гидролизуют или гидрогенизируют в среде органического растворителя при температуре рт -20°С до температуры кипения растворителя.
В исходном соединенки .общей формулы I R-группа, гидролизуемая в ОН-группу, например R - группа простого эфира формулы ОК,, где R - алкил, например метил или трет-бутил, бензил, в -котором фенил может быть замещен, например, нитрогруппой, или часть смещанного ацеталя, например тетрагидропираниловый эфир. Группы простого эфира можно удалить обработкой соединения формулы И кислотой в растворителе, который инертен в реайционных условиях. Таким образом, если R - метил или неразветвленный алкил, простой эфир можно-обработать бромистоводородной кислотой в воде, в ледяной уксусной кислоте, или в трифторуксусной кислоте при температуре от до температуры кипения используемо С растворителя. Если R,, - алкил. с разве ч ленной цепью, простой эфир можно обработать, хлорнстоводородной кислотой в метаноле обычно при окружающей температуре. Если R - фенилалкил или замещенный фенилалкил, простой эфир можно обработать бромистым водородом в воде, ледяной уксусной кислоте или в трифторуксусной кнелоте при температуре от 0°С до. температуры кипения растворителя. Кроме того, простой эфир можно гйдрогенолизовать в присутствии палладйевого катализатора на активированном угле в этаноле или в ледяной уксусной кислоте нрн О-60°С. Есяи RR -- часть смещанного ацеталя, простой эфир гйдрогенолизовать кислотой, например 20°/о-ным раствором водной серной 1ШСЛОТЫ, обычно при окружающей температуре.
Если R - группа сложного эфира фор мулы QCORy.. где Ry - водород, алкил или алкил, -Замещенный галогеном, или фенил, то удалить группы сложного эфира можно при кислотных иЛи, предпочтительно, при основных условиях, используя карбонат натрия, или гидрат окиси натрия, в воде-или в этаноле при температуре от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. Также Ry может быть дйазогруппой, тогДа гидролиз ведут при слабоосновных условиях, испол зуя гидрат окиси натрия в растворителе, который инертен в реакционных условиях. Кроме того, когда R,, - диазогрупиа, гидролиз ведут, используя водно-кислотну}о среду. Реакцию проводят при температуре от 0°С до температуры кипения используемого растворителя.
С5 единения формулы I и их промежуточные продукты выделяют из реакционной смеси или же переводят в соли, сложные эфкры и амиды 2-карбоксильной кислотной группы. Обычно применяемые соЛи включают аммиак, щелочной металл, например натрий.
«калий и литий, соли щелочноземельных металлов, наг1ри.,1ер кальция или магния, и соли органических оснований, например соли с гидроксиламином, с низшими алкиламинами, такими как метиламин или этиламин, с замещенными низщими алкиламииами, например оксизамещенные алкиламины, такие как rpwc-(оксиметил)-метиламин, либо с простыми моноциклическими азотными гетероциклическими соединениями, например с пиперидином или морфолином. Приемлемые сложные эфиры включают сложные эфиры простых низщих алкилов, например этиловый эфир, сложные эфиры, полученные из спиртов, содержащих основные группы, например из ди-низщий алкил аминрзамещенных алканолов, таких как J8-(диэтилaминo)-этиловый эфир, а также ацилоксиалкиловые сложные эфиры, например низщий ацилокси-ннзший.алкиловый эфир, такой как пивалоилоксиметиловый эфир, иди быс-сложный эфир, полученньш из диоксисоединения, например би.с-2.-оксапропан-1,3-динловый эфир. А1ожно также использовать соли кислот основных сложных эфиров, например гидрохлориды, гидробромиды, оксалаты, малеаты или фумараты. Сложные эфиры получить обычным способом, например.этерификацней, 7-ра/ с-этерификацией или реакцией кислоты или ее соли с соединением, содержащим нужную оставшуюся группу. Амидами могут быть, например, незамещенные или моно- или диалкильные амиды, и их МОЖНО получить обычными способами, например посредством реакции сложного эфира соответствующей кислоты с аммиаком или с подходящим амином.
Новые соединения показаны к применению при лечении астмы, напри-мер аллергической, при лечении так называемой «действительной астмы, при которой нет выра: женной чувствительности к внещним антигенам, а также могут оказаться ценными при .лечении других состояний, в которых реакции антиген-антитело возбуждают заболевание, например сенная лихорадка; некоторьге состояния глаз, например трахома; элементарная аллергия, например крапивница и аллергическая экзема; и желудочно-кищечная аллергия {особенно у детей), например аллергия к молоку. - .
Вводимую дозу изменяют в зависимости от используемого соединения, вида введения и нужного лечения. Однако удовлетворительные результаты получаются, когда соединения вводят при дозе 0,1-50 мг. Для человека полная ежедневная доза составляет 1 - 3500 мг, предпочтительно I-3000 мг, и еще более предпочтительно 1-600 мг, которую можно вводить отдельными дозами от 1 до 6 раз в 1 день или в форме непрерывного поступления. Таким образом, единичная доза, приемлемая для введения (посредством ингаляции или орально), содержит 0,17- 500 мг, предпочтительно 0,17-100 мг соединения, предпочтительно дополнительно смешанного с твердым или с жидким фармацевтическим разбавителем, носителем или с вспомогательным лекарственным средством. Соединение формулы 1 и его производные обладают преимуществом в том, что они более эффективны в некоторых фармакологических моделях, или более легко усваивают фармацевтически допустимые катионы, например натрий, калий, кальций, аммиак, и подходящие азотсодержащие органические катионы. Лучше получать фармацевтически допустимые соли путем обработки свободной кислоты формулы I подходящим основанием, например гидратом окиси щелочноземельного или щелочного металла, карбонатом или бикарбонатом в водном растворе, либо с помощью обменного процесса с подходящей солью. При использовании- сильно основного соединения нужно поддерживать достаточно низкую температуру, чтобы соединение формулы I не гидролизовалось или не деградировалось. Фармацевтически допустимую соль можно выделить из реакционной смеси посредством осаждения растворителя и/или удаления растворителя выпариванием, например сушкой вымораживанием. Некоторые из соединений формулы 1 являются асимметричными, поэтому могут существовать в виде двух или более оптических изомеров или в виде рацемической или другой смеси этих изомеров. Различные оптические изомрры можно отделить полностью или частично, используя обычные способы, например образование соли с оптически активным основанием, например хиннонидином, фракционной кристаллизацией соли с последующим выделением свободной кислоты. Пример 1. А. б-Ацетил-7-аллилокси-1,2,3,4 -тетрагидронафталин. Смесь 6-ацетил-7-окси-1,2,3,4-тетрагидронафталена (2,0 г), аллилбромида (1,7 г), безводного карбоната калия (2,2 г) и NN-диметилформамида (50 мл) пёремещивают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду (400 мл) и перемешивают. Осадок фильтруют, промывают водой, сушат и получают 2,28 г целевого продукта в внде белого порошка, т.пл. 62-63°С. Б. 7-Ацетил-5-аллил-6-окси-1,2,3,4-тетрагидронафталин. Продукт, полученный в п. А, (60,2 г) нагревают 1 ч в бане разжиженного песка при 140 200°С и еще нагревают 7 ч при 200°С, оставляют остывать и выделяют 58,6 г целевого продукта в виде коричневого масла. В. 7-Ацетил-6-окси-5-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин. Б /О-НЫЙ палладиево-угольный катализатор (9. г) добавляют к раствору продукта. полученного в п. Б (И5 г), в этаноле (500 мл). Смесь трясут 1 ч с водородом при избыточном давлении 0,21--0,35 атм при комнатной температуре, катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют и охлаждают. Осажденное твердое вещество фильтруют,, сушат и получают 96 г целевого продукта, т.пл. 52-БЗ С. Г. Этил-6,7-,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто- 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат. К перемешиваемому раствору эпоксида натрия в этаноле, полученному из натрия (89,3 г) и этанола (2,7 г), добавляют раствор продукта, полученного в п. В, (180 г) и диэтилоксалата (283 г) в этаноле (500 мл). Смесь перемешивают, нагревают 4 ч с обратным холодильником, охлаждают и выливают в перемешиваемый раствор концентрированной соляной кислоты (500 мл), воды (10 л) и хлороформа (1,5 л). Слой хлороформа отделяют и смешивают с хлороформовой промывко.й (1,5л) водного слоя. Раствор хлороформа промывают водой, затем выпаривают до коричневого масла. Раствор этого масла в этаноле (I л), содержащем концентри{5ованную соляную кислоту (1,5 мл), нагревают 1 ч с обратным холодильником,концентрируют, охлаждают и получают осадок, который отфильтровывают и перекристаллизацией из этанола выделяют 202 г целевого продукта, т.пл. 98-99,5°С. Д. Этил-6,7,8,9-тетрагидро-5-нитро-4-оксо- 10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат. Продукт, полученный в п. Г, (9,4 г) растворяют в концентрированной серной кислоте (100 мл), охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям дымящуюся азотную кислоту (3 мл) при перемещивании, смесь перемешивают еще 3 ч, а затем выливают в воду (2-л). Полученное полутвердое желтоевещество экстрагируют .эфиром. Органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия, выпаривают и получают 8,5 г (79%) сравнительно чнстого целевого продукта желтого цвета. Аналитически чнстый образец (5 г) получают при перекристаллизации из цнклогексана, т.дл. 140-142°С. Е. Этил-5-амино-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат. Продукт, полученный в п. Д, (20 г) и этаноле (150 мл) и уксусной кислоте (150 мл) гидрогенизуют 2 дня при давлении 2,1 атм и комнатной температуре, используя в качестве катализатора 5%-ный палладий на угле (2 г). Смесь фильтруют через суперсетчатьщ фильтр и выпаривают. Сырой продукт обрабатывают водой (1 л) и эфиром (I л) и переносят в отдельную воронку. Эфирный слой отделяют; промывают водой (1л), насыщенным раствором водного бикарбоната натрия (3x500 мл), водой (1 л), сушат сульфатом натрия и выпаривают, выделяя красное твердое вещество (18 г), которое перекристаллизовывают из петролейного эфира (40-60°С), получая 13,1 г (71,5%) целевого эфира в видекрасных игл, т.пл. 78- 8ГС.
Ж. 6,7,8,9-Тетрагидро-5-окси-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пйран-2-карбоновая кислота. .
Продукт, /полученный в п. Е, (606 г) в 50%-ной серной кислоте (30 мл) при 0°С обрабатывают, переме11 ивая, раствором нитрата натрия (1,4 г) в воде (10 мл). Затем перемешивают еще 30 мин при 0°С, раствор выливают равными долями в 50°/о-ную серную кислоту при 120°С в течение 20 мин. Смесь медленно нагревают 30 мин до ИО°С, охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют хлороформом и оба слоя отфильтровывают через суперсетчатый фильтр. Хлороформовый слой обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, осадив натриевую соль 5-оксикислоты. Красно-коричневое твердое вещество отфильтровывают и смещивают с промывками бикарбоната и вторым бикарбонатным экстрактом хлороформового слоя. Эту суспензию обрабатывают концентрированной соляной кислотой, чтобы осадить свободную кислоту, которую экстрагируют хлороформом (5x100 мл). Хлороформовые экстракты смешивают, промывают водой, сущат сульфатом натрия и выпаривают, выделяя желтое твердое вещество (2,8 г; 51%), которое перекристаллизовывают из этанола, получая -2,1 г (38,2%) целевой кислоты, т.пл. 260-262°С.
3. Натриевая соль 6,7,8,9-тетрагидро-5-окси-4-окср-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилата.
Продукт, полученный в п. Ж, (194 г) суспендируют в воде (20 мл) и добавляют бикарбонат |1атрия (356 мг) в течение 10 мин. Полученную гомогенную смесь сущат вымораживанием, получая 1,4 г (93%) целевой натриевой соли желтого цвета.
Пример 2.
А. Этил-6,7,8,9-тетрагидро-5-окси-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат.
Раствор продукта, полученного в примере IE, (13,5 г) в концентрированнойч серной кислоте (120 мл) перемешивают при 8°С, добавляя по каплям раствор.нитрата натрия (3,4 г) в воде (7 мл), затем перемешивают при 8°С еще 30 мин, медленно выливают в 50%-ную серную кислоту (200 мл) при 115- i25°C, поддерживая эту температуру 30 мин. Смесь, частично охлаждают и добавляют. к воде (300 мл) при перемешивании. Осажденное тёердое вещество отфильтровывают, перекрцсталлизовывают из этанола, сущат, сус пендируют в смеси этанола (150 мл) и концентрированной серной кислоты (2 мл) и нагревают 20 ч с обратным холодильником при перемещивании. Смесь концентрируют, охлаждают, осадок отфильтровывают, перекриста.Ы1изовы1 г)К)т и: этгпюла, и получают 4,5 г целевого карбоксилата т.пл. 136 .
Б. 6,7,8,9-Тетрагидро-5-окси-4-оксо-10-цропил-4И-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоновая кислота.
Нагреваемый с обратным холодильником раствор продукта, полученного в п. А, (45,4 i) в этаноле (600 мл) перемешивают 15 мин, добавляя раствор бикарбоната натрия (11,5 г в воде (300 мл). Затем нагревают еще 4 ч с обратным холодильником и добавляют дополнительное количество раствора бикарбоната натрия (1,5 г) в воде (30 мл) и нагревают с обратным холодильником еще 1 ч. Горячий раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и отфильтровывают желтый осадок, который перекристаллизовывают из ацетона и получают 34 г целевой кислоты, т.пл. 265-268°С.
Пример 3. 5-Окси-4-оксо-10-пропил-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоновая кислота.
Суспензию 5-метокси-4-оксо-10-пропил-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-нафто (2,3-Ь пиран -2-карбоновой кислоты (5 г) в 48%-ной водной бромистоводородной кислоте (130 мл) нагревают с обратным холодильником 7 ч, охлал дают и добавляют избыток насыщенного водного бикарбоната натрия. Полученный раствор отфильтровывают, фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом (100 мл). Раствор хлороформа сушат сульфатом натрия, выпаривают и выделяют остаток, который перекристаллизовывают из ацетона и получают целевую кислоту, в виде оран-жевого кристаллического твердого вещества, т.пл. 259-260°С.
Пример 4. Аналогично получают 6,7,8, 9,10-тетрагидро-5-окси-4-оксо-6-пропил-4Н-нафто Ь2-Ь пиран-2-карбоновую кислоту, т.пл. 226-227°С, и 5-окси-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоновую кислоту, т.пл. 283°С (разл).
Пример 5. Этил-6,7,8,9-тетрагидро-5-окси-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилат.
А. Раствор этил-5-бензилокси-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоксилата .(1,0 г) в этаноле (20 мл) гидрогенизируют 3 ч, используя в качестве катализатора 5%-ный палладий на активированном угле (0,1 г) при атмрсферном давлении и температуре окружающей среды. Катализатор извлекают фильтрацией и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают целевое соединение, т.пл. 136-138°С.
Б. Суспензию из этил-6,7,8,9-те1рагидро-5-тетрагидропропан-2-илокси-4-оксо- 10-пропил-4Н-нафто 4,3-Ь пиран-2-карбоксилата
(0,5 г) в этаноле (20 мл), воды (15 мл) и
концентрированной соляной кислоты (1 капля) перемешивают 15 мин при температуре окружающей среды, затем смесь экстрагируют хлороформом и раствор хлороформа суи-ат и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают целевое соединение, т.пл. 136-138°С. Пример 6. 6,7,8,9-Тетрагидро-5-окси-4-оксо-10-пропил 4Н-нафто 2,3-в) Г Иран-2-карбоновая кислота. Раствор 5-ацетокси-6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-10-пропил-4Н-нафто 2,3-Ь пиран-2-карбоновой кислоты (0,1 F) в 50%-ном водном растворе бикарбоната натрия (10 мл) нагревают 2 ч на паровой бане. После охлаждения раствор подкисляют разбавленной соляной кнслотой, фильтруют, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из адеtoHa и получают целевое соединение, Т.ПЛ. 259-260°О. Формула изобретения Способ получения замещенных 6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо- 10-алкил-4-нафто 2,3-Ь пиран -2-карбоновых кислот общей формулы ОН О 3: vis 4x Bгде R - водород, алкил С, -Се; Y и Z образует пепь - смежная пара X, , причем кяж(СИ а) , быть замещена или не дая из цепей может двумя алкилами замещена одним или или Z - алкил С i-С, тогда оставщийся X, эфиров, отличающийся или их солей, или общей формулы тем, что с единение где R, X, Y, Z имеют указанные значения; R - группа простого или сложного эфира, дийзогруппа или часть смещанного ацеталя, гидролйзуют или гидрогенизируют в среде растворителя при температуре от -20°С до температуры кипения растворителя. Приоритет по признакам от 16.05.75 - при гидролизе диазогруппы в воднокислой среде от 30.11.74 -- при 1 водород, X и Y вместе -(СН2)4-. а Z - алкил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1.Патент Великобритании № 1230087, кл. С 2 с, 1971. 2.Патент Великобритании № 1362682, кл. С 2 с, 1974.
