифицируют с целевым продуктом на основании данных ЯМР- и ИК-спектроскопии. Соединения с формулой I и фармацевтически допустимые их производные являются полезными, потому что они Ьбладают фармакологическим действием на животных, в частности, они подавляют проявление и/или действие фармакологических медиаторов, которые происходят из-за сочетания некоторых типов антител и специфических антигенов например сочетание аллергического антитела с определенным антигеном. У человека как субъективные, так и объективные изменения, которые происходят из-за вдыхания, специфических антигенов чувствительными индивидуумами, подавляются посредством предварительного введения новых соединений. Таким образом, соединения формулы могут найти применение при лечении астмы, например аллергической астмы, а также показаны при лечении так называемой действительной астмы (при которой нет выраженной чувствительн ос ти к внешним антигенам). Новые соединения формулы I могут также оказаться ценными при лечении других состояний, в которых реакции антиген-антитело ответственны за заболевание, например сенная лихорадка-, некоторые состояния глаз, например трахома-, элементарная аллергия, например крапивница и аллергическая экзема-, желудочно-кишечная аллергия, особенно у детей, например, аллергия к молоку. Для примерений вводят дозу, изменяют в зависимости от используемого соединения вида введения и нужного лечения. Однако удовлетворительные результаты получаются, когда соединения вводят при дозе от 0,1 до 50 мг/кг живого веса. Для человека полная ежедневная доза составляет от 1 до .3500 мг, предпочтительно от 1 до 3000 мг, более предпочтительно от 1 до 600 мг, которую можно вводить отдельными дозами от 1 до 6 раз в день или в форме непрерывного поступления. Таким образом, единичная доза, приемлемая для введения (посредством иноаляции или орально), содержит от 0,17 до 600 мг, предпочтительно от 0,17 до 100 мг соединения, предпочтительно дополнительно смешанного с твердым или с жидким Ьармацевтически допустимым разбавителем, носителем или с вспомогательным лекарственным средством.. Соединение формулы I и его фармаевтически допустимые производные бладают преимуществом в том, что ни более эффективны в неко7Орых фаракологических моделях, или более егко усваиваются, или дольше сохраяют свою активность по измерению ремени полуспада в плазме, либо боее активны при внутрикишечном ввеении, чем. их структурные аналоги. Формула изобретения 1. Способ получения замещенных ,3-Ъ пиран-2-карбоновых кисот общей формулы I де R - атом водорода или низший алкил RX - атом водорода или алкил 2 а.том водорода, окси-, алк окси-Сг-С« ашкенилоксиСа-Сб иhи нитрогруппа, -NR R -группа, атом галогена или алкил-С -С ; смежная пара X, Y и Z образуют цепь -(CHali--. -СН СН-СН СН- или -0(СН)з-, причем каждая из цепей может быть незамещен,-rf V .-.;Ч.-.. -п м /Г . . 7 V - y/:btXJ- i- ,.,. ной или Эййещенной одной или двумя низшими алкильными группами, а оставшийся заместитель X или Z -означает алкенил-С2-С , незамещенный , или замещенный фенилом; атом галогена или алкил-С - Сл, незамещенный или замещенный одной или нескрлькими оксигруппами, атомом галогена, карбонильным кислородом фенилом, низшей алкоксигруппой, циклогексилом или циклопентилом, или если смежная пара X, Y иг образует цеп замещенную одной или двумя низшими алкильными группами оставшийся заместитель X или Z может быть атомом водорода ; одинаковые или различные атом водорода или низший ал кил, или их солей, отличающийся тем, что соединение форму вышеуказанные где R2, X, значения; А и А означают пары групп ОМ или -Н и -OC(COOR COCHR COOR СН-COOR, где R имеет вышеуказан ные значения; R - атом водорода или щелочного металла, или низший алкил и м-атом водорода или щелочного металла, подвергают циклизации в присутствии кислоты, основания или в нейтральных условиях в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, и/в случае необходимости, соединение; Лормулы I, где R - низший алкил, переводят в соединение формулы I , где R - атом водородаj или его соль. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае,если А и А пары групп означают -Н и -0-C{COOR) CHCOOR-группы, процесс проводят в. присутствии дегидратирующего агента в безводной, среде. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при 20-100С. - Источники информации, прийятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР № 512709, кл. С 07 О 311/00, 24.08.71. Конвенционный приоритет по признакам:30.11.74при R - атом водорода; R2 - атом водорода, алкил-С -Cg или оксигруппа; X и Y вместе образуют -(042)4-Депь и Z - алкил-С -С 6, алкенил-С2-С или атом галогена. 16.05.75при R - атом водорода; R 2. - атом водорода, окси-, нитроили -NR3R4 rPyn атом галогена j R и R4 одинаковые или различные атом водорода или низший алкил; X и Y образуют -(СН2) Z - алкил-С -С 6 или алкенил-С -С