Способ получения производных 6-замещенного 6 @ -дибензо( @ , @ )пирана или их фармацевтически,или ветеринарно приемлемых солей Советский патент 1987 года по МПК C07D311/80 A61K31/353 A61P1/04 

необходимой соли. Испытания БП показывают, что они дказывают антисекреторное действие и проявляют антиязвенную активность лучше, чем известные метиамид и карбеноксолон, и не обладают антихолинэргической активностью.

t

Изобретение относится к способу получения новых производных 6-заме- щенного 6H-дибeнзo(b,d)пиpaнa или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей, которые обладают про- тивоязвенной активностью.

Целью изобретения является получение Новых соединений, которые обладают новыми ценными биологически активными свойствами в ряду дибензо- (Ь,ё)пиранов.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 6Н,6-Гидрокси-ди- бeнзo(b,d)пиpaн (10 г, 0,05 моль) обрабатывают ОС1. (50 мл) в течение 20ч при комнатной температуре.Тио- нилхлорид выпаривают, органический- остаток экстрагируют толуолом и зате смесь выпаривают досуха,получая 6Н,6 -xлopдибeнзo(b,d)пиpaн. Неочищенный остаток извлекают безводным диметил- формамидом (50 мл), затем насьпценный водный раствор цианистого калия (0,05 моль) добавляют при 0°С. Тем- пературу увеличивают до комнатной и смесь поддерживают при этой температуре в течение 20 ч Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением прозрачного масла, которое отверждается. Кристаллизация из метиловог о спирта приводит к получе- нию 6Н,6-циaнo-дибeнзo(b,d)пиpaнa в виде белого твердого вещества (4,2 г, -0,021 .моль, выход 40%), т .пл 98-100°С. По аналогичной методике получают следующие соединения:

6H,6-циaнo-6-мeтил-дибeнзo(b,d)пи ,ран, т.пл. 114-116 С;

6Н,Н-циано-6-метил-дибензо(b,d)- пиран, т.пл. 75-77 С;

Кроме того, БП проявляют лучшую антивирусную активность, чем виразол, могут быть использованы для лечения склероза, трансплантационных и инфекционных заболеваний. 8 табл.

6H,H-циaнo-6-фeнилдибeнзo(b,d)пи- ран, т.пл, 120-123°С,

6Н,6-циано-2-хлор-дибензо(b,d)пи- ран, т.пл. 128-131°С,

6Н,6-циано-2-фтор-дибензо(Ь,d)пи- ран, т.пл. 118-121 С,

6Н,6-циано-6-метил-2-хлор-дибен- зо(Ь,d)nnpaH, т.пл. III-IIG C,

6Н,6-циано-6-метил-2-фтор-дибен- зo(b,d)пиpaн, т.пл. 67-71 С.

Пример 2. 6Н,6-Гидрокси-ди- бeнзo(b,d)пиpaн (4 г, 0,02 моль) растворяют в безводном бензоле (50 мл). К раствору добавляют триме- тилсилилцианид (1,98 г, 0,02 моль) и каталитическое количество хлористого цинка, затем реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Растворитель и избыток триметилсилилцианида выпаривают в органический осадок извлекают дважды толуолом. Толуол выпаривают и остаток разделяют хроматог,ра- фией на колонке, используя силика- гель в качестве носителя и-хлороформ в качестве подвижной фазы с получением 6Н,6-циaнo-дибeнзo(b,d)- пирана в виде .белого твердого вещества (2,5 г, 0,012 моль), т.шт.98- .

По аналогичной методике получают следующие соединения:

бН,6-циано-6-метил-дибензо (b,d)iiH ран, т. пл. П4-116 С;

6Н,6-циано-6-этил-дибензо(Ь,d)пи- ран, т. пл. 75-77°С ,

6Н,6-циано-6-фенил-дибензо(b,d)- пиран, т. пл. 75-77°С;

6.Н, 6-циано-6-фенил-дибензо (Ь, d) - пиран, т. пл. 120-123°С; .

6Н,6-циано-2-хлор-дибензо(b,d)пи- ран, т.пл. 128-131 с,

6Н,6-циaнo-2-фтop-дибeнзo(b,d)пи- ран, т. пл. 118-1 21 с;

313

6Н,6-циано-6-метил-2-хлор-дибен- 3o(b,d)nHpaH, т.пл. 11-116 С;

6Н,6-циано-6-метил-2-фтор-дибен- зо(Ь,с1)пиран, т.пл. 67-71°С,

Пример 3. 6Н,6-Гидрокси-ди- 6ензо(Ь,ё,)пиран,(4 г, 0,02 моль) растворили в безводном бензоле и за один раз добавляют пиперазин (35 г, 0,4 моль), растворенный в 100 мл безводного диметилформамида. Смесь дефлегмируют в. течение 3 дней и затем вливают в ледяную воду. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Растворитель выпаривают досуха в вакууме и остаток разделяют на колонке с сили- кагелем (подвижная фаза хлороформ: МЕОН: 32%-ная гидроокись аммония 190:10:1) с получением 6Н,6-(1-пи- пepaзиншI)дибeнзo(b,d)пиpaнa в виде маслообразного вещества, которое превращают в гидрохлорид в диэтило- вом эфире со стехиометрическим количеством 14%-ного этанольного раствор

соляной кислоты (3 г, 50%), т.пл.240 243 С.

Аналогично получают следующие соединения:

6Н,6-/1-(4-Метил-пиперазинил)/-ди бензо(Ь,а)пиран, т.пл. 118-121 C;

6Н,6-(1-пиперазинил)-2-хлор-ди- 6eH3o(b,d)nnpaH, т.пл. 178-181 Cj

6Н,6-(1-пиперазинил)-8,9,10-триме тoкcи-дибeнзo(b,d)пиpaн, т.пл.131- 134 С.

П р и м е р 4. 6Н,6-Циано-6-метил -2-xлop-дибeнзo(b,d)пиpaн (6,3 г, 0,025 моль) и гидроокись натрия (6,3 г, 0,15 моль) растворяют в 80%-ном этаноле (100 мл) и раствор дефлегмируют в течение 16 ч. После вьшаривания растворителя остаток растворяют в воде, а раствор промывают диэтиловым простым эфиром. Водный раствор затем подкисляют 3%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. бН,6-карбокси-6-метил- -2-xлop-дибeнзo(b,d)пиpaн получают выпариванием раствора досуха (5,4 г, 80%) т. пл. 174-177 с.

Аналогично получают следующие соединения:

6Н,6-карбокси-дибензо(Ь,d)nHpaH, т. пл. 184-186°С

бН,6-карбокси-6-метил-дибензо(Ь,d

пиран, т. пл. 147-151 С;

6Н, 6-карбокси-6-этил-дибензо (Ь, d)| пиран, т. пл. 157-158°Ci

5

0

5

0

0

5

6Н,6-карбокси-6-фенил-дибензо(Ь,d) пиран, т. пл. 161-163 Сj

6H,6-кapбoкcи-2-xлop-дибeнзo(b,d) пиран, т. пл. 1б4-167 С;

6H,6-кapбoкcи-2-фтop-дибeнзo(b,d) пиран, т. пл. 148-152 Сj

6Н,6-карбокси-6-метил-2-фтор-ди- 6eH3o(b,d)nnpaH, т.пл. 142-145 С;

6Н,6-карбокси-6-метил-2-метокси- дибeнзo(b,d)пиpaн, т. пл. ..

П р и м е р 5. 6Н,6-Карбокси-6- мeтил-2-xлop-дибeнзo(b,d) пиран (4,1 г, 0,015 моль) растворяют в 100 мл абсолютного этанола и раствор дефлегмируют в течение 16 ч, пропуская через него газообразньй хлористый водород. Растворитель выпаривают досуха, остаток вновь растворяют в диэтиловом эфире и органический растворитель промывают N/10 NaOH и водой до нейтральности. бН,6-этоксикарбо- нил-6-мeтил-2-xлop-дибeнэo(b,d) пи- ран получают в виде густого масла ,после выпаривания эфира и отверж- дают пентаном с получением 4,3 г (95%) продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 62-65°С.

Аналогично получают следующие соединения:

6Н,б-зтоксикарбонил-цибензо(Ь,d)- пиран, т. шт. 43-45 С;

6Н,6-зтоксикарбонилметил-дибензо- (b,d)nHpaH, т. пл. 45-47 С;

6Н,6-этоксикарбонил-6-метил-дибен- 3o(b,d)пиран

ЯМР (СС1ц) : /1,03 (триплет, ЗН, CHjCHj), 1,9 (синглет, ЗН, CHj), 3,95 (квартет, 2Н, СН), 6,75-7,7 (мультиплет 8Н) ,

6Н,6-этоксикарбонилметил-6-метил- -дибeнзo(b,d)пиран, т.пл. 56-59 Cj

6Н,6-(2диметиламиноэтокси-карбо- нил)-дибeнзo(b,d)пиран, НС1, т.пл. 158-160 С;

6Н,6-(2-диметиламиноэтокси-карбо- нил)-6-метил-дкбензо(Ь,d)пиран, НС1, т. Ш1.165-167 С,

6Н, Н-(2--диметиламинозтокси-карбо- нил)-6-этил-дибeнзo(b,d)пиpaн, НС1, т. пл. 147-150°Ci

6Н,6-(2-диметиламиноэтокси-карбо- нил)-2-хлор-дибензо(Ь,d)пиран, НС1,

т

пл. 183-186 с;

6Н,6-(2-диметиламиноэтокси-карбо- нил)-2-фтор-дибензо(Ь,d)пиран, НС1, т. пл. ТбЗ-Тбб С,

6H,6-(2-AH3THnaNraHO3TOKCH-Kap6p- нил)-дибензо(Ь,ё)пиран, масло nD - 1,5841;

6Н,6-(2-диметиламиноэтокси-карбО HHnMeTHn)-flH6eH3o(b,d)nHpaH, HCl, т. пл. 136-139 С;

6Н,6-этоксикарбонил-2-хлор-дибен- 3o(b,d)nHpaH, т. пл. 49-52°С;

6Н,6-этоксикарбонил-2-фтор-дибен- зо(Ь,Юпиран, т.пл. 43-4б С;

6Н,6-зтоксикарбонилметил-2-хлор- -дибензо(Ь,ё)пиран; температура точки плавления 61-64 С;

, 6Н,6-этоксИкарбонилметил-2-фтор- -дибeнзo(b,d)пиpaн температура точ- ки плавления 49-52 0; 6Н,6-этоксикарбонил-метил-6-фе- нш1-дибензо(Ь,ё)пиран, т. пл.71-73°С

6Н,6-этоксикарбонилметил-6-метил- -2-xлop-дибeнзo(b,d)пиpaн, т.пл.67-

6Н,6-этоксикарбонилметил-6-меткл- -2 фтop-дибeнзo(b,d)пиpaн, т.пл.56- 59 С.

П р и м е р 6. 6Н,6-Карбокси-ди- бeнзo(b,d)пиpaн (4 г, 0,018 моль) суспендируют в тионилхлориде (40 мл, 0,55 моль) и поддерживают при комнатной температуре в течение 24 ч„ Чистый раствор экстрагируют толуолом и растворитель выпаривают досуха (В вакууме. Неочищенный остаток растворяют в 100 мл диэтилового эфира и полученный раствор добавляют по каплям при комнатной температуре к раст вору 2-диметиламиноэтанола (53 мл, 0,053 моль) в 100 мл диэтилового эфира. Через 30 мин раствор промывают водой и обезвоживают сульфатом натрия. Полученный 6Н,6-(2 диметш1- аминоэтокси-карбонил)-дибензо(b,d)пи ран осаждают в виде гидрохлорида 14%-ным спиртовым, раствором соляной кислоты (4,4 г, выход 75%), т. пл. 158-160 с. По аналогичной методике получают следующие соединения:

6Н,6-этоксикарбонил-6-метил-2- -xлop-дибeнзo(b,d)пиpaн, т. пл.62- .

6Н,6-этoкcикapбoнил-дибeнзo(b,d)- пираНр т. пл, 43-45 Cj

бН,6-этоксикарбонилметил-дибензо- (b,d) пиран, т. шт. 45-47 С

6Н,6-этоксикарбонил-6-метил-ди- бензо(Ь,d)пиран;

ЯМР (CCl).03 (триплет, ЗН, СН, CHjCH3)i 1.9 (синглет, ЗН, CHj);

0

5

5

5

3.95 Тквартет, 2Н, СН), Ь.75-7,7 (мультиплет, ЗН)}

6Н,6-этоксикарбонилметил-6-метил- -дибeнзo(b,d)пиpaн, т. пл. 56-59 С;

6Н,6-(2-диметиламиноЭтокси-карбо- нил)-6-мeтил-дибeнзo(b,d)пиран НС1, т. пл. 165-1б7 С;

6Н,6-(2-диметиламинозтокси-карбо- нил)-6-этил-дибeнзo(b,d)пиран, НС1, т.пл. 147-150 Ci

6Н,6-(2-диметиламинозтоксикарбо- нил)-2-хлор-дибензо(Ь,d)пиpaн, НС1, т. пл. l83-186 Cj

бН,6-(2-диметиламинозтокси-карбо- нил)-2-фтop-дибeнзo(b,d)пиран, НС1, т. пл. 163-166 С,

6Н,6-(2-диэтиламиноэтокси-карбо- нил)-дибeнзo(b,d)пиpaн, масло п 1.5841;

6Н,6-(2-диметиламиноэтокси-карбо- нилметил)-дибензо(Ь,d)пиран-, НС1, т. пл. 136-139 С;

6Н,6-этоксикарбонил-2-хлор-дибен- зo(b,d)пиpaн, т. пл. 49-52 С;

бН,6-этоксикарбонил-2-фтор-дибен- зo(b,d)пиpaн, т. пл. 43-46°Cj

6Н,6-этоксикарбонилметил-2-хлор- -дибeнзo(b,d)пиран, т. пл.61-64 С;

6Н,6-зтоксикарбонилметил-2-фтор- -дибeнзo(b,d)пиpaн, т. пл. 49-52 с.

П р и м е р 7, Раствор 6Н,6 эток- cикapбoнил-дибeнзo(b,d)пиpaнa (5 г, 0,02 моль) в 100 мл 32%-ной гидроокиси аммония и 50 мл метанола перемешивают в герметично закрытой колбе при комнатной температуре в течение 10 ч. Твердый 6Н,6-аминокарбонил-ди- 6eH3o(b,d)пиран отфильтровывают j(2,9 г, выход 64%), т.пл.193-194 0.

Аналогично получают следующие соединения :

6Н,6-аминокарбонил-6-метил-2- -xлop-дибeнзo(b,d)пиран, т.пл.167- 70°С;

6Н,6-аминокарбонил-метил-дибензо- (b,d)пиpaн, т. пл. 148-150 С-,

6Н,6-метиламинокарбонил-метил-ди 6eH3o(b,d)пиран, т. пл.130-131 С;

6Н,6-диметиламинокарбонил-метил- дибeнзo(b,d)пиран, т.пл. 87-89 0.

Пример8. К 30%-ному раство- ру 20 мл добавляют при 6H,6-xлopкapбoнил-дибeнзo(b,d)пиран (7,2 г, -28 моль) в тетрагидрофуране 50 мл. После 8 ч перемешивания смесь промывают водой, экстрагируют диэти- ловым эфиром и органический раствор выпаривают досуха. Остаток дважды

fO

обрабатывают диизопропиловьм эфиром с получением (выход 62,0%) 6Н,6-ами- нокарбонил-метил-дибенэо(Ь,и)пирана, т. пл. 148-150 С.

Аналогично получают следующие сое- 5 инения:

6Н,6-аминокарбонил-6-метил-2-хлор- -дибeнзo(b,d)пиpaн, т.пл. 167-170 С;

6Н,6-метиламинокарбонил-метил-ди- бeнзo(b,d)пиpaн, т.пл. 130-131 С;

6Н,6-диметиламинокарбонил-метил- -дибензо(Ь,ё)пиран, т.пл. 87-89 Cj

П р и м е р 9. Раствор 6Н,6-эток- сикарбонилметил-дибензо(Ь,д)пирана (3 г, 0,011 моль) в 23%-ной соляной кислоте (30 мл) и диоксане (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч.

После разбавления водой смесь экстрагируют этилацетатом и органический растворитель выпаривают досуха. Остаток отверждают изопропило- вым эфиром с получением 2 г (47%) 6Н,6-кар боксиметил-дибензо(Ь,d)пира- на, т. пл. 110-111 С.

Аналогично получают следующие соединения:

6Н,6-карбоксиметил-2-хлор-дибен- 3o(b,d)nHpaH, т.пл. 140-144 С,

По следую

6Н (b,d)n

Пр -циано пирана

f5

20

25

бН,6-карбоксиметил-2-фтор-дибензо-- 0 т. пл,

медлен молярн фуране вают п чение ды и 1 смесь 2 ч. Р остато кислот гируют ром. В вают 3 натрия ром и 6Н,6-а пиран 14%-ны в спир

По д дующие

6Н,

(b,d)пиpaн, т.пл. 128-13ГС .

Пример 10. Раствор 6Н,6-циа- нo-дибeнзo(b,d)пирана .(4 г, 0902моль в 100 мл безводного диэтилового эфира медленно при перемешивании добавляют к LiAlH (15 г, 0,04 моль) в 70 мл безводного диэтилового эфира. После 20 ч избыток LiAlH4 разлагают водой и гидроокисью натрия. Суспензию отфильтровывают, твердое вещество тщательно промывают диэтиловым эфиром и растворитель выпаривают досуха. Остаток экстрагируют 8%-ной соляной кислотой. Полученный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем

подщелачивают 35%-ной гидроокисью атрия. Смесь экстрагируют диэтило- ълл эфиром..

. Органический раствор промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия и обезвоживают над сульатом натрия. 6Н,6-аминометил-дибен- 3o(b,d)пиран осаждают в виде гидролорида 14%-ной соляной кислотой в спиртовом растворе и кристаллизуют з этанола: (3,5 г, выход 73%), т. пл. 250 С.

6Н, (b,d)п

Пр -аминo 35 (4,2 г водног добавл BHj в тят с 40 ние 2

6Н,6-а лучают улучша 65%),

45 Ана соедин

6Н, (Ь,d)п

6Н, 50 (Ь,d)п

Пр

(11 мл

55

лям к 3o(b,d .безвод ного д при ко вьтари

- ,

е- 5

р- ;

13181638

По указанной методике получают следующие соединения:

6Н, 6-аминометил-2-фтор-дибенз о- (b,d)nnpaH НС1, т.ш1.212-217 С.

Пример 11. К раствору 6Н,6- -циано-8,9,10-триметокси-дибензо(Ь пирана в 100 мл тетрагидрофурана

т. пл,

медленно при 10 С добавляют 1.00 мл молярного раствора ВН в тетрагидро- фуране. Реакционную смесь поддерживают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют 10 мл воды и 1 мл 37%-ной соляной кислоты и смесь нагревают при в течение 2 ч. Растворитель выпаривают досуха, остаток экстрагируют 2 н. соляной кислотой и полученный раствор экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром. Водный раствор затем подщелачивают 35%-ным раствором гидроокиси- натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор обезвоживают. 6Н,6-аминометил-2-хлор-дибензо(Ь,d)- пиран осаждают в виде гидрохлорида 14%-ным раствором соляной кислоты в спирте: (выход 75%), т.пл.248-251°С

По данной: методике получают следующие соединения;

6Н,6-аминометил-дибензо(Ь,с1)пиран,

250 Ci

6Н,6-аминометил-2-фтор-дибензо- (b,d)пиpaнHCl, т. пл. 212-217 С.

Пример 12. К раствору 6Н,6- -аминoкapбoнил-дибeнзo(b,d)пирана (4,2 г, 0,0186 моль) в 100 мл безводного тетрагидрофурана по каплям добавляют 100 мл молярного раствора BHj в тетрагидрофуране, Смесь кипятят с обратным холодильником в тече- ние 2 ч. После теплового режима,

6Н,6-аминометил-дибензо(Ь,d)пиран получают в виде гидрохлорида, который улучшают растиранием в ацетоне (3,0 г 65%), т.пл, 250 С.

Аналогично получают следующие соединения:

6Н,6-аминометил-2-хлор-дибензо- (Ь,d)пиран«НС1, т. пл.248-251°С;

6Н,6-аминометил-2-фтор-дибензо- (Ь,d)пиран.НС1, т. пл. 212-217 С.

Пример 13. Оксалилхлорид

(11 мл, 0,125 моль) добавляют по кап55

лям к раствору бН,6-карбокси-дибен- 3o(b,d)nHpaHa (0,06 моль) в 300 мл .безводного бензола и 0,5 мл безводного диметилформамида. После 24 ч при комнатной температуре раствор вьтаривают досуха и остаток раство91

ряют в 200 МП диэтилового эфира. Этот раствор добавляют при к эфирному раствору диазометана (11 г) и реакционную смесь поддерживают при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого дополнительно в те чение 2 ч при 40 С пропускают азот для удаления избытка диазометана и раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в 80 мл диоксана и к полученному раствору при добавляют смесь, состоящую: из (4,4 г, 0,019 моль), NajSjOj-SHjO (10,5 г, 0,042 моль) и (14 г, 0,049 моль) в 300 мл дистиллированной воды. Температуру увеличивают до и поддерживают при этой температуре 24 ч. Затем реакционную смесь вливают в воду со . льдом, отфильтровывают и водньй раствор несколько раз экстрагируют диэти ловым эфиром. После подкисления 8%-ным раствором соляной кислоты осадок экстрагируют этилацетатом и органический раствор выпаривают досуха. Маслообразньш остаток экстрагируют диизопропиловым эфиром с получением 6Н,6-карбоксиметил-дибензо- (Ь,ё)пирана (выход 48%), т.пл.110- Ш С.

По этой методике были получены следующие соединения:

6Н,6-карбоксиметил-2-хлор-дибен- зо(Ь,ё)пиран, т.пл. 140-144 С;

6Н,6-карбоксиметил-2-фтор-дибен- зо(Ь,а)пиран, т.пл. 128-13l c.

Пример 14. К перемешиваемому раствору 6Н,6-циано-дибензо(Ь,б)- пирана (4,2 г, 0,02 моль) и йодистог метила (28,4 г, 0,2 моль) в 100 мл диметилформамида, добавляют по частям 50% NaH (1,5 г, 0,03 моль). Чере 16 ч при комнатной температуре смесь выливают в воду и экстрагируют ди- этиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом .натрия. Выпаривание растворителя приводит к получению 6Н,6-циано-6- -метил-дибензо(Ь,ё)пирана в виде белого твердого вещества (3,1 г, 0,014 моль) выход 70%, т.пл.114-116°С

По аналогичной методике получают следующие соединения:

6Н,6-циано-6-метш1-2-хлор-дибен- зо(Ь,д)пиран, т. пл. 112-115 С;

6Н,6-циано-6-метил-2-фтор-дибен- :зо(Ь,а)пиран, т.пл. 98-102°С-,

310

6Н,6-циано-6-метил-дибензо(Ь,d) пиран, т. пл. 75-77°С.

Пример 15. Раствор 6Н,6-циа- но-6-метил-дибензо(Ь,ё)пирана (11,3 г, 0,05 моль) и сульфурилхло- рида (25 мл, 0,3 моль) в хлороформе (120мл) остаивают в течение 4 дней при комнатной температуре. После тщательного промывания N/10 раствором гидроокиси натрия и водой до нейтральности, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают изопропиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывают с получением 7,5 г (60%) 6Н,6-циано-6-ме- тил-2-хлор-дибензо(Ь,d)пирана, т. пл. 110-112 С.

Пример 16. Раствор гидроокиси натрия (0,8 г, 0,02 моль) в мети- ловом спирте (10 мл) добавляют к раствору 6Н,6-карбокси-6-метил-2- -хлор-дибензо(Ь,ё)пирана (5,5 г, 0,02 моль) в метиловом спирте (100 мл). Растворитель выпаривают, остаток экстрагируют 99%-ным этиловым спиртом и растворитель снова выпаривают, получая таким образом 6Н,6-карбокси-6-метил-2-хлор-дибен- 30(b,d)пиран натриевую соль (5,9 г, 0,02 моль, выход 100%), т.пл. 250°С.

Пример 17. В обезвоженном реакционном аппарате в атмосфере азота 6Н-дибензо(Ь,ё)пиран -6-он (30 г, 0,15 моль) растворяют в безводном толуоле. Смесь охлаждают до -60°С и добавляют 1,2 М раствор диизобутил- алюминий гидрида (Д1 ВАН) в толуоле (150 мл). Температуру поддерживают при -60 С в течение 2 ч и затем до- бавляют воду (150 мл) и декалит

(3 г), смесь отфильтровывают и остаток промывают толуолом. Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом нат

рия и выпаривают досуха с получением

полутвердого продукта, который кристаллизуют из н-гексана , 6Н,6-гидрок- си-дибензо(Ь5д) пиран (21 г, 0,106 моль выход 70%) получают в виде белого

твердого вещества, т.пл.89-91°С.

Пример 18. К раствору бН-ди-- бeнзo(b,d)пиpaн-6-oнa (30 г, 0,153 моль) в смеси 250 мл безводного диэд илового эфира и 250 мл

безводного бензола, при 0°С по каплям добавляют этанольный раствор реагента Гриньяра, приготовленный из бромбензола (23 мл, 0,23 моль). Тем

11

пературу увеличивают до комнатной и раствор перемешивают в течение 2 ч После промьгеания 1 н. раствором соляной кислоты и водой до нейтральности отгоняют в вакууме растворитель и получают 6Н,6-гидрокси-6-фенил-дибен- ;Зо(Ь,ё)пиран (39,3 г, выход 94%) в в виде светло-желтого масла.

Соединения формулы I активно воздействуют на гастроэнтерикальную систему, в частности они обладают антиязвенной, гастритной антисекреторной и очень незначительной анти- холинэргической активностью и являются полезными в терапии, например в профилактике и лечении доуденаль- ных, гастритных и экзофаговых язв и в ингибировании гастритной кислотной секреции.

Соединения формулы I также полезны в уменьшении нежелательных гаст- роинтестинальных побочных зффектов, которые проявляются при систематическом применении антивоспалительных ингибиторов простагландина систетазы и могут быть полезны для этих целей вместе с ними.

Антиязвенная активность этих соединений подтверждается тем, что они активны в тестах ингибирования изолированных язв у крыс. Согласно этому методу испытуемые соединения применяли per os (p.о.) за один час перед иммобилизацией. Шесть самцов крыс Spragus Dawly (100-120 г)., усыпленных на 24 ч, были использованы для экспериментов, квадратная гибкая мелкоячеистая проволочная сетка была использована для иммобилизации и через 4 ч после иммобилизации крысы были умерщвлены, их желудки удаляли и поражение органа оценивали под микроскопом.

В табл. 1 представлены величины ЕДг антиязвенной активности на крысах, полученных для четырех соединений согласно изобретению ..после стоматического применения.

Таблица 1

Соединение

Антиязвенная активность P.O.,мг/кг

FCE 20524 FCE 20618

4.8 7,0

FCE 20493

20,0

12

Продолжение табл.

5

0

5

0

5

0

5

Исключительно высокая противоязвенная активность соединений формулы I по сравнению с известными соединениями метиамидом и карбеноксоло- ном показана в табл. 1.

Как установлено ,соединения формулы I обладают гастритной антисекреторной активностью, они обеспечивают активность после интрадуоде- нального применения в ингибировании гастритной секреции у крыс.

Согласно этому методу испытуемое соединение вводится интрадуоденально (i.d.) во время лигатуры. I Шесть самцов крысы Shragus Danly (110-130 г) были использованы для каждой группы. За 24 ч перед испытанием крысы были лишены пищи, но снабжались питьевой водой. В день операции пилорус были перевязан при Легкой эфирной анастезии. Через 4 ч после лигатуры крысы были умерщвлены. Желудочную секрецию отобрали и центрифугировали при 3500 об/мин в течение 10 мин и определяли объем где меньше всего наблюдалась седиментация . Количество соляной кислоты в гастритной основе определяли титрованием 0,01 н раствором гидроокиси натрия до рН 7.

Табл. 2 представляет, например, величины ЕДу антисекреторной активности на крысах, полученной для соединений, указанных в табл. 1.

Таблица 2

Соединение

Антисекреторная активность ЕДд i .d.Mr/кг

FCE 20524

FCE 20618

FCE 20493

1,5 20,0

FCE 20679

1,0

13

Продолжение табл.2

Сбединение Антисекреторная активность мг/кг

-- ---.-. - .«...м.... (J -

Метиамид60,0

Карбеноксолон

100,0 .

Табл. 2 указывает на исключительно высокую антиязвенную активность соединений формулы I по сравнению с известными соединениями, метиами- дом и карбеноксолоном.

Отмечено, что многие антиязвенные агенты проявляют, так же как атропин значительную антихолинэргическую {активность, которая нежелательна, соединения оцениваются по их антагонизму против синдрома, наведенного оксотреморином в мышах. Согласно этому методу 5 самцов мьпии, 20-25 г живого веса, были использованы в каж дои группе.

Табл. 3 показьюает, например, примерные величины ЕД. антихолинэрги ческой активности. Данные табл. 3 показьтают, что предлагаемые соеди- нения не обладают нежелательной ан- тихолинэргической активностью.

Таблица 3

Соединение

Антихолинэргическая активность,.о., мг/кг

он

100 100 100

7100 7100

710G

LD , мг/кг- 7400 г800 800 400 800

2

1А

. Продолжение табл.З

Соединение

Антихолинэргическая активноеть,ЕДуд р.о.,

мг/кг

FCE 20519 FCE 20562 FCE 20513 FCE 20561 FCE 20881 FCE 20521 FCE 20524 FCE 20618 FCE 20696 FCE 21849

800 400 :800

800

800 400 800

800

400 800 400 800 7400 800 400 800

0

5

0

5

0

5

Метиамид 1-метил-3- 2-(5-метил- имидазол-4-ил-метилтио)-этилЗ- -тиомрчевина.

Карбеноксолон 3/J-окси-11-ок- со-20/i -олеан-12-ен 29-овой кислоты водород бутандиоат,

Указанные коды относятся к следующим соединениям:

FCE 20770 6Н,6-карбокси-6 -метил- -2-xлop-дибeнзo(b,d)пиpaн;

FCE 20493 6Н,6-циано-дибензо(Ь,а) пиран-,

FCE 20519 6Н,Н-циано-6-метил- -дибензо(Ь,d)пиран;

FCE 20562 бН,Н-карбокси-6-метил- -дибензо (Ь, d) пиран ,

FCE 20518 6Н,6-циано-6-оксиме- тил-дибензо(Ь,d)пиран;

FCE 20561 6Н,6-карбокси-6-гидр- оксиметил-дибензо(Ь,d)пиран;

FCE 20881 6Н,Н-карбоксиметил-ди-- 6eH3o(b,d)nHpaHi

FCE 20521 6Н,6-этоксикарбонил- -дибензо(Ь ,d)nHpaH-,

FCE 20524 бН,6-аминометил-дибен- 3o(b,d)nHpaH-,

FCE 20618 6Н,6-(1-пиперазанил)- -дибeнзo{b,d) пиран-,

FCE 20696 6Н,6-(2-диметиламино- этоксикарбонил)-дибeнзo(b,d)пиранj

FCE 21849 6Н,Н-(2-диэтиламино- этоксикарбонил)-дибензо(Ь,d)пиран;

FCE 20523 6Н,6-карбокси-дибен- 3o(b,d)nHpaH-,

FCE 20679 6Н,6-/1-(4-метил-пипе- разинил)/-дибензо(b,d)пиран;

FCE 21312 6Н,6-этоксикарбонил- -6-мeтил-дибeнзo(b,d)пиран.

В качестве антиязвенных и антисекреторных агентов, соединения применяются обычным путем, например орально, парентерально или в виде суппозиторий, Количество составляет 50-200 мг на дозу, от 1 до 5 раз ежедневно для орального применения для человека. Соединение FCE 20618, например, предпочтительно применяется для человека орально при дозах 100 - 150 мг на дозу, от 1 до 5 раз ежедневно . Соединения обладают также иммуномодулирующей активностью и в частности, активиральной активностью Их иммуномодулирующая активность проявляется по их способности модифицировать антитела, введенные в мьппь путем субоптимальной дозы красных кровяных шариков овцы (SPBC), введенной интраперитонально. Группам из 10 самцов мыши СД-1.былй введены i.p, 2x10 SPBC в качестве антигена. Испытуемые соединения бьши введены i.p. при двух дозовых уровнях: 50 и |5 мг/кг живого веса за 2 ч перед применением антигена. Контрольная группа мышей получила SPBC и соляной раствор вместо соединения.Через 6 дней мьппи бьши умерщвлены и определены титры антител против SPBC в их серуме. Увеличение производства гемолитического антите ла было показано, например, с помощью соединения FCE 20696 и FCE 21849. Эти два соединени

O

5

0

5

0

5

0

увеличивали титры антител в несколько раз по сравнению с контрольной группой.

Антивиральная активность соединения была оценена, например, по вирусу гриппа и лишая, экспериментально введенных в мьшей.

Группы мьш1ей СД-1 бьти заражены внутрин осовым способом штаммом вируса гриппа, APR 8, а другая группа мышей была заражена внутрибрюшинным способом штаммом IPC вируса лишая. Испытуемые соединения бьши применены различньми методами, например внутри- брюшинным, подкожным, стоматическим способом. Воздействие испытуемых соединений против вируса гриппа оценивали на основе числа повреждений легкого, и против инфекции литая,рассматриваемым параметром бьша защита от смертности, так как, известно, что инфекция лишая является леталь- . ной для мышей. Испытуемые соединения, как бьшо установлено, являются эффективными в защите мьш1ей от обоих вирусных инфекций. Например, соединение FCE 20696 при применении в .виде одной дозы в течение одного или двух дней после инфекции, показало значительную фармакологическую активность в виде существенного уменьшения числа повреждений легкого, зараженного инфекцией гриппа, и защиту вплоть до 45% животных от смерти после заражения инфекцией лишая.

Результаты определения антивирусной активности соединения FCE 20696 в сравнении с виразолом, изопринозинбм и сополимером показаны в табл. 4.

n)

a s ч

Ю

flj

H

191

ТТоединения формулы(1 )следователь- но, полезны в терапии трансплантационных реакций, например, трансплантациях почек, сердца, костного мозга, кожи и индокринных гланд.Дру- гие области патологии, в которых им- муномодулирующие свойства этих соединений являются терапевтически успешными, состоят из следующих: терапия неопластических заболеваний, остры и хронических инфекций, как бактериального, так и вирального начала, и заболеваний, отличающихся иммунологическим имбалансом, подобным первичному или врожденному иммунному дефициту и автоиммунным повреждениям Эта последняя категория включает ревматоидные артриты, систематические туберкулезные эритемы, нефриты, заболевания сосудов и крови. Терапев тический режим для различных клинических синдромов должен быть адаптирован к типу патологии,

В трансплантационных и инфекционных заболеваниях время начала и кли- нического курса является, как правило, известным, с другой стороны начало иммунологических заболеваний неизвестно и их клинический курс обычно является долгим и сложным. Следовательно, терапевтическая доза должна быть определена для каждого конкретного клинического случая, при ;нимая во внимание также тот факт, что этот эффект зависит также от спо соба применения. Оральное применение используется обычно для всех условий требующих таких соединений. Предпочтение отдается парентеральному применению, например, внутривенной инъек- ции или вливанию для предохранения от отклонений и лечения острых инфекций. В последнем случае могут быть использованы также типичные применения . Для поддержания оральных ил парентеральных режимов предпочтительными являются, например, внутримышечные или подкожные инъекции. Для этих целей соединения согласно изобретени например FCE 20696 может быть приме- нено орально при дозах в диапазоне, например, 5 - 100 мг/кг живого веса в день, общее количество составляет от 0,35 до 7 г активного соединения для одного пациента с живым весом 70 кг за период 24 ч. Дозы активных соединений в диапазоне, например, 5-100 мг/кг живого веса, могут быть использованы также для паренте6320

рального применения. Конечно, эти дозовые режимы могут быть доведены до обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Предлагаемые соединения также обладают способностью не допускать понижения липидов и ан- тиатеросклерозной активностью ,в частности они активны в понижении общего хо лестерйла итриглицеридов сурема,в увеличении общегоНВЦхолестерола сурема.

Как известно,лекарства,селёктивис увеличивающие HDL -холестеролв крови и/или отношение между oL и /i липопротеи- нами холестерола, являются полезными в тредотвращении итерапии атеросклерозо

Активность соединений бьта оценен )) на группе самцов крысы (SPF Сап) CER, которая была посажена на гипо- холестериновую диету, или 2) на группе самцов крысы (SFC) Iva-SIV, посаженных на стандартную диету MS/K Altromin R, эксперимент 2 MS/K Alti o min означает торговую марку. Испытуемые соединения были суспендированы в Methocel (метилцеллюлоза, 0,5%-ный раствор в воде) и применены с помощью желудочной трубки при дозе 50 мг/кг в течение 4 дней в обоих экспериментах. Контрольные группы животных бьши обработаны только суспендирующим агентом. Общий холестерин сурема был определен по методу Allian, Clin. Chem. Тригли цериды сыворотки определяли по методу Menelez.I., Clin Chem. Общий HDL холестерин сыворотки определяли согласно Demacker P.N.H. Clin Chem.

Общий /5 липопротеин холестерина определяли по разнице между общим холестерином сыворотки и HDL - холестерином. Статистический анализ в экспериментах 1 и 2 был осуществлен, путем испытания Student st для независимых образцов или испытания Со- chran s, когда различия были неоднородны при испытании F отношения. Данные табл. 5 показывают, что у животных, посаженных на гиперхолестериновую диету (эксперимент 1) испытуемые соединения, например, FCE 20881, уменьшают общий холестерин сыворотки и увеличивает общий HDL - холестерин Данные,приведенные в табл. 6, показывают, что у животных, посаженных на диету NS/K Altromin (эксперимент 2), испытуемые соединения (например, FCE 20881) уменьшают общий холестери сыворотки, в частности холестерин В липопротеина, триглицериды сыворотки

ь

и и

л

ю п

И S

ч

о

п) Н

10

15

20

2313181

Результаты в табл. 7 показывают, что при применении к животным, содержащимся на диете с высоким содержанием холестерина (эксперимент 1), предлагаемого соединения, указанное 5 соединение обладают более высокой активностью по снижению холестерина в сыворотке по сравнению с известным соединением клофибратом.

Результаты табл. 8 показывают, что при применении к животным, содержащимся на диете с высоким содержанием холестерина (эксперимент 1), соединения формулы I обладают гораздо более высокой антиатероскяероти- ческой активностью по сравнению с известным соединением Клофибратом. С точки зрения высокой липидо-понижающей активности новые соединения полезны в терапии гиперлипиДемии. Они могут быть применены в различных екар ственнь1Х формах, например орально в форме таблеток, капсул, сахара или таблеток, покрытых пленкой, жид- ких растворов или суспензий, ректаль- 25 но в форме суппозиторий, парентерально, например подкожно, внутривенно или внутримьшечно с помощью иньек- ций или вливания.

Дозирование этих соединений зависит от возраста, веса, состояния

пациента и метода введения, например соединение FCE 20881 дозируется применительно к оральному способу применения для взрослого пациента 50 - 200 мг/доза, 1-2 раза в день, предпочтительно 100-200 мг/доза один раз в день. Токсичность соединений незначительна.. Мыши, лишенные пищи в течение 9ч, были обработаны сто- 40 матически за один прием увеличенными дозами, затем были посажены на нормальную диету. На седьмой день после обработки оценили примерную острую токсичность (LDjp) и были получены например, следующие данные:

30

35

45

20770 20493

LDyg, мг/кг

7400 800 400 800

Таблица 7 (эксперимент 1)

Соединение

Холестерин сыворотки обработ./конт- 55 рольные

FCE 20770

0,43

63

24 . Продолжение табл.7

Соединение

Холестерин сьторот- ки обработ./контрольные

FCE 21312 Клофибр.ат

0,43 0,59

Р 0,01; значения 1 означают активность, снижающую содержание холестерина в сыворотке.

ТаблицаВ (эксперимент 1)

,..

40

35

р 0,01j значения 1 означают антиатеросклеротическую активность.

0

5

0

5

Коды: FCE 20519 FCE 20562 FCE 20513 FCE 20561 FCE 20881 FCE 20521 FCE 20524 FCE 20618 FCE 20696 FCE 21849

LDjo , мг/кг

7 800 400 800

7800

7800 400 800

800

7400 800 7400 800 7400 800 7400 800

относятся к следующим соединениям:

FCE 20770 6Н,6-карбокси-6-метил- -2-хлор-дибензо(b,d)пирай j

FCE 20493 6Н,6-циано-дибензо(Ь,а пиран

FCE 20519 6Н,6-циано-6-метил-ди- бензо(Ь,d)nHpaH;

FCE 20562 6Н,6-карбокси-6-метил- -дибензо (b, d) пиран,

FCE 20518 бН,6-циано-6-оксиметил -дибензр(b,d)пиранi

FCE 20561 6H,б-карбокси-6-гидр- oкcимeтил-дибeнзo(b,d)пиpaн;

FCE 20881 6Н,6-карбоксиметил-ди- бeнзo(b,d)пиpaнj

FCE 20521 бН,6-этоксикарбонил- -дибeнзo(b,d)пиpaнi

; FCE 20524 6Н,6-аминометил-дибен- 30 (b,d) пиран j

FCE 20618 6Н,6-(1-пиперазанил) -дибензо(b,d)пиран;

FCE 20696 бН,6-(2-диметиламино- этоксикарбонил)-дибензо(Ь,d)nHpaHi

FCE 21849 6Н,6-(2-диэтиламино- этоксикарбонил)-дибензо(b,d)пиран;

FCE 20523 6Н,6-карбокси-дибен- 3o(b,d)nHpaHi

FCE 20679 6Н,6-/(4-метил-пипера- зинил)/дибeнзo(b,d)пиpaнi

FCE 21312 6Н,6-этоксикарбонил- -6-метил-дибензо(b,d)пиран,

FCE.21459 6Н,6-карбоксиметил-2 -хлор-дибензо (b ,d)пиpaн,

FCE 21533 6Н,6-карбокси-6-фенил- -дибензо(b,d)пиран.

Изобретение включает фармацевти- ческие композиции, содержащие соединение вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями (которые

могут быть носителями или разбавич

телями).

Фармацевтические композиции обычно получают по стандартным методам и применяют в фармацевтически подходящей форме. Например, твердые оральные формы могут содержать вместе с активным соединением, разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, пшеничный крахмал и картофельный крахмал; лубри- канты, например окись кремния, тальк стеариновую кислоту, стеарат кальция или магния и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, например крахмал :гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу карбоксиметилцеллюлозу, поливинил- пирролидон; противоагрегирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты, натрий крахмалглико

c

Г

5

0

лят; газообразующие смеси, красители, сладкие компоненты, смачивающие агенты, например лекитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, нетоксичные и фармацевтически неактивные вещества, используемые в фармакологии. Указанные фармацевтические препараты могут быть получены известным способом, например смешиванием, гранулированием, таблетированием, покрытием сахаром или оболочкой. Жидкие дисперсии для стоматического применения могут быть, например, сиропами, эмульсиями и суспензиями.

Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу с глицерином и/или маннит и/или сорбит, в частности сироп, который вводится пациентам-диабетикам, может содержать в качестве носителей только вещества, которые не метабоЛизируют глюкозу, или метаболизируют в очень небольшом количестве, такие как сорбит. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителей, .например, натуральную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксилметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемые носители, например стерильную воду, оливковое масло, зтилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль и при необходимости подходящее количество лидокаин гидрохлорида .

Растворы для внутривенньйс инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или предпочтительно они могут находиться в форме стерильных водных изотонических соляных растворов.

Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически пригодный носитель, например кокосовое масло, полиэтиленгликоль, полиоксиэтилен сорбитан, жирную кислоту сложно-эфирные поверхностно- активные вещества или лецитин.

Для типичных применений могут быть использованы другие фармацевти-, ческие формы, например кремы, лосьоны или пасты для дерматологических лечений. Для этих композиций активный ингредиент 1ожет быть смешан со

27

стандартными маслообразующими или эмульгирующими эксципиентами. Ниже представлены примеры композиций.

Композиция 1.Таблетка (50 мг).

Таблетки весом-150 мг, содержащие 50 мг активного вещества получает следующим образом:

Состав (для 10000 таблеток) г: 6Н,6-карбокси-6- -метил-2-хлор-дибензо(Ь,ё)пиран 500 Лактоза710

Пшеничный крахмал 237,5 Порошок талька37,5

Стеарат магний . 15 Смешаши 6Н,6-карбокси-6-метил-2- -xлop-дибeнзo(b,d)пиpaн, лактозу и половину пшеничного крахмала, затем смесь просеяли -через сито с ячейкам 0,5 мм. Пшеничный крахмал (18 г) суспендировали в теплой воде (180м Полученную пасту использовали для грануляции порошка, Гранулы высущи- ли, отсортировали на сите с ячейками 1,4 им, а затем добавили остальное количество крахмала, талька и стеарата магния, тщательно смешали таблетйровали с помощью штамповочного пресса с диаметром дырок 8 мм Композиция2. Внутримышечная инъекция.

Фармацевтическую композицию дпя инъекции получали растворением 150 500 мг 6Н,6-карбокси-6-метил-2-хлор- -дибензо(Ь,6)пиран натриевой соли в стерил15ной воде или стерильном нормальном соляном растворе (1-2 мл). Аналогично бьти приготовлены фармакологические композиции для инъекци содержащие описанные в предьщущих примерах соединения.

КомпозицияЗ. Капсулы (50 мг).

Состав, мг:

6Н,6-этоксикарбонил- -6-метил-2-хлор-ди- бензо(Ь,d)пиpaн 50 Лактоза298

Пшеничный крахмал 50 Стеарат магния2

Капсулировали в двухфазные желатиновые твердые капсулы.

КомпозицияА. Суппозитории (50 мг). Состав, г/г: 6Н,6-карбокси-6

).

.

15

1816328

-метил-2-хлор- -дибензо(Ь,d)пиран Лецитин Масло какао

5 Композици Состав, мг/г: 6Н,6-карбокси-6- -метил-2-хлор- -дибензо(Ь,d)пиран

О Белый вазелин

Цетилстеариловый спирт

Минеральное масло Полипропилен- гликоль

4-Хлор-м-крезол Очищенная вода Композици Состав, мг/г: бН,6-карбокси-6- -метил-2-хлор-ди- бeнзo(b,d)пиpaн Минеральное масло Пропиленгликоль Вазелин

Композици Состав, г: 6Н,6-карбокси-6- -метил-2-хлор ди30 бeнзo(b,d)пиpaн Натриевая соль Смола трагаканта Me тил-п-гидр ок си- бензоат

35 Пропил-п-гидрок- сибензоат Полиоксиметилен сорбитан монолаурат Глицерин 30 Ее Сахароза

Натуральные ароматизирующиевещества Очищенная вода

20

25

40

я 5,

я 6,

я 7,

0,05

0,07

0,88

Крем.

50,0 100,0

.72,0 60,0

2,0

1.0 1,0 Мазь.

50,0

50,0

50,0

1,0

Сироп.

45

0,5 1,0 0,135 0,015

5

5

50

Требуемое количество

100 мл

Формула изобретения

Способ получения производных 6-замещенного 6H-дибeнзo(b,d)пиpaнa общей формулы I

3 R,(CH,lnRi

2913

где R - цианогруппа, карбоксигруппа группа - COORj, tfle Rg - С -С -алкил незамещенный или замещенный группой -NRjRjj, где Rp и R - независимо С -С -алкил, группа - , где

t каждый из R д и RI, - атом водорода

или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пи перазиновое кольцо, незамещенное или замещенное С -С -алкилом, или груп

па - где Rj и Rj независимо, атом водорода или С -С -алкил, п - целое число, равное О или 1, R - атом водорода, С -С -алкил или фенил;f5 Rj, R и Rj- - атом водорода; каждый из R,, R и Rg - одинаковые или различные, атом водорода и галогена, или их фармацевтически или ветери- нарно приемлемых солей, о т л и - 20 чающийся тем, что, соединение формулы II

30

Rg - С -С -алкил, незамещенный или замещенный группой -NRj,Rj, где R и RJ имеют указанные значения, или при необходимости, восстанавливают соединение формулы I, где R, -группа -CN, an- целое число, равное О, и вьщеляют соединения формулы I, где R - аминогруппа, an- целое число, равное 1, или при необходимости, соединение формулы I, с R - карбоксигруппа или группа - COORg, где

Rg имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с амином форму- R.

лы HN Г или его производным и

выделяют соединения формулы I, где

Re

R, - CON:

где R, и Rf атом

водорода или C -Cg-алкил, или, при необходимости, гидролизуют соединение формулы 1, где R - пруппа

л

СОыГй , или где R - COORg группа, где RJ имеет указанные значения и выделяют соединения формулы I,

где R, - карбоксигруппа, или при необходимости, восстанавливают соединение формулы I, где R - группа - CONHj, п - целое число, равное О, и вьщеляют соединение формулы I, где

где R -атом галогена или оксигруппа Rj, Rj, R+i Rff, Rfc, RT и Rg имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла в водноорганической среде при температуре от до комнатной или с С -С -алкилсилилцианидом в органическом растворителе при комнатной температуре в присутствии Znl , или

RO

с амином формулы HN , где R., и

RB

RJ имеют указанные значения, в среде органического растворителя, при температуре дефлегмации, и вьщеляют целевой продукт формулы I, где п

.и равно О, R - группа -CN или-N ,

где R, Rg, R, Rj, R, R, R,, R, и Rg имеют указанные значения, или при необходимости превращают соединения формулы I, где (-CN) в соединение формулы I, где R - карбоксигруппа, щелочным гидролизом с последующим подкислением, или, при необходимости, этерифицируют соединение формулы I, где R - карбоксигруппа, и получают соединения формулы I, где R-, - группа - COORg, где

R группа -N.

, где R и R атом водорода, an- целое число, равное 1, или, при необходимости, переводят в соединение формулы I,

где Rg - атом водорода, п- - целое число, равное О, а R - циано- или карбоксигруппа, или - COORg группа, где Rg имеет указанные зна.чения, в соединение формулы I, где С -С -алкил, или, при необходимости, переводят соединение формулы I, где п - целое число, равное О, а R - карбоксигруппа, в соединение формулы I, где п - целое число, равное 1,

а R, - карбоксигруппа или группа - COOR, где Rg имеет указанные значения, -или, при необходимости, гало- идируют соединение формулы I, где Rg, R и Rg - атом водорода, и вьщеляют соединения формулы I, где один или более из Rg являются атомом - галогена, и/или, при необходимости, соединение формулы I превращают в фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль.

Приоритет по признакам:

2П.10.8О при цианогруппа, кар- боксигруппа COORg, где Rg - C -Ctj31

-алкил, или группа СОМйрР, где группа - N; Рр и Rp- независимо, атом водоро- . , а или С - Cf-алкил, п- целое исло, равное О или 1, Rj - атом одорода или Сj - алкил, R,, RJ,, 5 - атом водорода, R , (, и Kg - атом водорода или галогена, и (д- атом галогена или оксигруп- а,

14.09.81 при R - цианогруппа, карбоксигруппа или группа - COOR, где RP - С -С -алкйл,. незамещенный или зам,ещенный группой NR(,R, где RC и Rf - независимо С1-С4-алкил, /5

fO

водорода ил с которым о разиновое к

замещенное

группа, где

атом водоро целое число дорода, и Rf - а R g - одинак водорода ил галогена ил

18163

группа - N; . ,

/5

32 , где R

и RI, - атом

fO

ь

водорода или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пипе разиновое кольцо, незамещенное или

замещенное .-алкилом, -CONC

f группа, где R и R - независимо,

атом водорода или С -С -алкил, п - целое число О или 1, R - атом водорода, С С -алкил или фенил, R, R4 и Rf - атом водорода, Rg, - и R g - одинаковые или различные, атом водорода или галогена и атом галогена или оксигруппа.

Изобретение касается произвоД- : ных flH6eH3oCb,d mipaHa (БП), в част- ности соединений общей формулы I R& ССИг)иН1 где R, - CN; СООН; COOR, где R, - С,-С(-алкил, не- или замещенный , где R,o и R - независимо С Сц-алкил; NR , где и - Н или вместе с азотом - пиперазино- вое кольцо, не- или замещенное С - алкилом; С (О) , где R и R,y независимо - Н или С.-алкил, . или 1; RJ - Н, С.-алкил, фенил, Rj, R и Ry - Н; Rj, R, и R,, одинаковые или разные, - Н, галоген, или их фармацевтически и ветеринар- но приемлемых солей, которые обладают противоязвенной активностью и могут быть использованы в медицине. Пель - создание более активных веществ указанного класса. Получение БП ведут из соответствующего бензо- пирана, где вместо группы (СН) находится галоген или ОН, который обрабатывают цианидом щелочного металла в водно-органической среде при 0-20 С, или С -алкил-силилцианидом в органическом растворителе при комнатной температуре в присутствии Znlj , или амином NHR, R , где R и R - указаны вьше, в среде органического растворителя при кипении с последующим выделением целевого продукта (где Я - CN или NR,,). При не- рбходимости взаимным превращением переводят в кислоту (щелочным гидролизом с последующим подкислением) или эфир, или восстанавливают в амин, или превращают в амид, который, в свою очередь, может быть гидролизом переведен- в кислоту. В случае, когда RJ, R, Rg- Н, соединение может быть прогалоидировано. Выделение БП ведут либо в свободном виде, либо в виде СО с О9 00 О) со см