в перемешиваемый раствор 3,5 г амида натрия в 250 мл сухого толуол по каплям в течение 30 мин добавляю раствор 16,7 г (1,1 -бифенил-2-ил) ацетонитрила в 200 мл толуола. Реак ционную смесь нагревают до температуры дефлегмирования и перемешивают в течение 3 ч после того, как добав ление нитрила закончено. Реакционну смесь далее охлаждают до комнатной температуры, и в перемешиваемый рас вор по каплям добавляют в течение 1ч раствор иЛ г М,М-диметил-3 -хлорпропиламина в 200 мл сухого то луола. После того, как добавление закончено, реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмирования и перемешивание продолжают в течени 16 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее добавляют в 500 мл ледяной воды. Продукт экстрагируют из водной смес в диэтиловом простом эфире, эфирные экстракты,соединяют и промывают водой, а затем экстрагируют несколько раз 6 н. раствором соляной кислоты. Кислотные экстракты соединяют, промывают свежим диэтиловым простым эфиром, а затем подщелачивают при помощи 10 -ного раствора гидрата ок си .натрия. Щелочной раствор экстрагируют свежим диэтиловым простым эф ром, эфирные экстракты соединяют, промывают водой и сушат. После удаления растворителя выпариванием при пониженном давлении и перегонки полученного продукта получают 11,3 г N,N-димeтил-4-циaнo- -(1,1 -бифенил -2-ил)-бутиламина; т.кип. 157-1б2°С при 0,5 мм рт.ст. Найдено, С 81, Н 7,71; N 9,89 C gHrtnNn Рассчитано,: С 81,97; Н 7,97) N 10,06. 2-3. В соответстмерывии с примером 1 получают следующие циано-аралкиламины: N,М-диизопропил - -циано- -(1,1 -бифёнил-2-ил)-бутиламин. Т, кип. 75 185°С при 0,3 мм рт.ст. М ЗЗ. М-Бензил-М-изопропил-4-циано- -(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин. Т.кип. 195-20 °С при 0,1 мм рт.ст. М+ 382, П- р и м е р . N ,М-Диметил-+-аминокарбонил-4-(1,1 -бифенил-2-ил -бутиламин. 54 Раствор 2,4 г N,N-димeтил- -циaнo-(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламина в 20 мл концентрированной серной кислоты, содержащей 5 мл воды, нагревают на паровой бане в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 5°С и подщелачивают добавлением 10 -ного раствора гидрата окиси натрия. Водный щелочной раствор экстрагируют несколько раз диэтиловым простым эфиром. Эфирные экстракты соединяют, промывают водой и сушат. .После выпаривания растворителя при пониженном давлении образуется твердое вещество, которое после перекристаллизации из бензола и растворителя Скелли-Е дает 600 мг М,М-диметил-1-аминокарбонил- - (1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламина. Т.пл. 108ПО С. С 76,70; н 7, Найдено,9,2i Рассчитано,%: С 75,99; Н 8,1б; 9,55-6. В соответстПримервии с примером 4 в результате кислотного гидролиза соответствующих нитрилов полумают следующие амиды: N ,Ы-диизопропил-4-аминокарбонил-й-(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин. Т. пл. 70-72°С. Найдено,: С 78,08; Н 8,89; N 7,7t Рассчитано,%: С 78,Зб; Н 9,15; N 7,95 Н-Бензил-Ы-изопропил-3 аминокарбонил3(1,l -бифеиил-2-ил)-бутиламин. Пример 7. М,М-Диметил- -оксикарбрнил- - (1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламин. Раствор 6,0 г Ы,М-диметил- -циано-t-d, -бифенил-2-ил)-бутиламина в б5 мл 90 -ного раствора серной кислоты нагревают на паровой бане в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до 5 С и подщелачивания ее добавлением 0%-ного раствора гидрата окиси натрия продукт экстрагируют из нее в диэтиловом простом эфире. Эфирные экстракты промывают водой и сушат. Через эфирный раствор барботируют избыточное количество хлористого водорода, при этом выпадает осадок, который отделяют фильтрацией. В результате кристаллизации осадка из этанола образуется 2,9 г Ы,М-диметил- -оксикарбонил- -(1,1 -бифенил-2-ил)-бутиламиний хлорида.Т.пл. Найдено,: С 68,18; Н 7,19; N ,39; О 10,00 ,(Xi C 68,35; H 7,25; Рассчитано,: N ,20; О 9,58 Пример 8. К-Изопропил-5 -аминокарбонил-5 (1,1 -бифенил-2-ил)-пентиламин, хлоргидрат. 0) 5 Циано-5-(1 , 1 -бифенил-2-ил) -пентилхлорид. 1,1-Бифенил-2-ил ацетонитрил (19,3 г; 0,1 моль) нагревают вместе с 1-бром- -хлорбутаном (18,1 г; 0,11 моль) в присутствии амида натрия (4,3 г; 0,11 моль) в атмосфере азота с использованием сухого толуо ла (500 мл) в качестве растворителя в результате чего получают целевой продукт; т. кип. 141-65 С/О,6 мм, выход 1б,5 г. в) Н-Изопропил-5-циано-5-(1,1 -бифенил-2-ил)-пентиламин, хлоргидрат. 5-Циано-5-(1,1 -бифенил-2-ил)-пентилхлорид (13,7 г) подвергают взаимодействию с изопропиламином (100 мл) в автоклаве при в пр сутствии йодида калия (2 г) в течение ночи. Полученное таким образом ам новоеоснование превращают в соль хл гидрата; т.пл. 1 3-5С (перекристал зовываютиз EtOH/EtiO); выход i,9 г с) Нитрил, полученный в пункте ( г), нагревают вместе с 90%-ным раствором серной кислоты (20,0 г), - в результате чего образуется производное аминокарбонила, который превращают в хлоргидрат, т.е. N-изопропил-5-аминокарбонил-5-(1,1 -бифенил-2-ил)-пентиламин, хлоргидрат т.пл. 215-217°С (EtOH/Et,j,0); выход 3,7 г. Пример 9- Композиция для стоматического применения состава, Ы-Изопропил- -окси-k-(, -бифенил-2-ил)-бутиламин хлорид 25 Крахмал200 Сахароза275 Приведенные выше ингредиенты тща тельно перемешивают с подходящими смазочными материалами, и из полученной смеси изготавливают таблетки 19 S Пример 10. Композиция для внутреннего применения состава, мг: N ,Н-Диэтил-+-аминокарбонил-4- (5-фтор-1,1 -бифенил-2-ил)бутиламин хлорид 250 Изотонический соляной раствор 500 10%-ный водный раствор глюкозы 500 Приведенные выше ингредиенты смешивают, в результате чего образуется раствор для вливания. Предлагаемые бифенилилалкиламины используют в качестве препаратов для лечения сердечной аритмии. Экспериментальные данные получены на собаках, у которых искусственным способом вызывают сердечную аритмию. В общем эксперименте одну или несколько дворняжек любого пола подвергают анестезии с использованием пентобарОитала натрия. Иглу для введения типа Баттерфляй вводят в лучевую вену собаки и через нее в вену подают достаточное количество буайбайна, который стимулирует сердечную аритмию, через эту же иглу собаке вводят также испытываемое соединение. В течение эксперимента каждую собаку непрерывно подвергают электрокардиографическому исследованию. После того, как искусственно вызванная сердечная аритмия продолжается в течение 30 мин, через иглу типа Баттерфляй в вену вводят соединение (1), скорость введения составляет 200 мг/кг веса собаки в минуту. Если сердечная аритмия не прекращается и нормальная сердечная деятельность не восстанавливается в течение 10 мин после введения испытываемого соединения (этот факт устанавливается наблюдением за электрокардиограммой), то скорость введения испытываемого соединения увеличивают до 500 мг/кг в минуту. После того, как замечены первые признаки ослабления сердечной аритмии, введение испытываемого соединения в общем случае продолжают до тех пор, пока собаке не будет введено удвоенное количество этого соединения по сравнению с тем количеством, которое вызывает первые признаки ослабления сердечной аритмии. После того, как введение данного количества испытываемого соединения закончено, сердечную деятельность собаки исследуют при помощи электрокардиограммы в течение такогс времени, чтобы убедиться, что нормальная сердечная деятельность собаки восстанавливается окончательно S или в течение максимум 2 ч после чего испытание завершают. Результаты нескольких испытаний приведены в табл. 1 и 2. Таблица 1
Н ,, СН,, Н СНпСНпСНо З з, CONHf
Каждое соединение, приведенное в таблице,и его соответствующая биологическая оценка обозначены буквой латинского алфавита, которая расположена в колонке соединение. Большую часть соединений испытывают несколько раз. Количество буайбайна которое необходимо для того, чтобы вызвать аритмию, приведено в миллиграммах на килограмм веса собаки. Доза, вызывающая нормализацию сердечной деятельности, а также общая доза испытываемого соединения приведены в миллиграммах на килограмм веса животного. Время нормализации сердечной деятельности приведено в минутах
кс - г - ыС
Е В
В общем случае активный ингредиент составляет 1-50 вес. таких препаратов. Соединения (|) применяют
Таблица 2
парентерально, например, в форме жидких растворов или суспензий для инъекций, или стоматически в форме твердых композиций, имеющих форму таблетки или заключенных в желатиновую капсулу. К приемлемым с фармацевтической точки зрения носителя разбавителям и наполнителям, которые в общем случае используют для изготовления твердых композиций, относятся крахмал, глюкоза, лактоза, желатин, солод, рисовая мука, силикагель, оксиэтилцеллюлоза, карбонат магния, бензоат натрия и соответствующие носители. К носителям, которые используют при приготовлении жидких композиций, относятся этанол, соляной раствор, стерильная вода, сироп глюкозы, сироп из акации, арахисовое масло, масло пшеничных зерен, сор битан триолеат, этилолеат, лецитин и т.п. Композиции для инъекций приготавливают для парентерального применения при помощи внутримышечного, подкожного или, предпочтительно внутривенного введения.
Эффективное количество препарата, которое используют для лечения сер29Э Об+Б дечной аритмии, сильно зависит от способа применения, от того, протекает ли у пациента а момент применения приступ сердечной аритмии, от тяжести заболевания, а также от других факторов. Если в момент применения препарата у пациента протекает приступ сердечной аритмии, то в общем случае применяется доза, достаточная для восстановления нормальной сердечной деятельности. Соединение (|) в общем случае используют для парентерального применения и ввода внутривенным способом в дозе, достаточной для восстановления нормаль- is ной сердечной деятельности. Кроме того, для поддержания нормальной сердечной деятельности предлагаемое соединение применяют либо парентерально, либо стоматически. Доза ак- 20 тивного соединения, которую в общем случае используют для восстановления нормальной сердечной деятельности, изменяется в области 0,1-50мг/кг веса животного. Доза, которую исполь- js зуют в этом случае при внутривенном введении, составляет 0,5-20 мг/кг. Терапия поддержан 1я нормальной сердечной деятельности заключается в применении активного соединения (I) в дозах 0,1-35 мг/кг веса животного. Таблетка, предназначенная для стоматического применения с целью поддержания нормальной сердечной дея-тельности или профилактического лечения человека, может содержать, например, мг бифенилил алкиламина в комбинации с подходящим носителем. Такие таблетки принимают 3 раза в день с целью профилактики приступов сердечной аритмии. мул где R или с я пы где гид вой де и при кл. 1 О Формула изобретения пособПолучения производных 1,1енил-2-ил-алкиламина общей фор(I) Г -. R в X -водород; R -CONHrj, СООН; -водород, метил; Z --(CH,j) % R - независимо друг от друга водород, метил, изопропил или бензил, их солей, отли чающийтем, что нитрил общей формуI I) , X и Z - как указано выше, олизуют в кислой среде, и целепродукт выделяют в свободном вили в виде соли. Источники информации, ятые во внимание при экспертизе . Патент СССР № 706022, С 07 С 102/08, 06.06.77.
