;54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХб-КАРБОКСИФЛАВОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
1
Изобретение относится к способу получения новых соединений-производных 6-карбоксифлавона формулы (1) .
OR,
где Кд-СООН-группа или - COOR группа, где R.- С -С -алкил, К -Ц-C4-aл-t5 кил, незамещенный, или замещенный Ц-Cg-алкоксигруппой, и R -C -С алкил, или их фармацевтически приемлемых солей.
Эти соединения обладают антиашлер-20 гической активностью.
Способ основан на известной реакции получения флавонов из бензоатов о-оксиацетоксифенонов или о-окси-ttf-метоксиацетофенонов циклизацией в 25 рисутствии кислотного катализатоа 1.
Целью изобретения является получение новых соединений, облс1дающих биологически активными свойствами. 30
Эта цель достигается тем, что со.единение формулы (П) ,п ,
10
где R( , Rj и ft имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии кислоты при температуре кипения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или пр необходимости соединения формулы fj), где Ку-СООКд. группа, щелочным гидролизом переводят в соединение формулы (, где R;| -СООН группа, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
Приемлемыми с фармацевтической точки зрения солями служат либо соли с неорганическими основаниями, такими как гидрат окиси натрия, калия, кальция или алюминия, или органическими основаниями, такими, как лизин, триэтиламин, триэтаноламин, дибензиламин, метилбензиламия, ди-(2-этилгексилМмин, пиридин, N-этилпипёридин, N , N-диэтиламиноэтиламин, N-этилморфо лин, jV-фенэтиламин, N-бенэил-р-фенэтиламин, N-бeнзил-N,N-диметиламин и другие органические амины. В качестве кислотного катализатор используют предпочтительно соляную, йодистоводородную, серную или муравь ную кислоту. Процесс предпочтительно проводят в среде инертного растворителя, метанола, этанола, диэтилового эфира, тетрагидрофурана, бензола, то луола, уксусной кислоты или их смесей. Для гидролиза -СООКд группы в карбоксигруппу используют, например гидрат окиси натрия или калия и процесс проводят в таком растворителе, как во;та или низший алифатический спирт, при температуре от комнатной до . Соединения формулы (1) обладают ан тиаллергической активностью. Следовательно, их можно испольювать для предотвращения приступов i лечения, например бронхиальной аст да, аллергического ринита, сенной л хорадки и дерматита. Эти соединения обладают важным преимуществом, так как имеют высокую активность в качестве антиаллергических агентов при стоматическом применении, как это ;показано в Приводимой таблице, где приведено воздействие соединения фор мулы (1 относительно известного соединения 6-карбокси-2-изопропоксифлавона (К 10149) . Антиаллергической активности соединения К 10149 присвоено значение равное 1. 6-Карбокси-2-изопропокси-5-метил(3,42-6,317 флавон 4,65 Антиаллергическая активность опре деляется посредством тестов, связанных с подавлением роста IgE-промежуточных ПКА, соответственно со способом Гуза Дж-и Блэра А.М.Дж.Н с использованием гомоцитотропически антител, развитие которых в крови крысы вызывается в соответствии со способом Мота И. Испытываемые соеди нения применяются peros. за 15 мин перед применением антигена в 3 и более раз превышающие единичную дозу. Для каждой дозы используются по крайней мере 8 крыс. Коэффициент воздействия, вычисляется в соответствии со способом Фин нея. Соединения формулы ( обладают, кроме того, спазмолитической активностью, например соединение 6-карбокси-2-изопропокси-5-метилфлавонобладает спазмолитической активностью на спазмы трахеи морской свинки (вызванные ацетилхолином), которая в три раза превышает активность соединения К 10149. Соединения формулы (1) можно применять известными способами, например стоматически и при помощи подкожного введения с ежедневной дозой, в предпочтительном варианте 0,25-15 мг/кг, или при помощи ингаляции, в предпочтительном варианте с ежедневной дозой 0,25-100 мг, в предпочтительном варианте 0,5-25 мг, или при помощи местного применения. Вид фармацевтических композиций, содержащих соединения, являющиеся предметом изобретения, вместе с приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями или разбавителями будет, конечно, зависеть от способа применения. Композиции можно составлять с использованием известных ингредиентов. Например, эти соединения можно применять в виде водных или маслянистых растворов или суспензий, аэрозолей, а а также порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов или кре- мов, а также примочек для местного использования. Таким образом, при стоматическом способе применения фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, в предпочтительном варианте имеют форму таблеток, пилюль или желатиновых капсул, которые содержат активное вещество вместе с разбавителями такими, как например, лактоза, декстроза, цукроза, маннит, сорбит, целлюлоза смазочные материалы, например, Si02, тальк, стеариновая кислота, стеараты магния и кальция, и/или полиэтиленгликоли, или они могут также содержать такие связывающие вещества, как крахмал, желатина, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон, расщепляющие агенты, такие, как крахмал, алгиновая кислота, алгинаты, натриевый крахмал гликолята, смеси, вызывающие бурное - выделение газа) красители, дезодораторы, смачивающие агенты такие, как лецитин, полйсорбаты, лаурилсульфаты, и, в общем случае, нетоксические и фармакологически неактивные материалы, которые используются при составлении фармакологической композиции. Все указанные фармакологические операции можно осуществлять известными способами, например, при помощи смешения, гранулирования, штамповки, таблеток, покрытия сахаром или п- крытия пленкой.
При лечении аллергической астмы соединения формулы (1) можно также применять при помощи ингаляции. При таком использовании соответствующие композиции могут содержать суспензию или раствор активного ингредиента, в пред почтительном варианте в виде соли такой, как соль натрия, в воде для применения при помощи известных распылителей, в качестве альтернативы, композиции могут содержать суспензию или раствор активного ингредиента в извес koM ожиженном метательном материале, таком,как дихлбрдифто.рметан или дН слортетрафторэтан; при этом композиция применяется из контеййера,где содержится под давлением, т.е. в аэрозольном устройстве. Если медикамент нерастворим в метательном материа; 1е, то иногда в композицию можно просто добавить такой растворитель, как этанол, дипропиленгликоль, изопропиловый миристат и/или поверхностно-активный агент, чтобы суспендировать медикамент в метательной среде. Поверхностно-активным агентом может быть любое из известных соединений, которое применяется для этих целей, например лецитин. Эти соединения можно также применять в виде порошков при помощи соответствующего, инжекторного устройства) в этом случает тонко измельченный порошок ак(Тивного соединения можно смешивать с .таким разбавляющим материалом, как лактоза.
Соединения формулы (Г можно применять также при помощи подкожных внутривенных инъекций, которые производятся известными способами.
Кроме того, эти соединения можно использовать в композициях для наружного применения, например в виде кре мов, примочек«или паст. Для всех 9ТИХ композиций активный ингредиент можно смешивать с известными маслянистыми или эмульгирующими добавками.
Пример 1. Метил-З-ацетил-4-оксибензоат (б г) в диоксане (100 млподвергают взаимодействию с 2-изопропокси-5-метклбензоилхлоридом (10 г) в присутствии пиридина (10 мл) при , комнатной температуре; реакция протекает в течение 16 ч. После разбавления водой выпавший осадок извлекают этилацетатом и органический раствор промывают 5%-ным раствором NaHCCXj и водой, затем выпаривают, досуха. Получают я«тйл-3-ацетил-4-(2-изопропокси-5-метилбензоилокси)бензоат (13 г, маслянистая жидкость), который растворяют в метилэтилкетоне (200 мл ) и обрабатывают безводным карбонатом калия (22 г) при перемешивании, при температуре дефлегмирования в течение 4ч..
После охлаждения реакционную смесь разбавляют смесью льда и воды, а затем экстрагируют этилацетатом:
органический раствор промывают водой и выпаривают досуха. Остаток 12,7 г) перекристаллизовывают из метанбла и получают 8,1 г (2-окси-5-карбометоксибензоил)- 2-изопропокси-5-метилбензоил)метан с т.пл. 85-8бс, который кипятят в течение 15 мин с 30 мл 99%-ной муравьиной кислоты. После охлаждения и разбавле,1ия водой, осадок экстрагируют хлороформом и органический раствор про-; мывают водой до тех пор, пока он не станет нейтральным, а затем выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из метанола и получают 6,3 г б-карбометокси-2-изопропокси-5-метилфлавон с т.пл. 149-151 С, который гидролизуют 1%-ным раствором КОН в 95%-ном этаноле (95 мл) при температуре кипения в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 23%-ным раствором НС до выпавший осадок отфильтровывают и промывают этанолом и водой и получают 5,9 г б-карбокси-2-изопропокси-5-мётилфлавон с т.пл. 209-210 С.
По этому способу можно получить следующие соединения: 6-карбокси-2-изопропокси-3-метилфавон с т.пл.198200 С, б-карбокси-2-из6пропокси-3-пропилфлавон с т.пл. 296-298 с; б-карбркси-2-изопропокси-5-этилфлавон с т.пл. 203-205 С; б-карбокси-2-изопропокси-5-пропилфлавон с т.пл. 23б-337 С 6-карбокси-2-аллилокси-5-метилфлавон с т.пл. 216-217 с.
Пример 2. Раствор метил-3-ацетил-4-оксибензоата (б г и метил-2-метокси-5-метилбензоата (12 Г ) в диоксане (40 мл) медленно добавляют при перемешивании при комнатной тем- пературе в 50%-Hyio (4,5 г) суспензию гидрида натрия, в диоксане (40 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при , охлаждают, затем разбавляют петролейным эфиром (100 мл) и фильтруют Собранный осадок растворяют в воде, подкисляют уксусной кислотой и экстра,гируют этилацетатом.
Органическую фазу промывают 5%-ным карбонатом калия и водой, затем выпаривают досуха и кристаллизуют из этанола, образуется (2-окси-5-карбометоксибензоил)- (2-метокси-5-метилбензоил) метан (7,9 г т.пл. 145-147 с) , ко.торый затем дефлегмируют в течение 15 мин с 99%-ной муравьиной кислотой (28 мл). После охлаждения и разбавления водой, фильтрации, собранный осадок кристаллизуют из ацетона, в резултате чего образуется б-карбометокси-2-метокси-5-метилфлавон (б г) с т.пл. 154-15бс, который гидролизуют 1%-ным раствором гидрата окиси калия (100 мл) в 95%-ном этаноле при температуре дефлегмации в течение 30 мин. Смесь охлаждают, подкисляют 23%-ной НС1 до рН 3, осадок фильтруют, промывают 95%-ным этанолом и водой; после кристаллизации из этанола Овразуется 6-карбокси-2-метокси-5 -метилфлавон (5,3 г) с т.пл, 246-247°С. Пример 3. б7Карбокси-2-|13опропокси-5-метилфлавон (3,35 г) обра батывают горячим водньом раствором, содержащим NaHCO(880 мг). Небольшую нерастворившуюся часть кислоты от(Рильтровывают, а прозрачный раствор концентрируют под вакуумом почти досуха. 0 реЗ льтате перекристаллизации из ацетона {250 мл) получают натриевую соль б-карбокси-2-изопропокси-5-метилфлавона (3,15 г) с т.пл. зоо°с. пример 4. Для получения 10000 табЛеток, каждая -весом 150 мг и содепжащая 500 мг активного соединения используют композицию соста ва, г: б-карбокси 2-изопропокси-5-метилфлавон 500, лактоза 710, пшеничный крахмал 237,5, порошкообразный тальк 37,5, стеарат магния 15. б-Карбокси-2-йзопропокси-5-метилфлавон , лактозу и половину пшеничног крахмала перемешивают. Затем смесь. просеивают через сито с размером, отверстий 0,5 мм. Пшеничный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Полученная паста используется для грануляции порошка. Гранулы сушат, просеивают на сите с размером ячеек 1,4 мм, затем добавляют оставшееся количество крахмала, талька и стеарата магния, все это тщательно перемешивают и из- полученной смеси . изготовляют таблетки с использование штампов диаметров 8 мм. Пример 5. Состав аэрозоля,% б-карбокси-2-йзопропокси-5-метилфлавон- 2, этанол 10; лецитин 0,2/ смесь 1дихлордифторметана и дихлортетрафтор этана (70:30 смесь) до 100%. Формула изобретения Способ получения производных 6-карбоксифлавона общей формулы/) О R. ORa ООН-группа или -COOR -rpynna, где R -C -С -алкил; Rj,-C -С -алкил, незамещенный или замещенный С -С -алкоксигруппоП, а Рэ,-С -С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) где R , Rj, R имеют указанные значения, или его соль подвергают циклизации/ в присутствии кислоты при температуре кипения реакционной среды с последующим выделением целевого про-.дукта в свободном виде или в виде соли или при необходимости соединение формулы (О, где R,,-С00R.-группа, подвергают щелочному гидролизу- и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличес-1 кие соединения. М./ Иностранная литература, 1954, т. 2, с. 180-182.
