Способ получения замещенных 2-винилхромоновили иХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D311/24 A61K31/352 A61P37/08 

Изобретение относится к способу получения новых соединений - замещенных 2-винилхромонов формулы (Т) (Г) где R ,- атом водорода или алкил , незамещенный или замещенный группой формулы -NR4R5 4 В - атом водорода или алкил С( R. - алкил Сг-С4 или алкенил R - атом водорода или метил; R « группа форглулы где Rfe и R-f независимо друг от друг атом водорода или галогена или груп формулы -(О) где п - целое чис ло, равное О или 1, и Rg - алкил незамещенный или Зс1мещенный низшей алкоксигруппой, или их солей Эти соединения обладают антиаллергической активностью. Cпocoб основан на известной в органической химии реакции циклизации j о-окси-05-метоксиацетофеноноЕ в присутствии кислоты tl Целью изобретения является получение новых замещенных 2-винилхромонов, обладающих ценными биологически активными свойствами. Эта цель достигается тем, что соединение формулы (Н ) , 0-CH-R, ОН CO-CRi CH-R3, А-де R, R, R, и R имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации при кипячении в присутствии кислоты, такой как муравьиная или соляная, в среде инертного растворителя, такого как алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота или диметилформамид, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Соединения формулы (jf) облёщают антиаллергической активностью, это подтверждается тем фактом, что они проявляют активность при пассивной кожной анафилаксии (ПКА) при испытаниях на крысах. Таким образом, их можноиспользовать для предотвращения И при лечении бронхиальной астмы аллергического ринита, сенной лихо.радки, крапивницы и дерматозов. . Предлагаемые соединения обладают также свойствами высокоактивных анти аллергических агентов также при приеме per OS. В таблице даны величины активност некоторых соединений в сравнении с активностью 6-карбокси-2-транс-стирилхромона (К 10210), т. е. наиболее активнодействующего соединения винилового ряда, причем антиаллергическая активность этого соединения взята за обычную единицу. Антиаллергическую активность определили по ингибированию ПКА, вы- . званной ЗдЕ в соответствии с методикой Гуза Дж. и Блера- А.М.Дж.Н с использованием гомоцитотропных антител выращенных в крысах в соответствии с методикой Мота, Испытываемые соединения вводили в организм peros за 15 мин до введения антитела на уровне 3 или большего числа доз. Для каж дой дозы использовали по меньшей мер по 8 животных. Степень антиаллергической активности рассчитывали в соответствии с методикой Филнея Д.Дж. предпочтительной ежедневной дозировки от 0,25 до 15 мг/кг, или ингаляцией, предпочтительно при ежедневной дозировке 0,25-100 мг, более предпочтительно 0,5-25 мг, или при местном нанесении. Природа фармацевтических композиций, которые включают в себя предлагаемые соединения совместно с фармацевтически приемлемыми наполнителями (носителями) или разбавителями,зависит от жела емого способа их введения 3 организм. Такие композиции могут быть приготовлены по обычным методам с использованием обычных компонентов. Та например, соединения (1) можно вводить в организм в виде водных или масляных растворов или суспензий, аэрозолей, а также в виде порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов или кремов, лосьонов для местной обработки. Так, например для введения peros по предпочтительному варианту фармацевтические композиции, которые содержат соединения (I), следует использовать в виде таблеток, пилюль или желатиновых капсул, которые помимо активнодействующего вещества . включают в себя разбавители, в частности лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, смазывающие добавки, например двуокись крем ния, тальк, стеариновую кислоту, сте арат магния или кальция и или поли, этиленгликоли, связывающие вещества в частности крахмалы, желатину, меилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлоу, аравийскую камедь, трагакант, оливинилпирролидон, дезинтегрируюие агенты, например крахмалы, альиновую кислоту, альгинаты, натрийликолят крахмала, газовыделяющие меси, красители, подсластители; мачивающие агенты, в частности лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, а также возможные нетоксичные и фарацевтически неактивные вещества, оторые обычно д1рименяют в фармацевтических композициях. Указанные фарацевтические препараты могут быть приготовлены по обычным методам, например посредством смешения, желатинизации, таблетирования, глазирования сахаром или по методам нанесения пленочного покрытия. Для лечения аллергической астмы соединения формулы {) можно также применять путем ингаляции. Для этой цели подходящие композиции могут включать в себя суспензию или раствор активнодействующего компонента, предпочтительно в форме соли, например в виде натриевой соли в воде, для введения в организм посредством распьолителя. По другому варианту такие композиции могут представлять собой суспензию или раствор активнодействующего компонента в обычном сжиженном пропелленте, в частности в дихлордифторметане или дихлортетрафторэтане, для использования с подачей из находящегося под давлением аэрозольного распылителя. В том случае, когда медикамент не растворяется в пропелленте, может оказаться необходимым добавление сорастворителя, в частности этанола, дипропиленгликоля,изопропилмиристата, и или поверхностно-активного агента в композицию с целью суспендирования медикаментов в среде пропеллента, причем Б качестве такого поверхностно-активного агента можно использовать любой обычно используемый для этой цели продукт, например неионогенные поверхностно-активные агенты, в частности лецитин. Соединения (I) можно также вводить в организм в форме порошков с помощью соответствующего прибора для вдувания, причем в этом случае частицы тонкодисперсных порошков активнодействующих компонентов можно смешивать с разбавляющим материалом, в частности с лактозой.. Более того, соединения (I) можно также вводить в организм подкожными или внутривенными инъекциями обычным путем. Помимо введения внутрь организма соединения (|) могут найти применение в препаратах местного нанесения, например в кремах, лосьонах или пастах, применяемых для дерматологических процедур, С этой целью композиции активнодействующего компонента могут быть смешаны с обычными масля нистыми или эмульгирующими инертными наполнителями. Пример 1. Проводят реакцию 14 г метил-3-бутирил-З-оксибензоата (т.пл. 54-55с) , растворенного в 80 мл диоксана, содержащего 20 мл пиридина, с транс-циннсу оилхлоридом прикомнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют до величины рН 4 добавлением 23%-ной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Выделенную органическую фазу промывают 5%-нъ1М раствором бикарбоната натрия и водой, а.затем выпаривают до состояния. 24 г полученного остатка растворяют в 240 мл метилэтилкетона, добавляют 62 г безводно го карбоната калия и смесь подверга ют интенсивному перемешиванию при к пячении с обратным холодильником в течение Зч. После охлаждения смесь разбавляют 250 мл циклогексана и фильтруют. Собранный продукт растворяют в воде и осаждают добавление избытка 20%-ной лимонной кислоты. После фильтрования, промывки водой и сушки получают 17,8 г сырого 1-(2-окси-5-карбометоксибензоил)-1-транс-циннамоилпропана, который ра воряют в 50 мл 99%-ной муравьиной кислоте и нагревают с обратным холо дильником в течение 20 мин. После охлаждения смесь разбавляют смесью воды со льдом и фильтруют. После кристаллизации из этанола получают 9,7 г 6-карбометокси-3-этил-2-транс стирилхромона с т.пл. 194-195с ,который обрабатывают 190 мл 1%-ного раствора гидрата окиси калия в 95%ном этаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин.После охлаждения смесь подкисляют 23%-ной соляной кислотой до величины рН 4,а осадок фильтруют,промывают этанолом и водой до нейтральной реакции,в результате чего получают 8,4 г 6-карбо си-З-этил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 282-284 С. По аналогии с вышеизложенным и с использованием приемлемых промежуточ ных продуктов получают нижеследующие соединения: . 6-карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромон, т.пл. 270-272 С; 6-карбокси-3-изопропил-2-транс-стирилхромон, т.пл. 271-273®С 6-карбокси-3-бутил-2-транс-стирил хромон, т.пл. 261-2t2C; 6-карбокси-З-стил-2-транс-(2-метилстирил) -хромон , т.пл. 270-271®С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(4-метилстирил)-хромон, т.пл. 266-267 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(3-метилстирил)-хромон, т.пл. 246-, 247Сг 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этилстирил)-хромон , т.пл. 232-233°С 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-метоксистирил)-хромон, т.пл. 263264 06-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этоксистирил)-хромон, т.пл. 270271°С;6-карбокси-3-пропил-2-транс(-3-метоксистирил)-хромон, т.пл, 231232°С;6-карбокс 1-3-пропил-2-транс- (2, 5-диметилстирил)-хромон, т.пл. 263264°С;6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-фторстирил)-хромон, т.пл. 254-255 С; 6-кар6окси-3-пропил-2-транс-(4-фторстирил)-хромон, т.пл. 295-297°С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(4-метилстирол)-хромон, т.пл. 305-307°С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(2-метоксистирил)-хромон, т.пл. 280-281 С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-С2-(2-этохсиэтокси)-стирилТ-хромон, т.пл. 225-227С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(-(2фурил-5-метил)-винилД-хромон, .пл. 270-271°С; 6-карбокси-3-этил-2-транс- Я- 2тиенил)-винил -хромон, т.пл. 268700С;6;-карбокси-3-этил-2-транс- р-(2пиридил)-винил -хромон, т.пл. 28386«С;6-карбокси-3-пропил-2-транс- р(2-фурил)-винил1-хромон, т.пл. 220г 6-кар6окси-3-пропил-2-транс- р(2-тиенил)-винил1-хромон, т.пл.24345С;6-кар6окси-3-пропил-2-транс- р (2-пиридил)-винил -хромон, т.пл. 78-280 0; 6-карбокси-3-пропил-2-транс- Л(3-пиридил)-винил -хромон, т.пл. 08-3090С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс- В(2-фурил-5-метил)-винил -хроон, т.пл. 244-247 С; 6-карбокси-3-про.пил-2-транс- (2-тиенил-5-метил)-винилТ-хрюон, т.пл. 254-255°С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс- | (2-пиридил-6-метил)-винил -хроон, т.пл. 253-255°С. Пример 2. Аналогично приеру 1 и с использованием в качестве сходных реагентов приемлемых ot-меил-транс-циннамоилхлоридов полуают нижеследующие соединения: 6-карбокси-3-этил-2-транс-(оС-меилстирил)-ХЕЮмон, т.пл. 193-194 С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-1Лметилстирил)-хромон, т.пл. 176-178 С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(ai, 2иметилстирил)-хромон;. 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(ос, -диметилстирил)-хромон, т.пл. 173740G. Пример 3. 38 г (2-окси-5арбометоксибензоил)-транс-циннамоилметана с т.пл. 138-l40°C получают в ходе проведения процесса в соответствии с примером 1 с использованием в качестве исходных реагентов 3-ацетил-4-оксибензоата и транс-циннамоилхлорида, после чего продукт растворяют в 400 мл диоксана и 80 мл диметилформамида и проводят реакцию с 26 мл аллибромида в присутствии 32,4 г безводного карбоната калия при температуре 80-с при перемешивают в течение 20 ч. После охлаждения реакодионную смесь разбавляют водой со льдом и подкисляют лимонной кислотой Осадок отфильтровывают и промывают водой. После кристаллизации из смеси дихлорэтана с этилацетатом получают 23 г 6-карбометокси-3-аллил-2-транс.стирилхромона с т.пл. 215-217 С, который обрабатывают 450 мл 1%-ного раствора гидрата окиси калия в 95%ном этаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Посл охлаждения раствор подкисляют 23%-но соляной кислотой до рН 4, осадок отфильтровывают и промывают этанолом и водой до нейтральной реакции с получением, таким образом, 20,2 г 6-карбокои-З-аллил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 270-273 0. В ходе проведения аналогичного эк перимента с использованием приемлемых замещенных циннамоилхлоридов получают нижеследующие соединения: б-карбокси-З-аллил-2-транс-(2-ме тилстирил)-хромон с т.пл. 2G7-269 С. 1 Пример 4. Проводят реакцию 12 г 6-карбокси-3-пропил-2-транс-сти рилхлоромона с 4 мл тионилхлорида в 80 мл дихлорэтана при температуре интенсивного испарения (с обратным холодильником в течение 2ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают до сухого состояния и проводят реакцию с избытком безводного этано ла при температуре 50°С в течение 1 ч. Эту смесь концентрируют до мало

Соединение

6-Карбокси-З-этил-2-транс-стирилхромон

6-Карбокси-З-пропил-2-транс-стирилхромон

6 Карбокси-3-аллил-2-транс-стирилхромо

6-Карбокси-З-пропил-2-транс-(2 -метилстирил)-хромон

б-Карбокси-З-этокситранс-стирилхром

Антиаллергическая активность(К 10210 1)

9,85

(13,999-29,133)

(19.316-42,308)

27,95

(20,038-47,823) 29,90

(47,174-144,857)

78,48

(13,851-32,890) 20,96 о остаточного объема и разбавляют одой с получением после фильтроваия 9,6 г 6-карбэтокси-3-пропил-2транс-стирилхромона с т.пл. 15456 0. В ходе проведения аналогичных кспериментов получают нижеследующие оединения: 6-карбэтокси-3-пропил-2-транс-(2-метилстирил)-хромон, т.пл. 152153 С;6-карбэтокси-3-пропил-2-транс-Гр-(2-фуриЛ-5-метил)-винилJ-xpoмон, т.пл. 135-1370С. Пример 5. Проводят реакцию 5 г 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-метилстирил)-хромона при температуре с 1,25 г бикарбоната натрия в 25 мл воды, защищая реакционную среду от действия света, до завершения процесса растворения. При охлаждении раствора до 5°С выделяют осадок, котоЕйлй затем отфильтровывают и промывают водой со льдом с получением 4,4 г натриевой соли 6-карбокси-З-пропил-2-транс-(2-метилстирил)-хромона, т.пл. 300 С. Пример 6. 6,2г 3-пропил-2-транс-стирилхромон-6-карбонилхлорида, полученного согласно примеру 4, растворяют в 40 мл диоксана, после чего проводят реакцию с 2 мл 2-диэтиламиноэтанола в присутствии 1 мл триэтиламина при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и фильтруют. Собранный продукт растворяют в 200 мл ацетона и обрабатывают стехиометрическим количеством концентрированной соляной кислоты. Полученный таким образом осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и растворяют в воде. После подщелачивания водного раствора карбонатом калия и фильтрования получают 4,5 г диэтиламиноэтилового эфира 6-карбокси-З-пропил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 89-91 С.

Соединение

6-Карбокси-З-пропил-2-транс- В-(2-тиенил)-винил) -хромрн , Формула изобретения 1. Способ получения замещенных 2-винилхромонов формулы (J) О CRj CH-Rj, где R - атом водорода или алкил , незамещенный или з мещенный группой формулы , где R4 и Rj - ато водорода или алкил алкил Сп-С4 или алкенил С4-С4; атом водорода или метил; R - группа формулы где R и независимо друг от д га атом водорода и галогена или группа формулы -(Olp-Rg, гд

Продолжение таблицы

Антиаллергическая

Доверительные активноеть(К 10210« пределы для 1) Р 0,95

(14,554-38,654)

23,19 п - целое число, равное ,О или 1, и R 8 алкил . , незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой или их солей, отличающийс я тем, что соединение (формулы (и ) -CH-R, № СО-СЙа«СН-Й5 где R, R Rg и Rg имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации при кипячении в присутствии кислоты такой, как муравьиная или соляная, s среде инертного растворителя такого, как алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран, уксусная кислота или диметилформамид, и вьиеляют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличес- кие соединения. М. ИЛ, 1954, т.II, с. 182.