Способ получения гетероциклических соединений или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D491/04 A61K31/435 A61K31/495 A61P11/06 A61P37/08 C07D215/00 C07D239/72 

где Rjj, Rg, K-, и Rg имеют те же значения, что и группы R, f , R-, и Rg, за исключением того, что две соседни группы R°, R, R и R означает цепь

-czco)- сЪа)-2-.

где одна из группы Г и Оа означает водород, а другая группу D, одна или обе группы из D и Dp означает группу, которая может быть гидролизо вана в группу СООН или окислена, а другая означает группу СООН,

а,, в, с, d, имеют указанные значения,

и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

31.10.78 - каждый R, К, R, R,

Rj-i Rfe Ъ 9 они содержат углерод, содержат его до 8 атомов углерода; цепь -С2С(Су) C(G,2)-Zприсоединена в положениях R и R, причем часть цепи находится в положении Rt, цепь -CZC(G) C(G2.)-Zпредставляет собой -СОСН С(СООН)-0-; Rr - водород и Rrt - алкил; d - азот; группа Е находится в положении, примыкающем к атому азота коль ца;группы Е являются одинаковыми и представляют собой-СООН, R.находится впарэ-положениипо отношению к единственному атому азота в пoлo чeнииQi;R4отличен от ОН. И. Об. 79 - один из а, b, с и d -азот

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы (Г) где две соседние группы Rr-, Кб, и Rg образуют цепь CZC(G)f:,(G)-l-, в которой один из G и Gj. означает водород, а другой - группу Е, причем каждая группа Е означает СбОН, каждая группа Z означает кислород или Z в цикле означает серу, а другая Z означает кислород. R. и R и группа из Rg-, R, R7 и Kg могут быть одинаковые или различные и каждая означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенил , -OR, -5

«

Изобретение относится к способам получения новых гетероциклических соединений общей формулы I.

6

где две соседние группы , R RT и Rg образуют цепь CZC(C

G 2 означает в которой один из G.

и

1

водород, а другой - группу Е, причем каждая группа Е означает -СООН, каждая группа Z - кислород или Z в цикле означает серу, а другая Z - кислород;

R и Rg и группа из R, R, R7 и Ro могут быть одинаковыев ли различные и каждая означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенил

-OR. -S(0),Rз, где п означает 0,1 или 2;

R и R-. одинаковые или различные и каждый означает водород, низший алкил, CONHR, фенил, не замещенный или замещенный алкилом или галогеном, или R и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, .означают пирролидиновую группу;

1Ц - водород, низший алкилJ низший алкенил или фенил, один или два из атомов а, Ь, с и do являются атомами азота, а остальные являются

атомами углерода, причем R не имеет значения, еслидве из групп а, Ь, с и d означают азот, при условии, что

a)если а, b и с являются атомами углерода, а d означает атом азота,

b)Е находится в орто-положении по отношению атому азота; с) Rg означает водород, d) G означает водород, а

2 означает группу Е, е) R,. R, -r и Rg каждый означает водород, окси, низший алкил, галоген, низший алкенил, алкокси и NR R2, f) если ка)кдый Z означает кислород, то R не является группой ОН в пара-положении по отношению к атому азота,

или их солей, которые обладают фармакологической активностью, и .могут . найти применение в медицине.

Известен способ получения карбоновых кислот гидролизом нитрильной группы р.

Известен также способ окисления при помощи реактива Джонса в ацетоне Г2 .

Целью изобретения является получение новых соединений общей формулы 1, которые обладают фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I, основанным на известной в органической химии реакции, и заключающимся в том, что гидролизуют ЯМР-спектроскопия подтвердила получение названного соединения. (с). Динатрий-6-хлоро- -оксо-10-пропил-1Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8дикарбоксилат. 6-Хлоро-4-оксо-10-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту {0,62 г), суспендированную в воде, обрабатывают бикарбонатом на рия (0,292 г) и перемешивают до полного растворения. Раствор отфильтровывают, а затем обрабатывают ацетоно Осажденный продукт собирают фильтрованием и высушивают. Получают 0,6 г названного соединения. Элементный анализ. Найдено,%: С 6,6; Н 2,9; N 3,0; 8,2 С Н рСеиа-,Об- y.it ИгО Вычислено,%: С 46,6; Н 3,1; N 3,1 7.9. ЯМР-спектроскопия подтвердила получение названного соединения. Пример 2о Динатрий-6-метокс -ч-оксо-10-пропил-чН-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (а). Этил-6-метокси-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2-карбоксилат. 0,053 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) суспендируют в безводном эфире, а затем в безводном диметилформамиде (1Q мл) в атмосфере сухого азотао Этил-8-метоксикарбонил -4,6-диоксо-10-пропил-4Н, бН-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксилат (0,39 г растворяют в безводном диметилформамиде (20 мл), а затем добавляют по каплям при перемешивании к указанной суспензии гидрида натрия. Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение двух часов, , добавляют по каплям йодометан (0,23 мл) и перемешивание Продолжают при комнатной температуре в течение еще двух часов. Всю смесь затем выливают в воду, экстрагируют в этил ацетат, высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и летучие вещества удаляют под вакуумом, выделив желтое твердое вещество, которое затем перекристаллизовывают из смеси циклогексан/дихлорэтан, получив 0,2 г названного соединения. Т.пл.180182 С. (Ь) 6-Метокси-4-оксо-10-прэпил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. Продукт стадии С (2,355 г) суспендируют в метаноле (400 мл) при перемешивании и кипячении с обратным холодильником, и по каплям добавляют 10 М раствор гидрата окиси натрия (122 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником еще в течение 5 минут после добавления, охлаждают, а затем выливают в воду (500 мл) и подкисляют. Осажденный продукт собирают фильтрованием,промывают водой и высушивают. Получают 1,7 г (5Uc-кислоты , которую суспендируют в воде (тор мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (0,8 г). Раствор отфильтровывают и фильтрат высушивают вымораживанием, получив 1,2 г натриевой соли. Соль очищают с помощью жидкостной хроматографии высокого давления с обратной фазой, используя в качестве элюанта смесь метанол/водный ацетат аммония. Продукт, полученный в виде раствора аммониевой соли, обрабатывают соляной кислотой и осажденнуюcTuc кислоту собирают фильтрованием, промывают воДои и высушивают, получив 0,488 г целевого продукта. Т.пл. (с разложением). (с). Динатрий-6-метокси-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. 0,4о8 г продукта стадии- растворяют в воде (80 мл), содержащей бикарбонат натрия (0,192 г). Раствор отфильтровывают и фильтрат высушивают вымораживанием. Получают 0,425 г названного продукта. Элементный анализ. Найдено,: С 46,1; Н 4,59; N 2,5 Н,, 14,61 Н,0 Вычислено,%: С 46,1; Н 4,4; N 3,0. Пример 3. 6-МетиламинЬ-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-0)хинолин-2, 8-дикарбоновая кислота. (а). Диметил 1-(4-ацетил-З-окси-2-пропилфенил)-аминофумарат. 4-Амино-2-окси-3-пропилацетофенон (19 г) и диметилацетйленкарбоксилат (14,5 мл, 16,8 г) в этаноле (20Ю мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель удаляют выпариванием, чтобы получить Зб,4 г продукта в виде масла. Структура подтверждена ЯМР- имасс-спектрометрически. (€). Метил-6-ацетил-7-окси-8-пропил-4-оксо-4н-хинолин-2-карбоксилат. 30 г продукта стадий О. добавляют к дифениловому простому эфиру (300 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ещр 5 минут после добавления, охлаждают и выливают в большой объем петролейного эфира при бО-ВО С.. Осажденный продукт собирают фильтрованием промывают петролейным эфиром и высушивают, получив 20 г коричневого твер дого вещества. Перекристаллизация из большого объема циклогексана дает мате pv; ал, имеющий т.пло 1б9 170С, (с). Метил-6-ацетил-«-хлор-7 окси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилаТо3 г, 0,0099 моль продукта стадии растворяют в безводном бензоле (50 мл), обрабатывают хлористым фосфо рилом (2,5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют простым эфиром, который затем промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают; остается 2,8 г желтовато-коричневого твердого вещест ва. Перекристаллизация из циклогексана дает желтые иглы, имеющие т.пл. 163 . (сЛ). 6-Ацетил-7 окси- -метиламино-8-пропилхинолин-2-карбоновая кислота 8,9 г продукта стадии обрабатывают (вес/зес) раствором метиламина в этаноле (100 мл) и нагревают в авто клаве при в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды и этилацетага. Органичес кий слой отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Раст воритель выпаривают. Получают 9,0 г Н-метил-7 окси-4-метиламино-6-( 1-метилимино)-этилЗ-8-пропилхинолин-2-кар оксамида. Амид (7,0 г) обрабатывают 70%-ной серной кислотой (350 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 3/ ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют водный аммиак при .ледяном охлаждении до pti 7. Желатинообразный продукт сЬбирают фильтрованием, хорошо промывают водой и высушивают. Получают 6, г названного соединения. (е). Этил-6-ацетил-7 окси-5 метиламино-8-пропилхинолин-2-карбоксилат. 6, г неочищенного продукта ст.адии d в этаноле (500 мл) , который предварительно насыщают газообразным хлористым водородом, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают нашатырным спиртом и экстрагируют этилацетгтом, после чего ее промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют выпариванием. Получают 8,0 г остаточного желтого твердого вещества5 которое перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,8 г 1Йелтых игл, имеющих т.пл. 219 220°С. (f). Диэтил-6-метиламино-4-оксо- 1 О-пропил-i H-пи рано (3,2-д )хинолин-2,8-дикарбоксилат. 3,6 г продукта стадии е и диэтилоксалат (1,4 г), растворенный в безводном диметилформамиде (150 мл), добавляют при перемешивании в атмосфере азота к промытому эфиром 50%-ному гидриду натрия в масле (2,3 г), суспендированному в безводном диметилформамиде (120 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем выливают в воду, подкисляют ледяной уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом, который затем промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают, получив масло, которое растворяют в этаноле (300 мл), предварительно насыщенным газообразным хлористым водородом, а затем нагревают с обратным холодильником 15 мин. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают водным аммиаком и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Получают. ,1 г продукта. Перекристаллизация из этанола дает 2,9 г кристаллического продукта, имеющего т.пл, 235-237С. . (бГ) Динатрий-6-метиламино-4-оксо-10-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. 1,932 г продукта стадии f перемешивают в метаноле (200 мл) с обратным холодильником при добавлении по каплям 1 М раствора гидрата окиси натрия (9,38 мл). Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником еще 2ч, охлаждают, отфильтровывают и выпаривают фильрат досуха. Остаток растворяют в воде (100 мл), отфильтровывают и фильтрат обрабатывают большим объемом ацетона ао завершения осаждения ,duLC-натриевую соль собирают фильтрованием и высушивают. Получают 1,55 г продукта. Элементный анализ. Найдено/ : С 9,7; Н k,5; N б, 8, О- HjO Вычислено,/: С +9-7; И , 1; N 6,+ Пример Ц, 6-Этилтио- -оксо-10-пропил-4Н-пиранЬ(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота, (о). Метил-6-ацетил- -этилтио-7 -окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат Метил-б-ацетил- -хлоро-УОкси-В-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) в безводном диметилформамиде (50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору тиоэтилата натрия, приготовленного путем добавления этантиола (0,773 г) к гидриду натрия в масле (0,6 г) в безводном диметилформамиде (30 мл) в атмосфере азота. Пурпурный раствор перемешивают в течение 2 ч, выливают в эти ацетат и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Органический слой от деляют, промывают водой, раствором бикарбоната натрия, а затем высушивают. Выпаривание растворителя дает 0,8 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из циклогексана, получают 0,52 г желтых игл, имеющих т.пло 1УЗ-195 С. (Ь). Этил-6-этилтио-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил- Н-пирано(3,2-ig )хинолин-2-карбоксилат. 2,7 г продукта стадии а превращаю в названное соединение - бледно-желтое твердое вещество (2,35 г) - способом примера 3 f. Структура подтвер денная ЯМР- и масс-спектрометрически (с). Динатрий-7-этилтио-4-оксо-10-пропил- Н-пирано(3,2-д )хинолин-2,8-дикарбоксилат. 1,958 г продукта стадии Ь превращаютв названнсе соединение (1,3 г) по способу примера 3 q. .-Элементный анализ. Найдено,: С 51,1; Н 4,1; N2,9; S 6,9 C,H, Вычислено,%: С 50,8; Н,8; N 3,1 S 7,1П р и м е р 5. Диэтил-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хиналин-2,8-дикарбоксилат. Метил-6-ацетил-4-хлоро-7-окси-3-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) и диэтилоксалат ( мл) в безводном диметилформамиде (25 мл) добавляют к промытому эфиром 50 -ному гидриду натрия (0,65 г), суспендироЁанному в безводном диметилформамиде (25 мл) в атмосфере лзота при перемейивании. Реакционную смесь перемешивают в течение ,S ч при комнатной температуре, выливают в этилацетат, добавляют водную уксусную кислоту и отделяют органический слой, который хорошо промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в безводном диоксане (100 мл). Затем через раствор в течение 20 мин пропускают газообразный безводный хлористый водород. Реакционную смесь выливают в этилацетат, хорошо промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем снова водой и высушивают. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют с нагретым до АО-бО С петролейным эфиром. Получают 0,9 г названного продукта. Структура подтверждается ЯМР- и массспектрами. Продукт превращают в свободную кислоту и двунатриевую соль, используя способы примеров 11э и С П р и м е р 6. 6-Бромо- -оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. Названную кислоту получают по спо-. собу примера 2с Найдено,%: с 9,1; И 3,15; N 3,37 ,Н &гть- 0 Вычислено,: С ,0; Н 3,, N 3,05 Пример 7. Динатрий-6-метил- - -оксо-10-пропил- Н-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (а). 2-(4-Ацетил-3 окси-2-пропил)-фениламино-4-оксо-пентановая кислота. А-Амино-4-окси-3 Пропил-фенилэтанон (37,2 г) расплавляют на паровой бане и добавляют к нему Е- -оксопент-2-енойной кислоты (20,0 г). Затем смесь нагревают на паровой бане в течение 15 мин. Выделяют неочищенное названное соединение (53 г), 1-граммовый образец которого перекристаллизовьшают из .этилацетата и высушивают при пониженном давлении и 70°С в течение пяти часов. Выделяют 0,2 г названного соединения, имеющего т.пл. 1А6-148С. (t). 6-Ацетил-7-окси- -метил-8-|фопилхинолин-2-карбоновая ки слота. К 50,0 г мелкоизмельченного продукта стадии« добавляют при интенсивном перемешивании полифосфорную кислоту (500 мл). Смесь нагревают на паровой бане в течение пятнадцати минут, затем выливают в смесь ледяной воды/этилацетата и перемешивают в течение одного часа. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, а затем промывают насыщенным раствором би111карбоната натрия. Бикарбонатный раствор подкисляют и экстрагируют в этилацетат, высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и летучий материал удаляют под вакуумом, выделив 16,5 г неочищенного названного соединения, 1-граммовый образец перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,7 г чистого названного соединения в виде оранжевых игл, имеющих т.пл. 125 127°С« (С). Этил-6-ацетил-7 окси-4-метил-8-пропилхинолин-2-карбоксилат. 6,5 г продукта стадии Ъ растворяют в безводном этаноле (500 мл). Затем в этот раствор барботируют безводный газообразный хлористый водород до тех пор,,пока раствор не станет насыщенным.. Этот раствор нагревают на паровой бане 1,5 ч Смесь выливают в воду и экстрагируют в эфир. Эфирный слой промывают водой,.насыщенным растворо бикарбоната натрия, высушивают сульфа том магния и отфильтровывают. При частичном удалении растворителя из раствора выкристаллизовывается желтое твердое вещество, которое отфиль ровывают. Получают 1,1 г названного соединения, имеющего т.пл. 150-151С (d). Диэтил-6-метил-4-оксо-10-Про пил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. Металлический натрий 40,8 г) добавляют к безводному этанолу (100 мл и затем нагревают на паровой бане до тех пор, пока реакция не закончится. Суспензию 4,9 г продукта стадии и диэтилоксилат (8,5 мл) в безводном этаноле (250 мл) быстро добавляют к полученному растворуэтилата натрия. Нагревание продолжают 15 мин, затем смесь выливают в воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой, высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и удаляют под вакуумом летучий материал, получив масло. Насыщенный раствор этанольного хл ристого водорода (250 мл) добавляют к маслу и смесь нагревают с обратным холодильником в течение тридцати минут, затем ее выливают в воду, экстрагируют в этилацетат, высушивают с помощью сульфата магния, отфильтровывают и удаляют летучий материал по вакуумом. Получают оранжево-коричневое твердое вещество, которое очищаю хроматографически, используя силикагель в качестве неподвижной фазы и 7612 смесь 1:1 нагретых до 0-60 С netpoлейного и диэтилового эфиров в качестве элюента. Полученный таким образом продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира, нагретого до 80-100С. Получают 0,8 г названного соединения, имеющего т.пл. 1б5 1б8С. (е). 6-Метил-4-оксо-10-пропил-4И-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. К перемешиваемому раствору 0, продукта стадии с в этаноле (200 мл) на паровой бане добавляют 0,105 М NaOH (8,8 мл). Нагревание продолжают в течение 1,5 ч. Затем смесь отфильтровывают и летучий материал удаляют под пониженным давлением. Полученное, масло растворяют в дистиллированной воде (50 мл) и добавляют избыток ацетена, что приводит к осаждению (51ис-натриевой соли. Соль растворяют в воде, подкисляют и экстрагируют в этилацетат, высушивают с помощью сульфата магния, отфильтровывают и удаляют летучие вещества под пониженным давлением. Получают 0,3 г чистого названного соединения, имеющего т.пл. 252-25 °С (). Динатрий-6-метил- -оксо-10-пропил-+Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. 1,0 г продукта стадии с превращают в 0,75 г названного соединения способом примера Зо-Элементный анализ. Найдено,%: С- 52,4; Н 3,9; N З, .Ofe 1,5 моль (6,6%) Вычислено,: С 52,4; Н 3,9; N 3,4 ЯМР-спектр подтвердил образование названного соединения. I Пример 8. 4,6-Диoкco-10-пpoпил-4н , 6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,7 дикарбоновая кислота. (а). Диэтил-4,6-диоксо-пропил-4Н, 6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,7-дикарбоксилат. Смесь этил-7-амино-4-оксо-8-пропил-4Н-1 -бензопиран-2-карбоксилата (1,5г., 0,00545 моль), диэтилэтоксиметиленмалоната (1,17 г, 1,1 мл, 0,00545 моль) и безводного толуола (20 мл) еремешивают и нагревают на паровой бане в течение 16 ч. Затем добавляют следующую равную порцию диэтилэтоксиметиленмалоната (0,5 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Летучие компоненты удаляют выпариванием и остаток добавляют в течение 5 мин к предварительно нагретому дифениловому эфиру (0 мл) при , Эту смесь нагревают с обратны холодильником в течение 1 ч, оставляют остывать и выливают в 4о-60 С петролейный эфир. Нерастворимый материал отфильтровывают, промывают 0 петролейным эфиром, кипятят с эфиром и закристалл зовывают из эта нола. Получают названное соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,38 г), имеющего т.пл. 232-23 0. (Ъ). ,6-Диоксо-10-пропил- Н,6Н пирано(3,2-д)хинолин-2.,7-Дикарбоновая кислота. 2,95 г, 0,007 моль раствора продукта стадии а и 7%-ной водной бромистоводородной кислоты (25 мл) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) на гревают с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем оставляют остывать, чтобы получить целевой продукт двумя порциями в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,29 г которое сушат под вакуумом, чтобы удалить оставшуюся уксусную кислоту. ЯМР- и масс-спектроскопия подтвержда ют структуру продукта. (с ). Динатрий- ,6-диоксо- Ю-пропи ,6Н-пирано(3,2-д)хилолин-2,7-ДИкарбоксилат, 1,5 г, 0, моль продукта дикислоты стадии Ъ превращают в двунатриевую соль в виде желтоватокоричневого порошка Г, 22 г способом примера 1с. Элементный анализ. Найдено,%: С 50,0; И 3,7;, N 3,2 Н 5,1% Вычислено,%: С 50,0; Н 3,3; N З, Пример 9. Динатрий-6-хлоро-t-OKCO-7,10-дипропил- Н-пирано(3,2хинолин-2,8-дикарбоксилат. (о). Диэтил-,6-диоксо-10-пропил-4Н,6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. k,6-Диоксо-10-пропил-4Н,бН-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту (3,9 г) превращают в г названного соединения в виде желтого порошка (т.пл. 211-213 с) по способу примера 6а, используя этанол. (Ь). Диэтил-4-оксо-6- (проп-2-енИл окси)-1О-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбо1ссилат. 1родукт стадии с (3,0 г), безводный карбонат калия (Т,6 .г) и бромистый аллил (1,26 г, 0,902 мл) в безводном диметилформамиде перемешивают в течение 17 ч. Реакционную смесь выливают в воду, осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат, чтобы получить 3,0 г бледно-желтого продукта, имеющего т.пл. 151-153с. (С). Диэтил-4,6-диоксо-7-(2-пропенил)-10-пропил-4Н,6Н-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт стадии Ь (0,5 г) в диэтиланилине (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 1/2 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 60-80С петролейный эфир, осажденный-продукт собирают фильтрованием, хорошо промывают петролейным эфиром и сушат. Перекристаллизация из этанола дает О, г желтых кристаллов, имеющих т.пл, 137 139°С, (d), Диэтил-,6-диоксо-7,10-дипpoпил- H,6H, пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт стадии С (0,5 г) раство- . ряют в этаноле (50 мл)обрабатывают R3/C (0,1 г) и гидрогенизуют при давлении 3 атм до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода. Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха. Получают 0,4 г целевого продукта. Перекристаллизация из водного этанола дает материал, имеющий т.пл. 127130°С. (б). Диэтил-6-хлоро-А-оксо-7,10-дипpoпил-4H-пиpaнo(3,2-g)xинoлин2,8-дикapбoкcилaт, Продукт стадии с (1,8 г)в безводном бензоле (100 мл) обрабатывают хлорокисью фосфора (1,12 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь oxлaждaюt, обрабатывают зтилацетатом и хорошо промывают водой. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают растворитель, получив 1,7 г остатка. Перекристаллизация из 60-80 С петролейного эфира дает 1,16 г целевого продукта, имеющего т.пл. . (). 6-Хлор- -оксо-7,10-дипpoпил4H-пиpaнo(3,2-g)xинoлин-2,8-дикapoнoвaя кислота. 0,1 г раствор гидрата окиси натия (28,9 мл) добавляют при перемеивании в течение 15 мин по кагтлям диэфирному продукту стадии (0, г) в кипящем, с флегмой метаоле (100 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают еще в течение 3 ч, раствор отфильтровывают и выпаривают. Остаток растворяют в воде .(100. мл) и подкисляют. Осажденную кислоту собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Получают 0,+ г целевого продукта. Перекристаллизация из этилацетата дает 0,2 г. Т.пл. 20 (с разложением).

(g). Динатрий 6-хлоро- -оксо-7,10-дипропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат

Продукт стадии f превращают в 0,668 г целевого продукта способом примера Bg

Элементный анализ.

Найдено,: С 9,08; Н 4,27; N 2,9б се 7,2

С2оНнбСРММа2.0б 8,53%

Вычислено,: С 9,03; Н 4,22; N 2,86; се 7,25

Продукты стадий Ь, с и d можно гидролизовать в свободные кислоты.

Пример 10.7-Хлоро-5 метокси-4-оксо-4Н-пирано(3 2-д)хинолин-2,9-дикарбоновая кислота.

Названную кислоту и ее двунатриеву СОЛЬ получают по способу примера 1.

Элементный анализ.

Найдено,: С 43,3; Н 2,04; М 3,2;

се 8,4

, се 5,26

Вычислено,: С 43,3; Н 2,1; N 3,4; се 8,5.

ЯМР-спектроскопия подтвердила получение названного соединения.

Пример 11. 6-Хлоро-4-оксо-10-(проп-2-енил)4Н-пирано(3,2-д) хин6лин-2,8-дикарбоновой кислоты.

Названную кислоту и ее двунатриевую соль получают по способу примера 1.

Элементный анализ.

Найдено,%: С 48,53; Н 2,44; N 3,04

се 8,, з,99%

Вычислено,: С 48,53; Н 2,34; N 3,3; се 8,7..

ЯМР-спектроскопия подтвердила наличие названного соединения.

Пример 12. 4-Хлоро-10-оксо-1ОН-пирано(2,3-И)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

Эту кислоту и ее двунатриевую соль получают по способу примера 1.

Теоретически для 9,75

Найдено,%: С 40,4; Н 2,75; N 2,7;

се 7,2

ВычисленоД: 40,8; Н 2,48; N 2,75; Сг 7,3Пример 13. М-(2-Окси-2-(4-окси-3-оксиметилфенил)-этил)-1,1-диметилэтиламмонийнатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2-,8-дикарбоксилат.

N-(2-ОКСИ-2-/4-окси-З-оксиметилфенилАэтил) -1 ,1 -диметиламин (о ,284 г) чистый бикарбонат натрия (0,0997 г) и 6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту, содержащую 5,2% воды (0,452 г), смешивают в фармацевтически чистой воде (20 мл) и перемешивают до получения полного растворения. Раствор отфильтровывают и высушивают вымораживанием, чтобы выделить названное соединение в виде желтого твердого вещества (0,6 г).

Элементный анализ.

Найдено,: С 54,27; Н 5,72; N 4,63; СР 6,0

С-. 6,4 НгО

Вычислено,о: С 54,3; Н 5,27; N 4,22; СЕ 5,4Пример 14. Кальция 6-хлоро-4-ОКСО-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Динатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (0,5 г) растворяют в воде (1 мл) и добавляют раствор безводного нитрата кальция (0,05 г) в .метаноле (5 мл). После перемешивания в течение одного часа осадок собирают и хорошо промывают водой. Сушка в вакууме при дает названное соединение (0,27 г) в виде желтого твердого вещества. I

Элементный анализ.

Найдено,: С 41,57; Н 4,03; N 3,13

се 7,1-.

с,н сасемо -5

Вычислено,%: С 41,57; И 4,12; N 2,85; се 7,2.

Пример 15. 6-Этилсульфинил (и 6-этилсульфонил)-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

(а). Этил-6-этилтио-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д) хинолин-2-карбоксилат (0,9 г) экстрагируют в дихлорметан (50 мл) .и обрабатывают метахлоробензойной кислотой (2,5 г). После перемешивания.при комнатной температуре в течение 3 Дне суспендированные твердые вещества удаляют фильтрованием и раствор хоро шо промывают насыщенным раствором бисульфита натрия, сушат и выпаривают, чтобы получить коричневый оста ток (0,68 г), который разделяют на компоненты жидкостной хроматографией высокого давления. Выделяют две-основные фракции: (i) сульфоксид (0,38 г); (-I-i ) сульфон (0,22 г). Два материала идентифицированы с помощью ЯМР- и масс-спектрометрии. (Ъ). Динатрий-.б-этилсульфинил- -оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт 1 стадии О (0,3б г) гидро лизуют способом примера 3с чтобы выд лить названное соединение (0,18 г). Структура подтверждена с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии, (с). Динатрий-6-этилсульфонил- -оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,-2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт 1-1 указанной масти of гидролизуют таким же образом, как ив) чтобы выделить названное соединение (0,12 г). Структура представлена с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии. Пример 16. 2-ОКСИ-9-ОКСО-5-пропио-9Н-пирано(З,2-д)хиноксалин-3,7-Дикарбоновая кислота. (ч). 1-(-Ацетиламино-2-окси-5-нитро-3-пропилфенил-)-этанол. 1-(-Ацетиламино-2-окси-З-пропиЛфенил)-этанол (58,75 г) суспендируют в ледяной уксусной кислоте (750 мл) и суспензию обрабатывают смесью ледя ной .уксусной кислоты (250 мл), уксусного ангидрида (8 мл) и концентрированной азотной кислоты (19,2 мл) при интенсивном перемешивании. Через 18 ч нерастворимый материал собирают и сушат под вакуумом, чтобы выделить названное соединение (29,1 г Структура подтверждена с помощью ЯМР- и масс-спектрометрии. (Ь). Метил-7-амино-6-нитро-4-оксо -8-пропил- Н-1-бензопиран-2-карбокси лат. Натрий (11,5 г) растворяют в этаноле (500 мл). К нему добавляют продукт указанной стадии а (28 г), а за тем после перемешивания в течение 5 мин вводят диэтилоксалат (31,5 г). Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч с обратным хо/гадильником, затем охлаждают и выливают в интенсивно перемешиваемую смесь хлороформа (2 л воды CtOO мл) и концентрированной соляной кислоты (100 мл). Органический раствор сушат и выпаривают, а остаток экстрагируют в этанол (00 мл), содержащий концентрированную соляную кислоту (k мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение ч, а затем добавляют 100 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят еще в течение. 18 ч„ Этанол удаляют под вакуумом и остаток нагревают в смеси ледяной уксусной кислоты (150 мл), концентрированной соляной кислоты (200 мл) и воды (150 мл) с обратным холодильником в течение-3ч. После охлаждения осадок србирают и сушат, затем суспендируют в безводном метаноле (500 мл). Эту суспензию нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, пока пропускают газообразный хлористый водород. Растворитель удаляют под вакуумом, остаток экстрагируют в этилацетат и сушат над карбонатом калия. Удаление растворителя дает целевой материал (15,1 г). Кристаллизация из метанола дает желтое твердое вещество, тГпЛо 160-161 С, (с). Метил-6,7-Диамино-оксо-8-пропил- Н-1-бензопиран 2-карбоксилат, Продукт указанной стадии (0,5 г) растворяют в этилацетате (150 мл), содержащем ледяную уксусную кислоту (5 мл) Смесь гидрогенизируют над 5% Pd/C (0,1 г) при давлении 3 атм. Катализатор удаляют фильтрованием через бумагу из стекловолокна в атмосфере азота. Растворитель удаляют сначала при , а потом при . Остаток растворяют с хлористым метиленом, нерастворимое твердое вещество собирают и сушат. Получают коричневое твердое вещество (0,125 г), имеющее т.пЛо -21222СоЯМР- и масс-спектрометрия подтвердили получение названного соединения. (И). Этил-2-окси-7-метоксикарбонил-9-оксо-5-пропил-9Н-пирано(3,2-д) хиноксалин-8-карбоксилат. Продукт указанной стадии С (0,6 г) суспендируют в этаноле (25 мл) и добавляют диэтилкетомалонат (0,328 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч полученный осадок собирают (0,29 г) и идентифицируют как названное соединение с помощью ЯМР- и масс-спектромртпии. : 1,0 (3H, t); 1,(3H. t); 1,6(2H, m); 3,0(2H, t); 4,0(3H, S); k,k(2H, g); 6,95(1H, S); 8,2{1H, S); 386, BP 283. (fc). Динатрий-2-окси-9-оксо-5-пропил-9Н-пиранб(3,2-д)хинолин-3,7 -дикарбоксилат. Продукт указанной стадии d(0,98 г суспендируют в перемешиваемом, нагреваемом с обратным холодильником ме таноле (200 мл), К нему по каплям добавляют 11/10 М ра.створ NaOH (25)8 мл). Через 18 ч метанол удаляют под вакуумом и водный остаток охлаждают во льду. Полученный осадок удалйют. Водный раствор разбавляют ацето ном (200 мл), появившийся осадок собирают и сушат. Затем lero повторно растворяют в небольшом количестве воды и сушат вымораживанием, чтобы выделить красно-коричневый порошок (0,25 г). Элементный анализ, НайденоД: С 42,85; Н 3,65; N 5, .NaaOV j3,|. N2О Вычислено,: С 42,85; Н 3,74; N б;25. ЯМР-спектр подтвердил структуру названного соединения. Прим е р 17. 10-Хлор-1-оксо-1Н-пирано(3,2-f)хинолин-3,8-дикарб новая кислота. (Разложение 253с), ЯМР (d, ДМС (Г, 8,48; 8,13; (АВ квартет, J 9Н) 8,33, (S, 1Н), 7,2 (S,1H). Получен способом примера 1. Пример 18о 10-Хлор-4-оксо-4H-пиpaнo(2,3-f)хинолин-2,8-дикарб новая кислота и ее двунатриевая сол получены способом примера 1. Структ ра подтверждена ЯМР- и элементным анализом. Найдено,: С 8,57; С 41,12; Н 2,46; N 3,19 .CPNNa,j06-21/2 Вычислено,5g: Се 8,67; С 41,14; Н 2,22; N 3,43. Пример 19. Динатрий-4-оксо -10-пропил-4Н7Пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. (а). Метил-6-ацетил-7-окси-8-про пилхинолин-2-карбоксилат. Метил-6-ацетил-4-этилтио-7-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат(1,0 г) добавляют к никелю Ренея (16 г чистого веса, предварительно промытого этанолом) в безводном эта ноле (100 мл) и нагревают с обратны холодильником в течение 1 1/2 м. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растирают с +0-60° С петролейным эфиром и желтое твердое вещество собирают фильтрованием, получив 0,6 г названного продукта. Перекристаллизация из этанола дает 0,2 г соединения с т.пл. 110-111°С. (Ь) , Диэтил- -оксо-1 0-пропил- Нпирано(3,2-д)хинолин-2,8-карбоксилат. Продукт стадии а (1,75 г) и диэтилоксалат С+.ЗВ г), растворенный в безводном этаноле (50 мл), добавляют при перемешивании к раствору этилата натрия, полученного путем добавления натрия (0,35 г) к безводному этанолу (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при нагрев,ании с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают. выливают в этилацетат и в разбавленную соляную кислоту. Органический слой отделяют, хорошо промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают, остаток отрабатывают этанолом, насыщенным газообразным хлористым водородом (100 мл), и нагревают с обратным холодильником в течение-10 мин. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и осажденный продукт собирают фильтрованием, хорошо промыва.ют водой и сушат, получив 2,5 г продукта. Перекристаллизация из этанола дает 1,25 г, т.пл. 1б8-171°С. (С). 4-Оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. Продукт стадии Ъ (1,118 г) суспендируют в метаноле (100 мл) и нагревают при перемешивании с обратным холодильником при добавлении по каплям 11/10 раствора гидрата окиси натркя (58,37 мл.. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником еще 15 мин, охлаждают, отфильтровывают и подкисляют. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получив 0,852 г, т.пл. 252°С (с разложением), (d). Динатрий-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт стадии с (, полу гидрат 0,629 г) и бикарбонат натрия VO, г) перемешивают в воде (.70 мл) до полного растворения. Раствор отфильтровывают и фильтрат .сушат вымораживанием, чтобы получить 0.658 г целевой соли. Элементный анализ. НайденоД: С Ав.З; Н it,1; N 3,05 С,т Н NNa,Ofe-3 ВычисленоД: С Н ,0; N 3,2 Пример 20. ii-Оксо-б-фенокси -10-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. (о) , М тил-6-ацетил-7 окси-4-фенокси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилатФенол (.10,0 г), измельченный в ступке пестиком, добавляют к измельченному гидрату окиси калия (0,3б г) в колбу, которая погружена в масляную баню. Смесь перемешивают при 6065°С в течение 5 мин до добавления метил-6-ацетил-4-хлор-7 окси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилата (1,0 г). Всю смесь перемешивают при 60-б5 С в течение 1,5 ч и затем фенол удаляю перегонкой с паром. Целевой продукт выделяют из остав шейся смеси фильтрованием и сушат. Получают 0,81 г названного соединени в виде желтых кристаллов, имеющих т.пл. 195-19б°С. (Ъ). Диэтил-4-оксо-6-фенокси-10-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. Натрий (0,25 г) растворяют при пе ремешивании- в безводном- этаноле (50 см) и когда получают раствор, д бавляют продукт стадии q (1,0 г) вме те с диэтилоксалатом (2,69 г) и безводным этанолом (30 см). Всю смесь перемешивают при комнатной температу ре в течение 1 ч, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 5- Продукт экстрагируют в этилацетат, который промывают и сушат. Растворитель удаляют выпариванием, получив красное масло, которое растворя; т в диоксане (50 мл). Через него барботируют в течение 15 мин безводный хлористый водород. Всю смесь выливают в .этилац тат, промывают водой и раствором бикарбоната натрия и сушат. Растворитель удаляют выпариванием, получив в остатке темно-красное масло. Его перекристаллизовывают из ЦО-60 С пет ролейного эфира и сушат, получив 0,6 г неочищенного названного соединения. Его перекристаллизовывают из этанола, получив 0,2 г названного соединения, (частично плавится при ). (с), Динатрий- -оксо-6-фенокси-10-прог1ил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт стади Ъ (0,41б2г) перемешивают в метаноле (50 см) с обратным холодильником и по каплям обра- . батывают 0,1 Мраствором гидрата окиси натрия (17,5 см). Всю смесь перемешивают и нагреваю с обратным холодильником в течение 15 мин после добавления, охлаждают, отфильтровывают и фильтрат выпаривают додуха. Добавляют воду (30 см). Раствор обрабатывают ацетоном до получения полного осаждения. Пр.одукт собирают фильтрованием и сушат. Получают 0,22 г названного соединения . Элементный анализ. НайденоД: С 55,85; Н 3,8; N-2,69 С зН -ММвз О-, 6, 3 Вычислено,: С 55,85; И 3,7; N 2,8. ЯМР-спектроскопия подтвердила наличие названного соединения. Пример 21. М,М-Дифенил-6хлор- -оксо-Т О-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксамид. Суспензию динатрий-6-хлоро- -оксо-1 О-пропил-4Н- (3,2-д)-пиранохинолин-2,8-дикарбоксИлата (З г) в 1,2-дихлорэтане (80 г) перемешивают и обрабатывают по каплям концентрированной серной кислотой (0,5 мл). Затем добавляют хлористый тионил (15 мл), а затем N,N-димeтилфopмaмид (2 капли). Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, затем раствор отделяют от сульфатной соли и выпаривают. Остаток повторно растворяют в 1,2-дихлорэтане (30 мл) и добавляют к перемешиваемому раствору анилина (20 г) в 1,2-дихлорэтане (80 мл). Эту смесь оставляют стоять в течение 0,5 ч, затем осажденный материал отфильтровывают и промывают петролейным эфиром. Следы растворителя удаляют под вакуумом при 50С и оставшийся порошок тщательно растворяют с водой, затем снова сушат под вакуумом при 50С, чтобы осталось названное соединение в виде желтого порошка (2,б5 г), т.пл. свыше З15с. Получают удовлетворительные данные ядерного магнитного резонанса и массспектрометрии. Пример 27.. 1 , 1и-Диоксо-1Н, 1OH-тиoпиpaнo(3,2-f)хинолин-3,8-дика р()оновая кислота„ (a). Этил-б-амино-t-OKCo- H-l-бензотиопиран-2-карбоксилат гидрохлорид. 4-Ацетамидотиофенол (16,7 г) добавляют к раствору гидрата окиси каЛИЯ (16,8 г) и монокалиевой соли ацетиленкарбоновой кислоты (16,7 г) в воде (200мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и раствор дважды промывают этилацетатом. Смесь обрабатывают концентрированной соляной кислотой (35 мл) и экстрагируют в этил- ацетат. Сушка и выпаривание дает желтое твердое вещество (7 г), которое интенсивно суспендирует в перемешиваемой тетрафосфорной кислоте (50мл) нагреваемой на паровой бане. Через один час реакционную смесь выливают в большой объем ледяной воды и собирают осадок. Осадок растворяют в насыщенном растворе бикарбоната натрия отфильтровывают и повторно подкисляют Полученную суспензию отфильтровывают и твердый продукт сушат под вакуумом а затем суспендируют в безводном этаноле (100 мл). Суспензию насыщают газообразным хлористым водородом при одновременном нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. При охлаждении получают осадок, который собирают и сушат на воздухе, чтобы выделить названное соединение (1,2 г) в виде серого порошка. Структура подтверждена спектром ЯМР. (Ъ). 1,10-Диоксо-1Н-,10Н-тиолирано (3,2-f)хинЪлин-3,8-дикарбоновой кисло ты, метилэтиловый и диэтиловый сложные- эфиры. Амингидрохлоридный продукт стадии а (0,71 г) суспендируют в этаноле (25 мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (21 мг), диметилацетилендикарб оксилатом (0,355 г) и триэтиламином (2 капли). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, а зате добавляют еще 0,2 мл Диметилацетилен дикарбоксилата. Спустя еще 3 ч при кипячении с обратным холодильником смесь охлаждают, выливают в хлороформ (100 мл) и хорошо промывают водой. Органический слой сушат и выпаривают Повторная экстракция остатка горячим lOO/IZO C петролейным эфиром дает желто-оранжевое масло (1,3 г). Часть этого масла (1 г) растворяю в небольшом количестве дифенилового простого эфира и этот раствор добавяют к нагреваемому с обратным холодильником дифениловому простому эфиру (20 мл) о Через пять минут смесь резко охлаждают и разбавляют большим объемом 60/80 С петролейного эфира. Осадок, который появился, собирают и кипятят с 100/120°С петролейным эфиром. Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, чтобы выделить ворсистое желтое твердое вещество (0,23 г). : Данные ЯМР- и масс-спектрометрии подтвердили получение материала, представляющего собой смесь метилэтилового и диэтилового сложных ЭФИ-, ров в соотношении 7:2. (с). Динатрий-1,10-ДИОКСО-7Н,10Н-тиопирано(3,2-f)хинолин-3,8-дикарбоксилат. Смешанные.сложные эфиры, полученные в стадии Ъ , суспендируют в безводном метаноле (50 мл) и нагревают с обратным холодильником при интенг сивном перемешивании и добавлении по каплям N/10 раствора NaOH. Нагревание продолжают еще в течение 30 мин после добавления, затем смесь охлаждают, отфильтровывают и выпаривают. Добавляют воду (20 мл), чтобы растворить остаток, а затем добавляют большой объем ацетона, чтобы получить осадок Твердое вещество собирают фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, сразу же после этого повторно растворяют в минимальном количестве воды и сушат вымораживанием. Таким образом получают названное соединение (150 мг).. Элементный анализ. Найдено,%: С 1,05; Н 2, 3,77 C.HcNaj NOft 11,9% HiO Вычислено,: С ibOl; И 2,6; N 1 Пример 23. -Оксо-Ю-пропил-6- (1 -пирролидино) - Н-пирано (3,2-д) - хинолин-2,8-дикарбоновой .кислоты. Названное соединение и его динатриевую соль получают по способу примера 3(с)-Структура подтверждена данными ЯМР- и масс-спектрометрии. сГд/иСо: 0,Э (ЗН, t); 1,6 (, m); Т,8 (2Н, m); 2,8 (, m) ; 3.6 (2Н, t); 7,3 (1Н, S); 7,5 (1Н, S); 8,7 (IH, S). Пример , 10-Хлор-1-оксо-1Н-тиопирано(3,2-f)хинолин-3,8-дикарбоновая кислота. Это соединение и его динатриевую соль получают по способу примера 1. Элементный анализ. НайденоД: С 37,6; Н 2,72; N2,0 С Н СРМНа2 0,г 15, НаО Вычислено,%: С 37,«б; Н 2,12; N2 Пример 25. 6-Хлоро-10-метил -4-оксо- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоноваг кислота. Коричневое твердое вещество, т.пл. (с разложением). Получают по способу примера 1, Пример 26, б-Этиламино- -OK со-10-пропил-4Н-Г1ирано (3,2-д)хинолин -2,8-дикарбоновая кислота. Эту кислоту и ее двунатриевую сол полумают по способу примера Зо ЯМР ГАМСО: 1,0 (ЗН, t); 1,3 (3H,t 1,85 (2Н, m); 3,7 (2Н, t); 4,6(2Н, g 7,15 (7Н, 6); 8,2 (7H,S); 9,1 (7Н, S). П р им е р 27. 6-Диметиламино-4-оксо-10-пропил- Н-пираио{3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. Названную кислоту и ее двунатриевую соль получают ;пособом примера 3 : 1,0 (ЗН, t); 1,8 (2Н, т); 3,1 (6Н, S); 3,5 (2Н, t); 7,1(1Н, S) 7,5 (1Н, S); 8,8 (1Н, S). Пример 28. 4,6-Диоксо-4Н,6Н -пирано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбоновая кислота, (а). Этил-6-ацетил-3,Дигидро-7-окси- -оксо-хиназолин-2-карбоксилатСмесь метил-3-ацетил- -окси-6-аминобензоата (5 г, 23,9 ммоль), этилцианоформата (2, г, 24,2 ммоль) концентрированной соляной кислоты (2, мл) и ледяной уксусной кислоты (31,9 мл) нагревают на предварительно нагретой масляной бане (120С) в течение 3 ч. Смесь охлаждают. Получают белое твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают ледяной охлажденной водой, а затем сушат под вакуумом при над Р,,0 в течение 2А ч. Спектр ЯМР и масс-спектр подтвердили получение требуемой структуры. Элементный анализ. Найдено,%: С 56,5; Н ,52; N 9,98 Вычислено,: С 56,52; Н ,38; N 10,Т (Ь), Диэтил-,6-диоксо- Н,бН7Пиг рано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбоксилат. Смесь диэтилоксалата (4, мл) и продукта стадии а (1,1 г, 3,98 ммоль) в этаноле (50 мл) медленно добавляют к свежеприготовленному раствору этила та натрия (0,68 г, 9,9 ммоль) в этаноле (80 мл), при этом быстро образовывается желтая суспензия. После добавления смесь нагревают с обратным холодильником на паровой бане в течение получаса, получив коричневую суспензию. Смесь охлаждают и нейтрализуют разбавленной соляной кислотой, получив ярко-оранжевый осадок. Этот осадок экстрагируют в хлороформ, сушат и выпаривают. Получают ярко-оранжевое твердое вещество, которое повторно растворяют в этанольном хлористом водороде. Раствор нагревают с обратным холодильником на паровой бане в течение 3ч. Смесь охлаждают и обрабатывают водой. После концентрирования смесь экстрагируют в хлороформ. Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, получив коричневое твердое вещество (0,95 г, 73%), структура которого подтверждена спектром ЯМР- и масс-спектром. (с), Динатрий-4,6-диоксо-4Н,6Н-г -пирано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбоксидат. Продукт стадии Ъ превращают в названное соединение по способу примера 3с : 1,0 (ЗН, t); 1,6 (2Н, т); 3.2(2Н, t); 6,9 (Ж, S); 8,5(1Н, S), Пример 29, -Оксо-6-фениламино-10-пропил- Н-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоновая кислота и ее двунатриевая соль. (АМСО : 0,95 (ЗН, t); 1,75 (2Н, т); 3,7 (2Н, t); 6,95 (1Н, S); 7,.8(5Н,т); 3.3(1Н, S); 8,75 (1Н, S), Пример 30. 5-Оксо-6-фенилтио-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин2,8-дикарбоновая кислота и ее двунатриевая соль, (дллоо : 1,0 (ЗН, t); 1,82 (2Н, т); 3,7 (2Н, t); 7,05 (1Н, S); 7,6(5Н, т); 8,i« (1Н, S); 8,9 (1Н, S). Пример 31. Динатрий-М-карбамоил-6-амино- -оксо-10-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. (а), N-Карбамоил-б-амино- -оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. Диэтил-6-хлоро-4-оксо-10-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (1 г) и мочевину (50 г) сплавляют вместе при в течение 6 ч. Твердое вещество после охлаждения обавляют в 70%-ную серную кислоту (200 мл) и нагревают на паровой бане в течение 8 ч. Смесь выливают в ледя ную воду (2л) и осадок собирают и хорошо промывают водой, чтобы выделить названное соединение (0,15 г), которое идентифицируют по спектру ЯМР. (Ъ). Динатрий-Нкарбамоил-6-амино - -оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт стадии а превращают, в названное соединение способом примера 2С . flMPtf : 0,9 (ЗН, t); 1,7 (2Н, га 3.6 (2Н, t); 6,9 (1Н, S); 8,3(1Н, S) :9,0 (1Н, S); 11,1 (2Н, широкая). Пример 32. б-Этокси- -оксо-10-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. (d). Диэтил-6-этокси-|-оксо-10-пропил- Н-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Метил 6-ацетил- -хлоро-7-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) и диэтилоксалат (3,7 мл) добавляют к промытому эфиром гидриду натрия (0,б5 г) в безводном диметилформамид (20 мл )при комнатной температуре После перемешивания в течение пяти часов, всю смесь выливают в этилацетат и обрабатывают водной уксусной кислотой. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток экстрагируют в насыщенный этанольный раствор хлористого водорода. (50 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. Этот раствор выливают и этйлацетат и промывают раствором бикарбоната натрия Сушка и выпаривание дают твердое вещество, которое растирают с легким петролейным эфиром, чтобы получить твердое вещество (1 г) которое было отождествлено с названным материалом по ЯМР- и масс-спектрам. (to). Динатрий-6-этокси-4-оксо-10-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. 0,1 н, раствор гидрата окиси натрия (5б,2 мл) добавляют по каплям к нагреваемой с обратным холодильником суспензии продукта указанной стадии а (1,2 г) в метаноле (50 мл) в течение 30 мин. Нагревание продолжают в течение 30 мин после окончания добавления, затем смесь охлаждают, отфильтровывают и весь растворитель удаляют под вакуумом. Остаток экстра гируют в воду и заливают ацетоном. Осадок собирают и сушат. Получают 1 г названного материала. Найдено,%: С 51,25; Н 3,86; N3,02 45 ,--l,5 Вычислено,;g: С 31,5; Н 3,73; N3,16 Пример 33. 6-Хлоро- -оксо-1 О-пропил-4Н-пирано(3,2-д )хинолин2,8-дикарбоновая кислота. (а). 6-Хлоро- -оксо-1 0-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбонилхлорид (1,31 г) растворяют в дихлорометане (50 мл) и добавляют по каплям при интенсивном перемешивании в воде (100 мл) при . После окончания добавления перемешивание продолжают в течение одного часа, Дихлорметан удаляют отгонкой под вакуумом и названное соединение (1,1 г) собирают фильтрованием, т.пл. З ос„ (Ь). 6-Хлоро-8-формил- -оксо-10-пропил-ЦН-пирано(3,2-д)хинолин-2-карбоновую кислоту (0,23 г) в ацетоне (20 мл) обрабатывают реагентом Ионаса (0,8 мл), оставляют на 20 мин при , затем разбавляют насыщенным водным раствором хлористого натрия и экстрагируют 10%-ным бикарбонатом натрия. Подкисление 2 н, соляной кислотой дает названное соединение (200 мг), т.пл. . П р.и м е р 3+. Этил-6-хлоро-6-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2-карбоксил; лат Диметил-(2-этоксикарбонил-З-пропил-4-оксо-4Н-1 -бензопиран- 7-иламино)-транс-бутеноат (,17 г) растворяют в безводном дихлорометане ( 40 мл) и добавляют свежеперегнанный, свободный от НС , хлористый фосфорил (1,5 ил 7. Раствор (угревают с обратным холодиль НИКОМ в течение одного часа, чтобы получить при охлаждении названное соединение (1,4 г) в виде бледножелтого твердого вещесТва, т.пл.184186С, Пример 35. Диэтил-6-этокси-k-OKCo-10-пропил- Н-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-А-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д) хинолин-2-карбоксилат (k,Q г) суспендируют в этаноле (200 мл 7 и через раствор барботируют газообразный НС, поддерживая образование флегмы. Через 30 мин пропускание газа прекращают и всю смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Этанол затем удаляют путем перегонк под вакуумом и полученное масло хро матографируют, чтобы получить названное соединение (1,2 г) при крис таллизации из этанола, т.пл. 190192С. П р и м 36. Этил-6-хяоро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2-карбоксилат. Этил-6-хлоро-2,3 ДИГидро-8-метокс карбонил-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксилат (O.tOS суспендируют в кумоле (10 мл) и нагревают с обратным холодильником вме те с Pd/C (5%, 0,0200 г) в течение 10 ч. Всю смесь отфильтровывают горячей, чтобы удалить катализатор, охлаждают, выливают в петролейный Зфир (O-бОС, 40 мл), чтобы получить бледно-желто-коричневое твердое вещество, которое хроматографируют На двуокисикремния. Получают названное соединение (0,027 г), т.пл. . Пример 37. Диэтил-6-метиламино-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилаТо Диэтил-б-амино- -оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (0,4 г)растворяют в безводном диметилформамиде (15 мл) и добав ляют по каплям при перемешивании к суспензии гидридй натрия (50, 0,053 промытой безводным эфиром, в безводном диметилформамиде (10 мл) в атмос фере сухого азота Примерно через 30 мин перемешивания при окружающей температуре, после появления насыщен ной красной окраски по каплям добавляют йодометан (0,23 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре еще в течение пяти часов. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Органические экстракты смешивают, сушат над сульфатом магния, выпаривают под вакуумом и полученное масло хроматогра фируют нз окиси алюминия, Получают названное соединение (0,11 г), т.пл. 235-237С (из этанола). Пример 38. Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2-карбоксила т. Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-10-пропил-4-тиоксо-4Н-пирано(3,2-д) хинолин-2-карбоксилат (0,030 г) в ацетоне (10 мл), содержащем воду (0,2 мл) и метилйодид (0,1 мл), перемешивают в темноте при комнатной .jeMпературе в течение 2 дней. Концентрирование реакционной смеси дает светло-желто-коричневое твердое вещество, которое после перекристаллизации из этанола дает названное соединение (0,015 г), т.пл. 17б-179 С. Пример 39. Диэтил-4-оксо-10-пропил-4Н-пиран о(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. Этил-б-этилтио-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (2,8s г) растворяют в этаноле (200 мл) и осторожно добавляют промытый этанолом никель Ренея (20 г, влажный). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 1/2 ч, отфильтровывают, чтобы удалить катализатор, и концентрируют. Получают при охлаждении названное соединение (1,75 г), т. пл. 168-171 0. I Соединения формулы I или их соли полезны, так как они обладают фармакологической активностью (при опытах на животных); в частности, они подавляют выделение и/или действие фармакологических медиаторов, которое происходит из-за соединения in vivo некоторых типов антител и определенных антигенов, например из-за соединения реагинического антитела с определенным антигеном. Соединения формулы I подавляют дегрануляцию клеток хозяина и влияют на рефлекторные проводящие пути у подопытных животных и человека, в частности, влияют на те рефлексы, которые связаны с функцией легких У человека после предварительного введения новых соединений подавляются как субъективные, так и объективные изменения, происходящие от вдыхания определенного антигена у аллергика. Таким образом, новые соединения полезны при лечении обратимых нарушений дыхательных путей и/или при предотвращении выделения избытка слизи. Соединения формулы I таким образом, полезны при лечении аллергической астмы, т.н. внутренней астмы,(когда не проявляется чувствительность к внешнему антигену, например,астма, вызванная физическими упражнениями), болезней любителей птиц, бронхитов, кашля (включая коклюш) и носовых и бронхиальных нарушений, вызванных общим охлаждением. Новые соединения также полезны для лечени11 других состояний, при которых реакции антиген-антитело или выделение избыточной слизи вызваны или сопровождаются болезнью.

Таким образом соединения формулы I полезны при лечении обширного многообразия болезней у людей (и в соответствующих случаях - других животных, например крупного рогатого скота, лощадей, кошек или собак).

Для указанных применений вводимая доза, конечно, зависит от используемого соединения, вида введения и от необходимого лечения. Удовлетворительные результаты получают при Biseдении соединения в дозах от 0,001 до 50 мг на кг живого веса. Для человека указанная полная ежедневная доза составляет 0,001-2000 мг, предпочтительно от 0,001-1000 мг, более предпочтительно 0,01-200 мг и на-, иболее предпочтительно 0,1-60 мг/кг, которую можно вводить отдельными дозами 1-6 раз в день либо в форме иепрерывного введения. Таким образом, формы единичной дозировки, пригодные для введения путем ингаляции или глЬтания, содержат 0,001-200 мг, предпочтительно 0,001-50 мг, более предпочтительно 0,01-20 мг и наиболее предпочтительно .0,01 -10 мг соединения.