Способ получения производных бензо -пирона или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D311/24 A61K31/352 

Х-фенил, гачшдал, пиразишш, фурил, тиснил имидазолил или пнриднл-N-оксид, причем R может быть в 6-йли 7-положею1н бензопиронового кольца иш их содей, за исключением соединений, у которых-когда Хпредсгавляет собой фенил, rii-целое число, равное О, R4 и В - атом водоро ч и R в положении 6 означает карбоксигруппу, Rg - атом водорода или Re в 3-шш положении фенильной группы означает окон-, метоксигруппу, атом хлора брома и йода, причем дополнительно исключаются следующие соединения: 7-карбоксифлавон, 7-метоксккарбонилфлавон, 7-зтоксикарбонилфлавон. Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами. Известен способ получения бензо-у-пирона циклизацией р-оксибензоилацилметана в присутствии кислотного катализатора 1 . .. Целью изобретения является способ получе}ош новых производных бензо-7-пирона, обладаюкдих биологической активностью. Предлагаемый способ заключается в том, что ;оединение формулы ({ где HI, R, R4, RS. Re, R, Re и X имеют указанные значения, подаергают циклизации при нагревании в присутствии кислоты и вьщеляют целевой продукт в виде свободной кислоты, сложного ЭфИ ра или соли. Предпочтительно процесс проводят при температуре кипения реакционной среды. Целевые продукты вьщеляют в виде смеси стереоизомеров или полученную смесь разделяют на отдельные изомеры. В качестве кислоты предпочтительно используют 99,5% -ную муравьиную кислоту или уксусную кислоту. Пример 1. Раствор 60 г метил-3-ацетил-4-оксибензоата и 120 г метил-2-изопропоксибензоата в 400 мл диоксана медленно, при перемешивании и комнатной температуре добавляют к 45 г суспензии 50%-иого гшфида натрия в 200 мл диоксана. Смесь выдерживают 4 ч при 80°С, разбавляют 600 мл йетролейного эфира и фильтруют. Собранный осадок растворяют в воде, подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют эталацетатом. Органическую фазу промьшают 5%-ным раствором карбоната калия и водой, вьшаривают досуха и кристаллизуют из этанола. Получают 70 г (2-окси - 5-карбометоксибензоил) - (2-изопропоксибензоил) -метан, т.пл. 105-107°С. Этот продукт затем нагр вают с обратным холодильником 15 мин в смеси с 280 мл 99%-иой муравьиной кислоты. После охлаждений, разбавления 1 л воды и фильтрования получают осадок, который кристаллизуют из ацетона. Полученный 6-карбометокси-2-изопропоксифлавон (60 г, тлл. 154 155°С) гидролизуют 1,020 л 1%-ного раствора гидроокиси калия в 95%ном этаноле с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают, подкисляют уксусной кислотой, концентрируют в вакууме и получают осадок. Этот осадок отфильтровывают, промывают 95%-ным этанолом и водой. После кристаллизации из этанола получают 45 г 6-карбокси-2-изопропоксифлавон, Т.Ш1. 209-21ГС. Таким же способом получают следующие соединения: 6-карбокси-2 -пропоксифлавон, T.IUI. 201-203°С; 6-карбокси- 2 - (2- метилпропокси) -флавон, Т.ПЛ. 193-195 С; 6-карбокси-2-бутЬксифлавон, т.пл. 204-206°С; 6-карбокри-2 -этоксифлавон, т.1ш. 225-227°С; 6-карбокси-2 -мегоксифлавон, т.ял.265-267°С; 6-карбокси-2,6 диметоксифлавон, т.пл. выше 300°С, инфракрасный анализ (КВч):-.. (карбокси) 1715 , f.Q (хромой) 1640 6-карбокси-2 -(1-метилпропокси)-флавон, Т.ПЛ. 186-188°С; 6-карбокси-2 -аплилоксифлавои, т.пл. 193- 196°С; 6-карбокси-2 -изопропокси-5 -хлорфлавон, Т.ПЛ. 300-302°С; 6-карбокси-2 -тноизопропилфлавон, т.ш1.172174°С;6-карбокси-2 -изопропилфлавон, т.шт. 218221°С;6-карбометокси-2 -пропоксифлавон, т.пл.211213°С;6-карбометокси-2 -(1-метилпропокси)-флавон, т.пл. 147-150°С; 6-карбометокси-2 -аллилоксифлавон, тлл. 111-114°С; 6-карбометокси-2 - (1-метилпропокси)-флавон, Т.ПЛ. 132-135°С;, 6-карбометокси-2,6 -диметоксифлавон, т.пл. 189-192° С) 6-карбокси-4,-изопропоксифлавон, т.пл. 263265° С; 6-карбокси-З -изопропоксифлавон, т.пл. 235237°С;6-карбокси-4 -иэопропилфлавон, т.пл. 250253°С;6-карбометокси-2,4-диметоксифлавон, т.пл. 210-213°С; 6-карбокси-2,4-диметоксифлавон, т.пл. выше 320°С; 6-карбокси-3,4-диметоксифлавон, т.пл. 302- 304° С; 6-карбометокси-2-изопропокси-4-меток сифлаон, т.пл. 178-180°С; 6-карбокси-2-изопропокси-4-метоксифлавон, . .ПЛ. 303-305°С; 6-карбометокси-2-изопропокси-4-(2-этоксиэтокси)-флавон, тлш. 132-134°С 6- карбокси- 2-изопропокси-4- (2-этоксиэтокси) флавон, Т.ПЛ. 179-181°С; 6-карбокси-2-(2-этоксиэтокси)-флавон, т.пл. 198-200°С; 6-карбокси-2- (2-окси фопокси)-флавон, т.пл. 210-212°С; 6-карбокси-2-бензилоксифлавон, т.пл. 288290° С; 6-карбокси-2- (1 -метил-2-N,N-диметиламиноэтокси)-флавон, Т.Ш1. 120°С (разложение); 6-карбокси-2-(2-Ы,Ы-диэтш1аминоэтокси)-фла вон, Т.ПЛ. 204--206 °С; б-карбокси-4-(2-этоксиэтоксн)-флавон, т.пл. 221.-223°С. Исходя из метил-З-скси-4-аиетилбензоата были получены: 7-карбокси-2-изопропоксифлавон, т.пл. 282- 284°С;I 7-карбометокси-2-изопропоксифлавон, т.пл. 122-124°С. Исходя из зтил-З-ацетил-4-оксибензоата, бьши получены следующие соединения: 6-карбоэтокси-2-изопропоксифлавон, т.пл. 107-108°С; 6-карбоэтокси-2-(2-пиразинил)-хромой, т.пл. 168-169°С. Пример 2. Раствор 54 г метил-3-ацетил }-4-оксибензоата и 135 г метил-2-бензилоксибензоа в 400 мл диоксана медленно, при перемешивании и комнатной температуре добавляют к 40 г суспен :3ии 509f-Horo гидрида натрия в 150 мп диоксана. Смесь вьщерживают 5 ч при 70° С, затем охлаждают, разбавляют петролейным э.фиром и затем фил труют. Собранный осадок растворяют в воде, подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5%-ным раствором карбоната калия и водой, после чего выпаривают досуха. После кристаллизации из метанола получают 74 г (2-окси-5-карбометоксибензоил)-(2-бензилоксибензоил)-метан (т.пл. 95-97°С который нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч совместно с 500 мл 99/-но муравьи ной кислоты. После о.члаждеиия и разбавления 500 мл эта ла получают осадок, который отфильтровывают, промывают этанолом. Получают 31 г 6-карбомето си-2-оксифлавона (т.пл. 290-291°С), затем прово дят реакцию этого соединения в среде 150 ш ди метилформамида с 26 г 1-хлор-2-беизошюксипро. пана и 18 г карбоната калия 16 ч при 70°С. Реак ционную смесь охла:+щают, разбавляют 600 мл во ды, фильтруин и промывают водой. Получают 45 г 6-карб()метокси-2-( 2-беизоилокси1тропокси)флавока, который гидролизуют 1,250 л 1/г-пого раствора гидрата окиси ка.мия в этаноле с обратным хояо.шльником 1 ч. После охла: :иени нолкисления уксусной кислотой, концентрировани до (кболыною объема в вакууме и ра:з6авления в дои получают осадок. Этот осадок отфильтровьшают, промывают водой и после кристаллизации из смеси хлористого метилена и зтилацетата получают 18,5 г 6-карбокси-2-(2-оксипропокси)флавон (т.пл. 211-313°С). Таким же способом получают следующие соединения:6-карбокси-2- (2-оксиэтокси)-флавон, т.пл. 238-240° С; 6-карбокси-2- (З-оксипрогюкси)-флавон, т.пл. 2 5-217°С: 6- карбокси- 2- (2- окси- 3- мегилбу токси) - флавон 6-карбокси-2- (2,3-диоксипропокси)-флавон, т.пл 213-216°С; 6-кар5окси-4-(2-оксиэтокси)-флавон, т.пл. р и м е р 3. 46,2 i метил-3-ацетилцинпамоилоксибензоата (тлл. 97-99°С) растворяют в 350 мл метилэтилкетона. После добавления 37г безводного ка : боната калия смесь нагревают с обратным холодилышком 6 ч. После охлаждения, разбавления 500 мл петролейного эфира и фильтрования собранный осадок растворяют в воде, раствор подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5г-ным раствором карбоната калия и водой, затем выпаривают досуха и кристаллизуют из метанола. Получают 31,2 г (2-окси-5-карбометоксибензоил)-циннамоилметан (т.пл. 138-140°С), который нагревают с обратным холодильником 15 мин в смеси с 140 мл 99%-ной муравьиной кислоты. После охлаждения, разбавления 1 л воды и фильтрования полученный осадок кристаллизуют из адетона и получают.27,8 г 6-карбометокси-2- (/5-фенилвинил) -хромон (т.пл. 175-177°С). Этот продукт )идролизуют 600 мл 1%-ного раствора гидрата окиси калия в 959;-ном этаноле в течение 45 мин с обратным холодильником. После охла:ждения, подкисления уксусной кислотой, концентрирования в вакууме и разбавления водой получают осадок, который промывают водой. После кристаллизации из ацетона получают 16,1 г 6-карбокси-2-(/ -фенилвинил)-хромона (т.пл. 273275°С). При применении подходящих сложных эфиров З-адетил-4-оксибензоата получают следующие соединения:6-карбокси-2- (а-метил-|3-фенилвинил) -хромон, т. пл. 220-222°С; 6-кар5окси-2- (/3-метоксифенилни1шл) -хромон, 270°С с разложением; 6-ка бокси-2-()3- (2-нири.чилвинил)-хромон: 6-карбокси- - ((3- (3-пириш1лвинил) -хромон; 6-карбокси- -(/j-4-пиридилвинил)-хромон; 6-карбокси- - (/3- (2-с 1урилнинил) -хромон; 6-карбокси- - Д-(3-11И)и.111ЛВ1иил1 -хромон. выще 350°С, инфракрасный спектр (Klip): (карбокси) 17 10 , у jj ixpo.MOH) -1 w;.in ....-1 )(г1,мс1с. с )970с.м6-карбоме1Окси-2- (а-.мегил-ьфеинлвиинл) -хромон, т.пл. 147-151 С: 6-карбокси-2- (/З-З-метоксифенилвинил) -хром тлл. 217-273С; 6-карбокси-2- (р-4-метоксифенилвинил) -хромон, тлл. 280-282°С; 6-карбоксн-2-(Э-4-метилфенилБинил)-хромон тлл. выше 320°С; 6-карбокси-2- (/ -4-фторфенилвинил) -хромон, Т.ПЛ. выше 300°С; 6-карбометокси-2- (/3-4-фторфенилвинил) -хромон, т.пл. 193-195°С. Аналогичным образом, исходя из 3-циннамои окси-4-ацетилбензоата (т.пл. 91-94°С) получают следующие соединения: 7-карбокси-2- (-фенилвинил) -хромон, т.пл. 272-273° С;. 7-карбометокси-2- (-фенилвинил) -хромон, т.пл 171-172°С. Пример 4. Но методике примера 3, исходя из метш1-3-ацетш1-4 (ортобензоилоксициннамоилоксн)-бензоата гидролизуют бензилэфирную группу при действии обратного холодильника в течение 24 ч избытком 99%-ной муравьиной кислоты. После кристаллизации из ацетона получают 6-карбометокси-2- {;3-2-оксифеш1лвишш) -хромон тлл. 252-254°С). 7 г этого продукта растворяют в 35 мл диметилформамида и раствор используют для реакции с 4,2 г ((3-этоксиэтилбромида и 4 г безводного карбоната калия при 70° С в течение 24 ч. После охлаждения, разбавления водой и фильтрования собранный осадок гидролизуют стехиометрическим количеством гидрата окиси калия {1%-ный раствор в 95%-ном этаноле) с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения, разбавления водой, подкисления лимонной кислотой получают осадок, который кристаллизуют из смеси метанола и бензола. Получают 3,6 г 6-карбо си-2- (/3-2- (2-этоксиэтокси) фенилвинил -хромона, т.пл. 218°С (с разложением). При применении подходящих галоидалкилов получают следующие соединения: 6-карбокси-2- (/3-2- (2-оксипропокси) -фенилвинил -хромон;I6-карбокси-2- /3-2- (3-оксипропокси)-фенилвинил -хромон; 6-карбокси-2- (|3-2- (2-оксиэтокси)-фенилвинил -хромон;, 6-карбокси-2-1/3-2- (2-оксш1ропокси)-фенилвинил -хромон, т.пл. 231-235°С; 6-карбокси-2- (/3-2-изопропоксифенилвинил) -хромон, т.пл. 246-248° С. Подобным же образом, исходя из метил-3-ацетил-4-(парабензоилоксищшнамоилокси)-бензоата, были получены следующие соединения:. 6-карбокси-2- {/3-4-оксифенилвшшл) -хромон, Т.ПЛ. 337-338°С; 6-карбометокси-2- (р-4-оксифенилвинил) -хромон, Т.ПЛ. 316-317°С; 6-карбокси-2- (р-4-изопропоксифенилвинил) -хромон, тлл. 245-246°С; 6-карбометокси-2- (4-изопропоксифеш1л- i винил)-хромон, Т.Ш1. 134-136°С; 6-карбокси-2- /J-4- (2-зтоксизтокси) -фенилвинил -хромон, Т.ПЛ. 248-249 0; 6-карбометокси-2- |3-4- (2-зтоксизтокси) -фенилвинил -хромон, т.пл. 146-147 с. Пример 5. Раствор 16 г метил-3-ацетил-4-оксибензоата и 23 г метатщнкотината в 100мл диоксана медленно, при перемещивании и комнат ной температуре добавляют к 12 г 50%-.ной суспензии гидрида натрия в 60 мл диоксана. Раствор выдерживают 6 ч при 80°С, затем охлахздают, разбав.гюют 200 мл петролейного эфира и фильтруют. Полученный продукт растворяют в воде и обрабатьшают уксусной кислотой. Полученный осадок промьюают водой и кристаллизуют из смеси хлористого метилена и метанола. Получают 17,2 г (2-окси-5-карбометоксибензоил)-никотиноилмеган (т.пл. 200-202°С), который обрабатьшают 300 мл этанола, содержащего 1% концентрированной хлористоводородной кислоты с обратным холодильником в течение 2 ч. После концентрирования в вакууме, разбавления водой, нейтрализации ацетатом натрия отфильтровьшают образовавшийся осадок. 15,1 г сырого 6-карбоксиметил-2-(3-пиридил)-хромона гидролизуют стехиометрическим количеством гидрата окиси калия (1%-ньш раствор в 95%-ном зтаноле) с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения, разбавления 600 мл воды и нейтрализации уксусной кислотой получают осадок, который после кристаллизации из диметилформамида дает 0,8 г 6-карбокси-2- (3-пиридил)-хромона (т.пл. выше 350° С) , инфракрасный спектр (KBlX -O (карбокси) 1680 , (хромон) 1630см, 1610 см уС-Н (метазамещенный пиридин) 770 см-, 696 см-. Аналогичным способом получают следующие оединения: 6-карбокси-2-(2-пиридил)-хромон, т. пл. вые 300°С. ИК-спектр(КВ- ) (карбокси) 1710 CM-,(,Q (xpOMOHj 1650см-, -у с-Н (ортозамещенный пиридин) 768 см-; 6-карбокси-2-(4-пиридил)-хромон, T.IUI. вык 350°С, ИК-спектр (КВГ), о( арбокси) 169Q ))(.,j (хромон) 1630см-, уС-Н (паразамещенный пиридил) 825 6-карбокси-2-(2-тиенил)-хромон, т.пл. 30104° С;-, 6-карбокси-2-(2-фурил)-хромон, т.пл. 330- 32°С;, 6-карбокси-2-(2-пиразинил)-хромон, т.пл. вые 350°С, ИК-спектр (КВг): (карбокси) 695 . „. (xpoMoir) 1645см : t- V/I 6-карбокси-2-(2 -имидазолил)-хромон, т.пл. 38-343С; 6-карбокси-2-(5 -имидазолил)-хромон; 6-карбокси-2- (2- (2-метоксипропокси)-3-пиидил -хромон; , 6-карбокси-2- 2-(1-метилпропокси)-3-пириил -хромон;9 6-карбокси-2-{2иэопропокси-3.пиридил)-хромон; . 6-карбокси-2-(2-бутокси-3-пиридил);хромон; 6-карбокси-2- 2-(3-метилбутокси)-3-пиридил „,.-..„. лри MUri t f 6-карбокси-2-(2.пентилокси-3-пиридил)-хроj Qjj. 6-карбокси-2-(3-метилпропокси)-21шридил)-хромон;6-карбокси-2- 3-(1-металпропокси)-2-пиридил -хромон; . 1 6-карбокси-2- (3 изопропокси-2-ш1ридил -хромои;6-карбокси-2-(3-пентпокси-2-пиридил)-хромои; , 6-карбокси-2- 3-(3-метилбутокси)-2-пиридил -хромон;7-кapбoкcи-2- 3-(2-oкcипpoпoкcи)-2-г Иpидил -хромон;6-кapбoкcи-2-(4-изoпpoпoкcи-3-пиpидил)-xpoмон;6-карбокси-2-14-(2-меп1Лпропокси)-3-пиридил)-хромон; 6-карбокси-2- 14-(1-метилпропокси)-3-пиридил)-хромон; I J 6-карбокси-2- 4-(1-метилбутокси)-3-пиридил -хромон; , . 6-карбокси-2-(3-метокси-2-ш1ридил)-хромон, т.пл. 322-324°С; , 6-карбокси-2-(6-метилпиразинил)-хромон, т.пл. 320°С (разложение), инфракрасный спектр (KBf),c O (карбокси) 1700 ( мон) 1655 6-карбокси-2-(5-метил-2:пиразинил)-хромон, Т.ПЛ. 316-319°С;. 6-карбокси-2-(3-пиразшшл)-хромон, т.пл. выше 320°С, ИК-спектр (КВН): 9с (карбокси) 1700 см , 9с. еО (хромон) 1635 хлГ; 6-карбометокси-2-(2ш1ридил)-хромон, т.пл. 194-196°С; 6-карбометокси-2-(3-пиридил)-хромон, т.пл. 211-213°С; 6-карбометокси-2-(4 пиридил)-хромон, тлл. 207-210°С; 6-карбометокси-2- (2-тиенил) -хромон, т.пл. 194-196°С; 6-карбометокси-2-(2фурия)-хромой, т.пл. 226-229°С; 6-карбометокси-2-(2-пиразинил)-хромон, Т.ПЛ. 232-234°С; 6-карбометокси-2-(3-метокси-2-пиридил)-хромон, т.пл. 203-205°С; 6-карбометокси-2-(З-изопропокси-2-пиридил хромон, т.пл. 154-157° С; 6-карбометокси-2-(6-метил-2-пиразинил)-хромон, т.пл. 204-206°С; 6-карбометокси-2-(5-метил-2-пиразинил)-хромон, т.пл. 240-242° Г; 6-карбометокси-2-(3-11иразинил)-хромон, т.пл. 295-298°С. 10 Исходя из ме1ил-3-окси-4-ацетилбенэоата. получают следующее соединение: 7-карбокси-2-пиразин-2-ил-хромон, т.пл. выше 340С. Исходя из этил-3-ацетил-4-оксибеизоа1а получают следующее сое нение: 6-карбэтокси-2-(2-пираз1шил)-хромон, тлл. 168-169° С. Пример 6. По методике примера 3, исходя из метил-З-окси-4-ацетилбензоата получают следующие соедашенкя: 7-карбокси-2-(2-пиридил)-хромон; 7-карбокси-2- (З пиридил)-хромои; 7-карбокси-2-(2-фурил)-хромон; 7-карбокси.2-{2-пиразинил)-хромон. тлп 340°С. ИК-спектр (КВг) о (карбокси) 1 х 0.5 см, , (хромон) 1640 7-кар)бокси-2- 2-(2мeтилпpoпoкcи)-3-пиpидил -хромон; I J 7-карбокси-2- 2-(l-мeтилпpoпoкcи)-3-пиpидил -хромон; I J 7-карбокси-2-(2-изот1ропокси-3-пиридял -хромон;7-карбокси-2-(2-буто сси-3-пиридю1)-хромон; 7-карбокси-2- {2-(3-метилбутокси)-3-1Шридил хромон;7-карбокся-2- (3-(2-метшшропокси)-2-Ш1ридил -хромон;7-карбокси-2- 3-(1-мет1ОШро1ЮКСи)-2-янряднл хромон;7-карб жси-2-(3-изопрсяюка1-2-омридия)-хромон;7-карбокси-2-(3-пентилокси-2-пириднл)-хромон;7-карбокси-2- 3-(3-метнл5утмсси)-2-пиридил хромон. Пример 7. Способом, описанным в примере 1, из металового зфира 3 зцетая-4-сжс11бензойной кислоты и подходящего метилового эфира М-алкил- и Ы.М-диалкилан-фаниловон кислоты получают следующие соеда1некия: 6-карбокси-2- «тиламинофлавон; 6-карбокси-2 изопрО11ипаминофлавон, 6-карбока(-2-диметилам1Шофлавон, т.пл. 17718ГС; , 6-карбокси-2- (N-мeтил-N-изoпpoпилaмннo) -флавон;6-карбокси-2-(М-метил-Ы-этиламино)-флавс 1. 6-карбометокси-2-Ы-метиламинофлавон, тлл. 200-203 С; 6-карбокси-2-М-этиламинофлавои, тлл. 302305 С; 6-карбэток ж-2-Ы-этиламилофлавои; т.пл. 165168 С; 6-карбометокси-2-Ы,Ы-диметаламинофлавон. тлл. 142-146 С; 6-карбокси-2-ниТрофлавон, лл. 238-24l C; 6-карбокси-2-aминoфJИBoн, т.ш1. вьшк 300i°C. Пример 8. Способами, описанными в примере 1 и 2, промежуточных продуктов: метил-3-ацетил-4-окси-5-аллилбензоата (т.пл. 106-108°С) я метил-3-ацетил-4-окси-5-пропилбензоата (т.пл. °-91°С) получают следующие соединения: 1-карбокси-8-пропил-2-изо11ропилоксифлавон, 1ЛЛ. 205-207°С; 6-карбокси-8-аллил-2- (2-оксипропокси)-флавон;6-карбокси-8-лро11ил-2- (2-окхипропокси) -флавон;6-карбокси-8-аллил-2- (2-оксиатокси)-флавон, т.пл. 242-244°С. Пример 9. Способом, описанным в при мере 5, из тех же промежуточных продуктов, что в примере 8, получают следующие соединения: 6-карбокси-8-аллш1-2- (З-гшридял)-.хромом, Т.ПЛ. 318-3234; 6-карбокси-8-пропил-2-(3-| иридил)-.чромон; 6-карбокси-8-аллил-2-(2-пиразинил)-хромой; 6-карбокси-8-пропил-2- (2-пиразинил)-хромон; 6-Кар6ометокси-8-пропил-2- (2-пиразинил) -хро мой, т.Лл. 206-207° С. Пример 10. 10 г 6-карбокси-2-(3-пиридил)-хромона, суспендированного в 500 мл уксусной k-ислоты, обрабатывают перекисью водорода (Зб/г.-ная, 100 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. После охпаждсния, разбавления водой и фильтрования полученный осадок кристаллизуют из диметилформамвда и получают 5,7 г 6-карбокси-2-(3-гшридил-N-oкcил)-xpoмoн (т.пл. выше 320°С). ИК-спектр (KBr):;(...Q (карбокси) 1700 , с -О Р° мои) 1650см- | д 1280 Таким же способом получают следующие соединения:J6-карбокси-2-(2-пиридил-Ы-оксид)-хромон, TJnLn.300°C; 6-карбокси-2- (4-пиридил-Ы-оксид) -хромон, Т.ПЛ. 320° С. Пример 11. 21г 6-карбокси-2-изопропоксифлавона,. суспендированного в 75 мл 1,2-дихлорэтана, обрабатывают в течение 1 ч 6 мл хло. ристого тионила при температуре кипе1шя с обратным холодильником. К охлажденному раствору добавляют при энергичном перемешивании раствор гидроокиси аммония (15 мл). Через 1 ч после разбавления 300 мл этилового эфира и фильтрования получают 2J г 6-карбоксамид-2-изопропоксифлавон (т.1ш- 267-270°С), который обрабатывают раствором 37,5 г хлористого паратолуолсульфонила в 33 мл пиридина и 160 мл диметилформамида в течение 8 ч при 90° С. После охлаждения, разбавленля 1,5 л воды и фильтрования обраэовавпшйся осадок сушат, промывают 300 мл горячего изопропилового фира и получают 15,6 г 6-1шан-2-изопропоксифлавон (т.пл. 17 2-175°С). Этот продукт обрабатывают 33 г азида натрия и 27 г хлорида аммония в 120 мл димегилфорлимида при 100 С в течение 4 ч. После охлаждения, разбавления 600 мл воды, подкисления концентрированной со/1ЯНОЙ кислотой и фильтрования папучают 11 г :6-(5-тетразолил)-2-изо11ропоК флавона (т.пл. 293295° С) после кристаллизации из смеси хлороформа и этанола. Тем же способом получают следуюидие соединения:6- (5-тетразолил)-2-(2-метилпропокси)-фла6- (5-тетразолил-2- (1-метилпропокси)-флавон; 6- (5-тетраэоли;1) - 2-пропоксифлавон; 6- (5-тетразолил) -2-бутоксифлавон; 6-(5- тетразолил) -2- (2-зтоксиэтокси) -флавон; 7-(5-тетразолил)- (2-изопропокси)-флавон; 7-(5-тетразолил)-2-(2-метилпропокси)-флавон. Пример 12. Способом, описанным в примере 11, из 6-карбоксамид-2-(3-пиридил)-хромона, приготовленного из соответствующего этилового эфира и газообразного аммиака в этаноле при 0°С в течение 6 ч получают 6- 5-тeтpaзoлил-2-(3-пиридил -хромон (выход 85%). Этим способом получают следующие соединения:6- (5-тетразолил)-2- (2-пиридш1) -«ромон, т.пл. выше 300°С (разложение), ИК-спектр (КВг): - ц (тетразол) 3100 , 2700 , 9 с-О 1620 6- (5-тетразолил) -2- (2-пиразинил) -хромон, т.пл. выще 310°С (разложение), ИК-спектр (КЕг), (хромон) 1630см; 6-карбоксамидо- 2- (2-пиразинил)-хромон, т.пл. 329-331°С; 6-циано-2-(2-пиразинил)-хромон, т.пл. 262264°С;, 6- (5-тетразолил)-2- (4-пиридил)-хромон; 6- (5-тетразолил)-2- (2-фурил)-хромон. Пример 13. 6,3 г 6-карбокси-2-изопропоксифлавона, суспе1шированного в 25 мл бензола, обрабатывают в течение 1 ч 1,8 мл хлористого тионила при температуре кипения с обратным холодильником. Затем раствор досуха вьшаривают в вакууме, остаток растворяют в 45 мл 1,2-дихлорэтана и обрабатывают 3 ч 2 г 5-амянотетразола и 2,7 г бикарбоната натрия при перемешивании и комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровьюают, промывают водой и кристаллизуют из диметилформамида. Получают 4 г 6-(5-тетраэолилкарбоксамид)-2-изопропоксифлавон (т.пл. 275-278°С). Этим способом получают следующие соединения:6- (5-тетразолилкарбоксамид)-2- (2-метилпропокси)-флавон;. 6- (5-тетразолилкарбоксамид) - 2- (1-метилпропокси)-флавон; 6- (5-тетразолилкарбоксамид)-2- (2-оксипропокси)-флавон; 6- (5-тетразолш1карбоксамид) -2- (З-оксипроиокси)-флавон; 6-(5-тетразодилкарбоксамид)-2-(2-ОКСИ-2-метилпропокси) флавон;. 6-(5-тетраэолнлкарбоксамид)-2-(2-окси-2,- метилбутокси) - ф.павон; 6- (5-тетразолнпкарбоксамид) -2- (2-окси- 3метилбутокси) -флавон. П р и м е р 14. 3,2 г б-карбокси-2-изопропоксифлавона обрабатывают горячим раствором содержащим 800 мг бикарбоната натрия, отфильт ровьтают небольшое количество нерастворенной кислоты, прозрачный раствор концентрируют в вакууме почти досуха. При обработке остатка 200 мл ацетона и кристаллизации получают 3,1 г 6-карбокси-2-изопропоксифлавон (т.пл. вышеЗООР Тем же способом готовят следуюище соединения:6-карбокси- 2- (2- метилпропокси) -флавон, тлл.300°С; , 6-карбокси-2- {1-метилпропоксй) -флавон, т.пл.300С; , 6-карбокси-2- (2-оксипропокси) -флавон, T.iin 300°С; 6-карбокси-2- (3-оксипропокси)-флавон; 6-карбокси-2- (2-окси-2-мети лпропокси)-флавон;6-карбокси-2- {2-окси-2-метилбутокси) -фла6-карбокси-2- (2-01КСИ-3-метилбутокси) -флав(ж; 6-карбоксн-2-{2-1шразинил)-хромон, тлл. 300°С. Пример 15. 19,5 г натриевой соли 6-карбокси-2-нзопропоксифлавона, приготовленной, как описано в примере 13, суспендируют в 50 мл диметилформамида и обрабатьтают 5 мл хлорметилового эфира триметилуксусной кислоты и 1,5 м триэтиламина в течение 16 ч при 70° С. Затем реак ционную смесь охлаждают, разбавляют 500 мл во-, ды и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промьюают. 5%-ным растворам бикарбоната натрия, затем водой и вьшаривают досуха. Остаток кристаллизуют из нзопропилового эфира и получают 3,9 г триметилуксу(гнокислого -метилового эфира 6-карбокси-2-изопропоксифлавона {т.пл. 102-104° С). Тем же способом готовят триметилуксуснокислые метиловые эфиры следующих соединешо : 6-карбокси-2- (2-метилпропокси)-флавона; 6-карбокси-2- (1-метилпропокси)-флавона; 6-карбокси-2-(2-оксипропокси)-флавона; 6-карбокси-2- (3-оксипропоко) - флавона; 6-карбокси-2- (2-окси-2-метнлпропокси) -флав 6-карбокси-2- (2-окси-2-метилбутокси) - фла( 6-карбокси-2-(2-окси-З-метилбутокси)-флаво 6-карбокси-2-(2-пиразинил)-хромона, тлл. 137-142° С. Пример 16. 4 г натриевой соли 6-карб окси-2-изопропоксифлавона, полученной как описано в примере 13 и суспендированной в 40 мл диметилформамида, обрабатывают 1,25 г хлорацет амида и несколькими каплями триэтиламина при 75°С в течение 24 ч. После охлаждения, разбавления водой, подкисления уксусной кислотой и фильтрозвания получают 4,2 г 6-гликоламидного эфира 6-карбокси-2-изопропоксифлавона (тлл, 230-232°С). Этот эфир гадролизуют в 30 мл уксусной и 20 мл соляной кислоты при 7 5° С в течение 1 ч. После разбавления водой, фильтрования и кристаллизации из этанола получают 3,1 г гликолевого эфира 6-карбокси-2-изопропоксифлавона (т.пл. 210-212°С). Таким же способом получают гликолевые эфиры 6-карбоксифлавонов, указанных в конце примера 15. Пример 17. 5,6 г 2-изопропоксифлавон-5-карбонилхлорнда, приготовле1шый, как onucairo в примере 18, растворяют в 50 мл безводного бензола и о абатывают 4,2 мл диэтнламиноэтанола и 1 мл тpиэтилa шнa при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем раствор промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой и выпаривают . Остаток растворяют в 100 мл ацетона и после добавления стехиомегрического количества концентрированной соляной кислоты в осадок выпадает хлоргидрат диэтялeнa шнoэтилoвoгo эфира 6-карбокси-2-изопропоксифлавона. 5,4 г этого соединения (т.пл. 2i5-2i7°e) ньщеляют фильтрованием и тщательно промывают ацетоном. Этим способом получают гидрохлориддиэтиламиноэтиловые эфиры 6-карбокси-2-,(2-гвдразинил)-хромона, т.пл. 113-115°С., Пример 18. 4,3 г хлористого 2-изоиропоксифлав он-6- карбснила, при готовленного, как описано в примере 13, растворяют в 40 мл беэводаого бензоила и обрабатьшают 3,2 г N-оксиэтилморфолина и 1 мл пиридина при колпашой температуре в течение 24 ч. Затем раствор промывают водной Л1 моиной кислотой, бикарбонатом натрия и водой н выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из ацетона и получают 3,6 г морфолинэтилового эфира 6-карбокси-2-иэопропоксифлавона (т.пл. 133- 135°С). Этим способом пол шют морфолинэтиловые эфиры 6-карбокси-2-(2-пщраэинил)-хромона, т.Ш1. . Пример 19. Применяя методику, описанную в примерах 13, получают следующие соеД1шепия:6- (,N-димeтш a iинoэтoкcикapбoнил) -2-изопропоксифлавон, т.пл. 71-73°С; 6- (2-N,N- диметилалтноэтокснкарбо(шл) -2-()-xpoмoи, т.пл. 6- (2- М-пиррол1 Динилэтоксикарбонил) - 2- изопропоксифлавон, т.пл. 101-10 °С; Пример 20. 2-Изопропоксифлавон-6-карбошшхлорнд получают по примеру 11, обрабатывают избытком безводного этанола при комнатной температуре, что дало: 6-карбэтокси-2-изопропоксифлавон, т.Ш. 107108° С.

15

Таким же путем получают 6-карбэтокси-2-(1-пиразинил)-хромон, тлл. 168-169°С.

Пример 2J. Аналогично примеру 3, исходя из мегил-3-ацетил-4-(4-фторбензоилокси)-бензоата, получают следующие соединения:

6-карбометокси-4-фторфлавон, тлл. 218-220° С

6-карбокси-4-фторфлавон, т.пл. 297-299°С.

Таким же путем получают:

6-карбометокси-2-хлорфлавон, т.пл. 162-163°С

6-карбокси-2-хлорфлавон, т.пл. 277-278°С;

6-карбокси-З-фторфлавон, тлл. 314-316°С.

Пример 22. 27 г (2-окси-5-карбоксибензоил) -пиразиноилметан обрабатывают 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в 200 мл уксусной кислоты при те литературе действи обратного холодильника 1 ч. После охлаждения отделяют осадок фильтрованием, промьшают водой, затем горячим этанолом. Получают 17,8 г. 6-карбокси-2-(2-пиразиш1л)-хромона, имеющего т.пл. свыше 350° С.

Поступая аналогичным образом, ползчают следующие соединения:

6-карбокси-2-(2-тиеннп)-хромон, т.пл. 301- 304° С;

6-карбокси-2-(2-фурш1)-хромон, т.Ш1. 330332°С;

6-карбокси-2- (2-имидазолил)-хромом, т.ш1. 338-343°С;

6-карбокси-2-{2-пиридил)-хргмон, т.ш1.300°С;

6-карбокси-2-(3-Ш1ридил)-хромон, т.пл. свыше 350°С;,

6-карбокси-2-(4-пиридил)-хромон, т.пл. свыше 350°С;

6-карбокси-2- (6-метил-2-пиразинш1) -хромой, тлл. свыще 320°С (разложение);

6-карбокси- 4- ( 5-метил- 2-пиразинил) -хромон, Т.ПЛ. 316-319°С; ,

6-карбокси-2-. (3-пиразинил)-хромон, т.пл. свыше 320°С.

Пример 23. 13 г (2-окси-5-карбоксибензоил) - (2-изопропоксибензоил)-метана обрабатывают 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в 150 мл этанола при температуре действия обратного холодильника 1 ч.

После охлаждения осадок отфилыровьшают, промывают водой и горячим этанолом. Получают 7,5 г 6-карСюкси-2-изопропоксифлавона, тлл. 209- 211°С.

Аналогично получают следующие соединения:

6-карб жси-2-пропоксифлавон, т.пл. 201-203 С

6-карбокси-2- (2-метилпропокси) -флавон. т.пл. }93-195°С; ..

6-карбсясси-2-бутокснфлавон, тлл. 204-206°С;

6-карбокси-2-этоксифлавон, т.Ш1. 225-227°С;

6-карбокси-2 метоксифлавон, T.IUI. 265-267°С.

Пример 24. 12 г (2-окси-5-карбоксибензоил) - (4-фторбензоил)-метана об{абатьшают 15 мл 57%-ной йодистоводородной кислоты в 95 мл уксусной кислоты при телшературе действия обратного холодильника 30 мин.

16

После охлаждения отфильтровьшают осадок/ промьшают водой и горячим этанолом. Получают 6,9 г 6-карбоксн-4-фтор(павона, тлл. 297-299°С.

Поступая аналогично, получают следуюшне соединения:j

6-карбокси-2-хлорфлавон, т.пл. 277-278°С;

6-карбокси-З-фторфлавон, т.ш1. 314-316°С.

Пример 25. Поступая аналогично примеру 3, исходя из подходящих производных (2-окси-5-карбоксибензоил)-циннамоилметана, получают следующие соединения:

6-карбокси-2- (-фенилвиннл)-хромон, т.пл. 273-275° С;

6-карбокси-2- (а-метил-|3-фенилвинш1) -хромон Т.ПЛ. 220-222°С;

6-карбокси-2- - (4-фторфенил) -винил -хромон, Т.ПЛ. выще 320°С;

6-карбокси-2- 0- (3-пиридил)-винил) -хромон, тлл. выще 350°С;,

6-карбокси-2- {Д- (3-пиридал) -винил Ьхромон, тлл. выше 350°С;

6- карбокси- 2- (- (4- метил фенил) - винил - хромон, Т.ПЛ. выше 320° С.

Пример 26. 9г 2-окси-5-(5-тетразолил)-бензоил -пиразинонлметана обрабатывают 90 мл 99%-ной муравьиной кислоты при температуре действия обратного холодильника 3 ч. После охлаждения осадок отфильтровьшают, промывают водой и горячим этанолом. Получают 4,8 г 6- (5-тeтpaзoлшl)-2-(2-11иразюшл)-хромона, т.пл. свыше 310°С (с разложением). Поступая аналогично, получают следующие соединения:

6-(5-тетразолил)-2-пиридилхромон, т.пл. свыше 300°С {с разложением), данные инфракрасного анализа ( (тетразол), 3100 , 2700 см-, ,Q 1620

6-(5-тетразолил)-2-изопропоксифлавон, т.пл. 293-295° С.

Пример 27. Раствор, содержащий 8,6 г 2-Ы,1м-диэтиламиноэтил-3-ацетил-4-оксибензоата и 12 г метил-2-изопропоксибензоата в 50 мл диоксана медленно добавляют при перемеошванин при комнатной температуре к суспензии 5,1 г метоксида натрия в 20 мл диоксана. Смесь нагревают при

180°С 5 ч, затем разбавляют водой, подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этйлацетатом. Органическую фазу промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия к водой, затем выпаривают досуха н кристаллизуют из этанола. Получают 9,1 г 2-ОКСИ-5- (2-Ы,М-диэтиламиноэтоксикарбонил) -бензоил -(2-изопропоксибензоил)-метана, который затем нагревают 30 мин с 45 мл 99%-ной муравьино кислоты. После охлаждения, разбавления водой и

. фильтрования собранный осадок кристаллизуют из изопропилового эфира. Получают 6,9 г 6-(2-N,N-диэтиламиноэтоксикарбонил)-2-изопропоксифлавона, т.пл. 76-78°С. Этот продукт затем растворяют в 100 мл ацетона путем добавления стехиометрического количества концентрированной хлористово дородной кислоты, осаждают соответствующий тщрохлорид, который извлекают фильтрованием « тщательно промывают ацетоном. Таким образом получают 6,5 г 6-(2-N,N-flH THJiaMifH03roKCHKap5oнил) 2-изопропоксифлавон-гидрохлорила, т.пл. 215-217С. Поступая аналогично, получают следующие со динения: 6- (2-М,М-диметаламиноэтокснкарбо тл) - 2-изопропоксифлавон, т.пл. 71-73 С: 6- (2-М-пирролидинилэтоксикарбо1Шл) - 2-изопропоксифлавон, т.пл. 101-102° С; 6- (2-Nмopфoлннoэтoкcикapбoнил) -2-изопроп оксифлавон, Т.ПЛ. 133-135°С; Пример 28. По примеру 27, исходя из подходящего 2-N,N-диaлкилaминoэtилoвoro эфира З-ацетил-4-оксибензоата и метилпиразиноата, получают следующие соединения: . 6- (2-Ы,Ы-диметиламиноэтоксикарбонип) -2 (2-1шразинил)-хромок, т-пл. 116-118°С;. 6- (2-М,М-диэтиламиноэтоксикарбонил) -2- (2пиразинил)-хромон, тля. 113-115°С. Пример 29. Аналогично примерам 5 и 6, ИСХОДЯ из пивалоилоксиметил-З-ацетил-4-окси бензоата, получают следующие соединения: 6-пивалош1оксиметоксикарбонил-2-изопропок сифлавон, Т.Ш1. 102-104С; 6-1швалоилоксиметоксикарбонил-2-пиразинил хромон, Т.ПЛ. 137-142С. Пример 30. 5,95 г 6-карбокси-2-изопропоксифлавондизтяламинозтилового сложного :)фира гидрохлорид., полученного по примеру 22, обрабатьтают избытком 5%-ного карбоната натрия при комнатной температуре и полученный свободный сложный эфир экстрагируют этилацетатом. Органический раствор вьшарнвают досуха, остаток кристаллизуют из изопропилового эфира. 3,4 г 6-карбокси-6-карбокси-2-изопропок сифлавощшэтиламиноэтилового сложного эфира (тлл. 76-78°С), который затем растворяют в 50 мл ацетонитрила и обрабатьшают 0,93 г малеин вой кислоты при комнатной температуре 1 ч. После отфильтровьгаания осадка получают 335 г малеата 6-карбокси-2-изопропоксифлавондиэтиламиноэтилового сложного эфира (т.пл. 158- 164°С). Применяя такой же метод, получают малеаты дизтиламинозгиловых сложных эфиров 6-карбокси флавонов, определенных в конце примера 15. Формула изобретения 1. Способ получения производных бензо-7.пирона общей формулы I О где п, - целое число, равное О или I; R - карбоксигруппа, 5-тетразолил, группа О Tti-o-dHg-o-CO-KI где R, -Ct-C алкил или С,-С -карбалкокснгрунпа, причем алкоксигрупла является незамешенной или замешенной группой где Rj и Яэ - одинаковые или различные - Ct -С., алкил или Rj и Ra -вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиновое или пнррюлндиновое кольцо; Н - атом водорода, пропил или аллил; RS и RS одинаковые или различные, атом водорода или метил; H - атом водорода или Cl -Се алкоксигруппа;Rg - оксигруппа, атом галогена, нитрогруппа,группа SR9 где R9-Ci-C4 алкил, группа - N; где RIO и RII - одинаковые или различные, атом водорода или Cj -€4 алкил, грутша (0) т-RI j. . де m - целое число, равное О или 1; Я,2-Сз-С4 - алкенил или С,-С алкил, причем алкнл, незамещенный или замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксигруппы, Ci-Сз алкоксигруппы или где RIS и Ri4 - одинаковые или различные Ci -С4 алкил; X - фенил, пиридил, пиразинил, фурил. шенил, имидазолил или пиpидил-N-oкcид, причем находится в 6-или 7-положении бензопиронового кольвд, или их солей, за исключением соединений, у которых - когда X представляет фенил, HI -целое число, равное О, R4 и R7 - атом водорода и R в положении 6 означает карбоксигруппу и Reатом водорода или Rg в 3 или 4 -положении фенильной группы означает окси-, метоксигруппу или атом брома, хлора или йода, причем дополнительно исключаются следующие соединения: 7-карбоксифлавон, 7-метоксикарбонилфлавон и 7-зтоксикарбонилфлавон, отличающийс я тем, что соед}1ненне формулы II / Х- -Rr (I I RS R« где П| , R, R4r RS. Rrf. RT. Rg и X имеют указанные значения, подвергают 1(иклиза11ии при нагревании я ПРИСУТСТВИИ кислоты с последующим выпеле нием целевого продукта в виде свободной кислоты, сложного эфира или соли. 2. Способ по п., отличающийся тем, что процесс проводят при температуре кипения реакционной среды. Источники информации, принятые во виима1дае при экспергазе: 1. Эльдерфильд Р. Гетероциклические сс единения. М., изд. Иностранная литература, 1954, т.2, C.J92. Приоритет по признакам: 27.12.73 при R карбокси-, карбалкоксигруппа причем алкоксигруппа может быть замещена групгде RJ и РЗ - одинаковые или различные с 1--4 атомами углерода; П) - целое число, равно 0; X -- фе1шл; R4 - атом водорода или пропил; RI-атом водорода или алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода; Rg-aTOM галогена, оксигруппа, группа (0)ni где m -- целое число, равное О или I; Rn-Ci-Cj алкил незамешенный или замещенный окси- или алкоксигруппой; 04.07.74 при HI - целое число, равное 1; RJ и Re - одинаковые или различные, атом водорода или метил; Rg-китрогруппа, группа SR, где R9алкил с 1-4 атомами углерода, группа (0)mRn где m - целое число О или 1, RI 2-алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный оксигрутшой, алкоксигруппой или группой/ Н г где RJ и RS - одинаковые или различные, алкил с 1-4 атомами углерода. 17.07.74 при Х-фурил, тшридил, пиразинил, имидазолил, гиенил.