Способ получения замещенных 2-винилхромонов или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D311/22 A61K31/352 A61P37/08 

где R - указанные значения, в присутствии основания, такого как метоксид натрия, в среде органического растворителя, такого как низший алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран или пирщщн, при те пературе в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения реакционной среды и выделяют целевой продукт общей формулы I, где К-С -С -алкил и/иди, в случае необходимости, переводят его в соединение общей формулы I, где R водород, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли или в случае необходимости, перевоДят его в соединение общей формулы I, где R - ., замещвннь1й группой , где яи R имеют указанш 1е значения. Способ осуществляют следующим образом. Прим е-р 1. Проводят реакцию взаимодействия 64 г метил-3-валерои -4-оксибензоата с т.пл. 78-,80с с I38 МП уксусного ангидрида в присутствии 38 МП триэтштгамина при кипячении с обратным холодильником в течение 4ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой со льдом. Водную фазу декантируют и по лученный густой маслянис1ый осадок экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5%-ным бикарбонатом натрия и водой с последующи выпаривавшем до сухого состояния. 69,2 г остатка сьфого 6-карбокси-3-пропш1-2-метилхрЬмона рас,творяют в 300 мл безводного метанола и 58 м бензальдегида, после чего раствор медленно добавляют в раствор 12,4 г натрия в 250 мл безводного метанола После 20 ч выдержки при комнатной температуре осадок фильтруют и промывают ма,т,анолом и водой с получением 32,5 г 6-карбометокси-З-ирош -2-транс-стирилхромона с т.пл. 270272 С, который обрабатывают 600 мл 1%-ного раствора гидрата, окиси калия в 95%-ном этаноле при кипячении а обратным, холодильником в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют 23%-ной соляной кислотой до величины рН, равной 4, после чего образовавшийся осадок фильтруют, пр мывают этанолом и затем водой до нейтрализации полученных таким образом 28 г 6-карбокси-3-прошш-2-транс-стирилхромана с т.пл. 21034, ИК-спектрограмма: сГ(С-Н):С:С: (транс) 955 см% ЯМР (CF,COOD): виниловые протоны (ц.р -7,52 (d), . f ft / VI. JH-CC -8,27 (d) p.p.m., a H-d-H-rb -15,9 HZ. В ходе проведения экспериментов по аналогии с изложенным и с использованием в качестве исходных продуктов приемлемых замещенных бензальдегидов получают следующие соединения: 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2мeтилcпиpшl)-xpoмoн, т.пл. 234-237°С; 6-карбокси-3-прошш-2-транс- (3-метйлстирш1)-хромон, т.пл. 246-247 С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(4-метилстирид )-хромон, т. пл. 266-26 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этилстирил)-хромон, т.пл. 232-233 с; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-метоксистирил)-хромон, т.пл. 263264 С;6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этоксистирил)-хромон, т.пл. 270271 С;6-карбоксй-3-пропш1-2-транс-(3-метоксистирил)-хромон, т.пл. 231232°С;6-карбокси-3-прошш-2-транс-(2,5 диметилспирил -5фомон, т.пл. 263264°С;6ткарбокси-3-1фОпил-2-транс-(2 фторстирил)-хромон, т.пл. 254-255°G; 6-карбокси З-пропш1-2-транс-(4-фторстирШ1), т.пл. 295-297°С; 6-карбометокси-3-пропил-2-транс-(2-метилстирйл)-хромон, т.пл. 139141 С. П р и м е р 2. В ходе проведения эксперимента в соответствии с примером 1 и с использованием в качестве исходного продукта З-бутирил-4-окси-бензрата получают следующие соединения:6-карбокси-3-этил-2-транс-стирш1зфомон, т.лл. 282-284 0; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(2-метилстирил)-хромон, т.пл. 270-271 с; 6-карбокси-3-зтил-2-транс-(4-метилcтиpил), т.пл. 305-307 0; 6-карбркси-3-зтил-2-транс-(2-метоксисткрил)-хромон, т.|ш. 280-281 с; 6-карбокси-3-этил-2-%анс 2- (2-зтоксиэтокси)-стирил -хромок, т.пл, 225-227 С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(2,5-диметилстирил)-хромон. Пример 3. В ходе проведения данного эксперимента в соответствии с примерами 1 и 2 и с использованием приемлемых гетероциклических альде- гидов получают следующие соединения 6-карбокси-3-этил-2-транс-{ -(2-фурил-5-метш1)-винил -хромон, т.пл, 270-272 С; 6-карбокси-3-этил-2-транс- | - (2-тиенил)-винил -хромон, т.пл. 26827СРС;6-карбокси-3-этил-2-транс- fr (2-пиридил)-винил -хромон, т.пл, 283286 0;6-карбокси-3-пропш1-2-транс- р-()-винил -хромон, т.пл. 220 6-карбокси-3-пропил-2-транс- |Ь -(2-тиенил)-виюш -хромон, т.пл. 24 6-карбокси-З-пропил-2-транс- р -(2-пиридил)-винил -хронон, т.пл. 2 280°С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс- Л-(З-пиридил)-винил}-хромон, т.пл. 30 6-карбокси-3-пропил-2-транс- р-(2-фурШ1-5-метил)-винил -хромон, т.шт. 244-246 С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-Ср-(2-пиридил-б-метил)-винил -хрсмон, т.пл. 253-255 С; б-карбокси-З-пропил-2-TpaHc-fp - ( 2-тиенил-5-метил) -вишш -хромон, т.пл. 254-255 0; Пример4. 20 г 5-карбометокси-2-окси-и -ацетоксиацетофенона, подвергают нагреванию с обратным хо лодильником совместно с 40 мл уксусного ангидрида в присутствии 8 г ацетата натрия, Полученный продукт разбавляют водой со льдом и экстраги руют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5%-ным карбонатом натрия, а затем водой и выпаривают до сухого состояния в вакууме, в результате чего получают 22,5 г сырого 6-карбометокси-З-ацетокси-2-метилхромона, который обрабатывают 90 мл уксу ной кислоты и 45 МП концентрированной соляной кислоты при кипячении с обратнь(м холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавля ют 100 мл воды, фильтруют и 11ро14 1вах водой до нейтральной реакции, а зат горячим этанолом, в результате чего получают 13,5 г 6-карбокси-З-окси-2-метилхромона, с использованием ко торого проводят реакцию с 28,8. г иодистого зтила в 80 мл диметилформами- да в присутствии безводного карбоната калия при в течение 2О ч. Эту реакционную смесь разбавляют водой, фильтруют и кристаллизуют иэ метанола с получением 10,3 г 6-карбэтокси-З-зтокси-2-метилхромона, с использованием которого далее проводят реакцию с 4,95 г бензальдегида в 50 мл зтанола, который содержит 2,4 г метилата натрия, при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученный осадок (1в«1ьтруют, промывают метанолом и затем водой с получением 10,8 г 6-карбэтокси-З-этокси-2-транс-стирш1хромЬна с т.пл. 12612 С, который подвергают гидролизу совместно со 185 мп 1%-ного гидрата окиси калия в 95% зтанола при температуре интенсивного испарения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют 23%-ной соляной кислотой, а осадок фильтруют и пр0|умвают зтанолом и водой, в результате чего получают 8,8 г 6-карбокси-3-этокси-2-транс-стирилхромона с т.пл. 252-254 С. В ходе проведения аналогичных экспериментов с использованием приемпе1« 1х ароматических альдегидов получают следукицие соединения: 6-карбокси-3-пропокси-2-транс-стирилхромон, т.пл. 210-212 С; 6-карбокси-2-бутокси-2-транс-стирилхромон, т.пл. 192-194С; 6-карбокси-3-эТокси-2-транс-(2-метилстирш1)-хромон, т.пл. 226-22/ С. 6-карбокси-З-этокси-2-транс-(3-метилстирил)-хромон, т.пл. 221-222 С 6-карбокси-З-этокси-2-транс-(4-метилстирил)-хромон, т.пл. 270-271 С 6-карбокси-5-этокси-2-транс-(2-этилстирил)-хромон, т.пл. 211-212 0; 6-карбокси-3-этокси-2г-транс- (3-метоксистирил)-хромон, т.пл. 233235 0;6-карбокси-3-бутокси-2-транс-{2-метилстирил)-хромон, т.пл. 207-208 0 6-карбокси-3-бутокси-2-транс-(3-метилстирил)-хромон, т.пл. 199-200 С 6-карбока1-3-бутокси-2-транс- 4-метилстирил)-хромон, 6-карбокси-З-бутокси-2-транс-1 2-этилстирил)-хромон, т.пл. 195197С;6-карбокси-3-бутркси-2-транс-(3-метоксистирил)-хромон, 6-карбокси-З-изобутокси-2-транс-стирилхромон, 6-карбокси-З-изобутокси-2-транс-(2-метилстирил)-хромон. 7 ПримерЗ, В ходе проведеггая эксперимента в соответствии с приме ром 4 с использованием приемлемых гетероциклических альдегидов получают следующие соединения; 6-карбокси-3-этокси-2-транс- р-(2-пиридил)-винш1 -хромон, т,пл. 2 247С; 6-карбокси-3-этокси-2-транс-{ | -{2-тиeнил)-винил -xpoмoн, т,пл, 24 247С; 6-карбоксиг.З-этокси-2-транс- р-(2-фурил-5-метил)-винил -хромон, т.пл. 191 192С; 6-карбокси-3-этокси-2-транс- р-{2-фурил-5-метил)-винш13-хромон, .пл. 225-227С; 6-карбокси-3-этокси-2-транс-С|3-(2-тиенил -5-метил)-вишш -хромок Т.пл, 260-261°С. П р и м е р 6, Проводят реакцию 12 г 6-карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромона с 4 мл тионилхлорида в 80 мл дихлорэтана при температуре интенсивного испарения (с обратным холодильником) в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выпари вают до сухого СОСТОЯ1ШЯ и проводят реакцию с избытком безводного этано ла при 50° С в течение 1-ч, Эту смес концентрируют до малого остаточного объема и разбавляют водой с получение 1 после фильтрования 9,6 г 6-карбэтокси-3-пропил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 154-156 С. В ходе проведения аналогичных эк периментов получают следующие соеди нения : 6-карбокси-3-прошш-2-транс- (2-метилстирил)-хромон, т.пл. 152-153 6-карбэтокси-3-пропил-2-транс-)- (2-фурил-5-метил)-винил -хромон, т.пл. 135-137°С; 6-карбэтокси-3-этокси-2-транс-стирилхромон, ш.пл 126-1.28С. Пример 7. Проводят реакцию взаимодействия 5 г 6-карбокси-З-про пил-2-транс-(2-метилстирил)-хромон при 100°С с 1,25 г бикарбоната натрия в 23 мл воды, защшцая реакционн среду от действия света, до завершения процесса растворения. При ох лаждении раствора до 3°С вьщелЛют осадок, который фильтруют и промывают водой со льдом с получением 4,4 г натриевой соли 6-карбокси-З-пропил-(2-транс- 2-метш1стирил -хро мон, т.пл. . 3 ЛримерЗ. 12 г 6-карбокси-З-пропил-2-транс-стирилхромон вводят в реакцию с тиовинилхлоридом (4 мп) в дихлорэтане (80 .мл) при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Полученный З-пропил-2-транс-стирилхромон б-карбонил-хлорид (б,2г) растворяют в диоксане С 40 мл и вводят в реакцию. 6,2 г 3-прошш-2-транс-стирилхромон-б-карбонилхлорида, полученного по примеру 6, растворяют в 40 мл диоксана, после чего проводят реакцию с 2 мл 2-диэтиламиноэтанола в присутствии 1 мл триэтиламина при комнатной температуре в течение 29 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и фильтруют. Собранный продукт растворяют в 200 мл ацетона и обрабатьшают стехиометрическим количеством концентрированной соляной кислоты. Полученный таким образом оса-, док фильтруют, промывают ацетоном и растворяют в воде. После подщелачивания водного раствора карбонатом калия и фильтрования получают 4,3 г диэтиламиноэтилового эфира 6-карбокси-З-прошш-2-транс-стирилхромонас т.пл. 89-91 С. Аналогичным путем, ;получают диэтиламиноэтиловые эфиры следующих кислот:бгкарбокси-З-пропил-2-транс- (2-мeтшICTиpшl)-xpoмoн, т.пл. 103-104с 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-фурил-3-метш1 )-винш1хромон, т.пд. 110-1П С. Пример9. 1,2г бткарбокси-З-пропил-2-метилхромона с т.пл, 202204 и 0,72 г 5-метил-2-фуральдегида, растворенные в безводном метаноле (15 мл), постепенно добавляют к раствору метилата натрия (полученного из 0,36 г натрия) в безводном метаноле (13 мл) при наружном охлаждении. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре перемешивании в течение 20 ч, затем ее подкисляют уксусной кислотой и разбавляют ледяной водой. Осадок отфильтровывают и кристаллизуют из метанола, давая 0,7 г 6-карбокси-3-пропил-2-транс- fi- (2-фурил-5-метил)-ш1нил1-хромон, т.пл, 244247С. Поступая аналогичным образом и исходя из подходящих замещенных бензальдегидов, получают следующие соединения:

6-карбокси-3-пропил-2-транс-12-метилстирил)-хромон, т.шт. 234-237

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(4-метилстирил)-хромон, т.пл. 266-267

Пример 10. 6-карбокси-З-пропил-2-метилхромон с т.пл. 202-2Q4 C (1,2 г ) и 5-метил-2-фурапьдегид (0,72 г), растворенный в безводном этаноле (15 мл), постепенно добавляют к раствору этилата натрия (полученного из 0,36 г натрия) в безводном этаноле (15 мл)при внешнем охлаждении. Реакционную смесь нагревают при температуре флегкы в течение 1 ч, затем охлаждают при комнатной темпера.туре и осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 1,2 г 6-карбометокси-З-прошш-2-транс-ГР -(2-фурш1-5-метил)-винил -хромона с т.пп. 156-157 0. который подвергают реакции с 1%-ным раствором КОН (25 мл) в 95%-ном этаноле при кип1 чении с обратным холодильником в течение 30 ьшн. После охлаждения смесь подкисляют 23%-ной НС1 до рН 4, осадок отфильтровывают, промывают этанолом, а затем водой до нейтрализации. После кристаллизации из метанола получают 0,7 г 6-карбокси-3-прошш-2-транс-ГР -(2-фурил-5-метил)-иинил -хромона с т.пл. 244-247 0.

П р и м е р 1i. 6-карбометокси-З-пропил- 2-метилхромон с т.пл. 9394°С (5 г) и 2,5-диметоксибензальдегид (4,1 г), растворенные в безводном метаноле (30 мл), постепенно, при внешнем охла}едении.добавляют к раствору метилата натрия (из 0,874 г натрия) в безводном метаноле (30 мл). Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре и при перемешивании на 20 ч, осадок отфильтровывают, промлвают метанолом и водой до нейтральной реакции и получают 4,4 г 6-карбрметокси-З-пропил-2-транс-(2,5-диметоксистирил)-хромон с ч .пл. 190-192 С, который растворяют в растворителе 1%-ного КОН в 95%-ном этаноле (80 мд и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. После Охлаждения реакционную смесь под|сисляют 23%-ной НС1 , осадок отфильтровывают и промлвают этанолом и водой до нейтральной реакции. Кристаллизация из этанола дает 3,25 г 6-карбокси-З-про- пил-2-транс-(2,5-диметоксистирил)-хромона, т.пл. 262-263 С.

По аналогичной методике получены следующие соединения:

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-метокси-3-этоксистирил)-хромон, т.пл. 2 5-217 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2,3-диметоксистирил)-хромон, т.пл. 235237 С;

6-карбокси-3-пропил-2-тран:с-(3-этоксистирил)-хромон, т.пл. 217219С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этокси-З-метоксистирил)- хромон, т.пл. 219-221°С;

5 6-карбокси-3-пропил-2-транс-Г2,3-диэтоксистирил -хромон, т.пл. 217219 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(З,5-диметбксистирил -хромон, т.пл. 281оотОр.

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этокси-5-метоксистирил)-хромон, т.пл. 256-257 С;

Пример 12. Метиловый эфир

5 З-ацетил-4-ацетоксибензойной кислоты (16 г), растворенный в хлористом метилене (50 мл), вводят в реакцию с бромом (10,8 г) в присутствии тонко измельченного безводного СаСО 8,1 г

при интенсивном перемешивании и 1015С, реакция протекает в течение 20 ч. После обработки 10%-ным сульфитом натрия и водой органическую фазу высушивают т 1париванием. Полученный таким образом грязный метиловый эфир З-бромацетил-4-ацетоксибензойной кислоты (20,5 г) растворяют в диметилформамиде (60 мл) и вводят в реакцию с безводным ацетатом натрия (7,7 г) при комнатной температуре и перемешивании в течение 20 ч. После разбавления ледяной водой осадок экстрагируют этилацетатом, растворитель вьтаривают под вакуумом до высыхания и получают сырой 3-ацетоксиацетил-4-ацетоксибензойной кислоты метиловый эфир (19 г), который кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч с ацетангидридом (33,2 г) и триэтиламином (6,58 г).

После охлаждения и разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают, прО14 1вают водой до нейтральной реакции и получают грязный 6-карбометокси-З-ацетокси-2-метилХромон

5 (17,5 г), который кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч в метаноле (200 мл), содержащем гидроокись калия (4,74 г). После охлаждения и. разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и получают 6-карбометокси-3-окси-2метилхромон, т.пл. 2 В-220°С (7,3 г), который вво дят в реакцию с пропилиодидом (10,7 г в диметилформамиде (35 мл) в присутствии .безводного карбоната калия (8,6 г) при 50°С и перемешивании в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь разводят в холодной воде, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции, после чего растворяют в этилаце тате и раствор пропускают через короткую колонку с . После вьшаривания под вакуумом до.-, высушивания, остаток перекристай лизовывают из этилового эфира и полу чают 6-карбометокси-3-пропокси-2-метилхррмон, т.пл, 82-83 С (4,1 г) который растворяют;в безводном метаноле (30 мл), содержащем 2,5-диметок сибензальдегид (.3,7 г), и постепенно добавляют в раствор метилата натрия (из 0,685 г натрия) в безводном метаноле (40 мл). Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре и при перемеши вании на 20 ч, осадок отфильтровывают, промывают метанолом и водой до нейтральной реакции и получают 6-кар бометокси-З-пропокси-2-транс-(2,5-диметоксистирил)-хромон, т.пл. 160162с (3,85 г), который растворяют в 1%-ном растворе КШ в 95%-ном этаноле (.66 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлая;цения реакционную смесь подкисляют 23%-ной НС1, осадок отфильтрош 1вают и промывают этанолом и водой до нейтральной реакции. После перекристаллизации из этанола получают 2,8 г 6-карбокси-2-проп6кси-2-транс- (2,5-диметоксистирил) -хромон, т.пл. 225-25бС. Используя подходящие альдегиды, по аналогичной методике получают следукйцие соединения: 6-карбокси-3-этокси-2-транс-(2,5-диметоксистирил)-хромон, т.пл. 263265°С;6-карбокси-3-этокси-2-транс-(2-метокси-3-этоксистирил)-хромон, т.пл. 234-236С; 6-карбокси-3-этока1-2-транс-(2,3-диметоксистирил)-хромон, т.пл. 250252 С; 6-карбокси-3-этокси-2-транс-(2,5-диметилстирил)-хромон, т.пл. 23023lC;6-карбокси-3-пропокси-2-транс-(2,5-диметилстирил)-хромон, т.пл. 224226°С;6-карбокси-3-этокси-2-транс-(2-метоксистирил)-хромон, т.пл. 271272С;6-карбокси-З-этокси-2-транс-(4-метоксистирил)-хромон, т.пл. 261262°С;6-карбокси-3-этокси-2-транс-(3-этоксистирил)-хромон, т.пл. 234235°С;6-карбокси-3-пропокси-2-транс-(3-метоксистирил)-хромон, т.пл. 239241°С;6-карбокси-3-пропокси-2-транс- -(2-пиридил)-винил }-хромон, т.пл. 224225 С;6-карбокси-3-пропокси-2-транс- -(5-метил-2-фурил)-винил I xpoMOH, т.пл. 217-218 С. Пример 13. 6-карбокси-З-пропил-2-транс-(2,5-диметокси стирил)-хромон растворяют в стехиометрическом количестве 2н. NaOH. Затем раствор концентрируют под вакуумом и разбавляют ацетоном. Осадок отфильтровывают и промь1вают ацетоном. Получают натриевую соль 6-карбокси-З-пропил-2-транс-( 2,5-диметоксистирол -хромона. т.пл. 7 . По аналогичной методике получают натриевую соль 6-карбокси-З-пропил-2-транс-(2-метокси-3-этоксистирил)-хромона, т.пл. . Соединения общей формулы 1 обладают антиаллергической активностью при пассивной кожной анафилаксии (ПКА) при испытаниях на крысах. Таким образом их можно использовать для предотвращения и при лечении бронхиальной астмы, аллергического рипита, сенной лихорадки, крапивницы и дерматозов. Соединения общей формулы 1 обладают свойствами высокоактивных антиаллергических агентов также при приеме через рот. Результаты исследований приведены в таблице, где величины активности некоторых соединений общей формулы 1 приведены в сравнении с активностью, известного антиаллёргического препарата 6-карбокси-2-транс-стирилхромона ( К 10210 причем антиаллергическая активность этого соединения взята за обычную единицу.

6-Карбокси-3-этил-2-транс-стирипхромон

6-Карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромон .27,95

6-Карбокси-3-аллил-2-транс-стирилхромон 29,90

6-Карбокси-З пропил-2-тр анс-(2-метилстирил)-хррмон78,48

6-Карб6кси-:3-этокси-2-транс-стирилхромон 20,96

6-Карбокси-3-пропил-2-транс- fi - (2-тиенип )-винил -хромон 23,19 Испытываемые соединения вводили в организм через рот за 15 мин до введения антитела на уровне 3 или большего числа доз. Для каждой дозы использовали по меньшей мере по 8 ж вотных Степень антиаллергической активности рассчитывали в соответст вии с методикой Финнея. Антиаллергическая активность сое динений данного ряда тесно связана с щ|слом углеродных атомов в ради кале. Например соединею1Я, в молекулах которых радикал содержит по меныпей мере два углеродных атома, обладают значительно более высокой антиаллергической активностью, чем их более низкомолекулярные аналоги. Например, антиаллергическая активность 6-карбокси-3-этил-2-транс- гирилхрОМОНа приблизительно в 5,5 раз превьпиает антиаллергическую активность соответствующего З-метил -производного, а антиаллергическая активность 6- карбокси-3-пропил 2-транс-хромона приблизительно в 7,5 раз превышает антиаллергическую активность 3-метил-производного. Более того, соединения общей формул 1 обладают также спазмолитическим действием, в частности бронхорасширякхцкм действием, KOTopojg может бы использовано, например, для лечения бронхиальной астмз.

13,999-29,133 19,316-42,308 20,038-47-828

47,174-144,857 13,851-32,890

14,554-38,654 Соединения общей формулы I можно вводить в организм обычмами путями, в частности через рот или парентерально, при предпочтительной ежеднев-. ной дозировке 0,25-15 мг/кг, или ингаляцией, предпочтительно при ежедневиой дозировке 0,25-100 мг,более предпочтительно 0,5-25 мл, или при местном Ианесеиии, Природа фармацевтических композиций, которые включают в себя соединения общей формулы I doniecTHo с фармацевтически приемлемыми наполнителями (наиосителям ) или разбавителями, зависит от желаемого способа их введения в организм. Такие композиции могут быть приготовлены по обычм 1М методам с использованием обычных компонентов Так, , .соединения общей формула 1 можно вво{дить в организм в в де водплх или масляlux растворов или суспензий, азрозолей, а также . в виде порошков, таблеток, пишешь, жвлвтнноньт капсул I сиропов шш крвмоя, лосьоиоя дпя нестиой обработки Например, дпя вввдеиия через рот по предпочтитепьиому варианту фармацевтические композиции, которые содержат соедииешм общей формулы 1, следует использовать в виде табле- . ток, пилюль или желатиновых капсул, которые, помимо активнодействующего вещества, включают разбавитель, в частности лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, смазывающие добавки, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли, связывающие в вещества, в частности крахмалы, желатину, метилцеллюлозу, кар боксиметилцеллюпозу, аварийскую камедь, трагакант, поливинилпирропи дон, дезинтегрирующие агенты, например крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натрийгликолят крахмала,газовыдепякщие смеси, красштели, подсластители, смачивакяцие аген ты, в частности лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, а также возможные нетоксичные и фармацевтические неактившде вещества, KOTojM.ie обычно .применяют в фармацевт1 ческих композициях Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены по обычным методам, напримерпосред ством смешения, приготовлены по обы ным методам, например посредством смешания, жепатинизации, таблетирования, глазирования сахаром или по методам нанесения пленочного покрытия,. , Для лечения аллергической астмы соединения общей формулы I можно также применять путем ингаляции. Для этой цели подходящие композиции могут включать суспензию или раствор активнодействукщего компонента, предпочтительно в форме соли, напри мер в виде натриевой соли, в воде для введения в организм посредством распылителя. По другому вариа1нту такие композиции могут представлять собой суспензию или раствор активнодействующего компонента в обычном сжиженном пропелленте, в.част ности в дихлордифторметане или дихпортетрафторэтане, для использования с подачей из находящегося под давлением контейнера, . гюрозоль ного распылителя. В том случае, ког да медикамент не растворяется в пропелленте, может оказаться иеобхо димым добавление сорастворителя, в частности этанола, дипропиленгликол изопропилмиристата, и/или поверхнос но-активного агента, в композицию с целью суспендирования медикамента в среде пропеллента, причем в качестве такого поверхностно-активного агента можно использовать любой обы но используемый для этой цели продукт, например, неионогенные поверхностноактивные агенты, в частности лицетин. Соединения общей формулы можно также вводить в организм в форме порошкой с помощью соответствующего прибора для вдувания, причем в этом случае частицы тонкодисперсных порошков активиодействукщих компонентов можно смешивать с разбавлякицим материалом, в частногсти с лактозой. Соединения общей формулы 1 можно также вводить в организм подкожными и внутривенными инъекциями. Пример 14. Таблетки, каждая из которых содержит 50 мг активного соединения и весит 150 мг, получают следуняцим образом: Композиция на 10000 таблеток, г: 6-Карб ок си-3-пропш1-2-транс-р - (2-фурШ1-5-метил )-винилД-хромон500Лактоза710 Кукурузный крахмал237,5 Порсипок талька 375 Стеарат магния 15 Смешивают 6-карбокси-3-пропил-2-транс-) -(2-фурил-5-метил)-винил2-хромон, лактозу и половину кукурузного крахмала. Затем смесь продавливают через сито с отверстиями 0,5 мм. Кукуруз «ли крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Результирую цую пасту используют для грануляции порсхпка. Гранулы высушивают и измельчают на сите с отверстиями 1,4 . Добавляют оставшийся крахмал, тальк и стеарат магния, смесь тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, используя штамп диаметром 8 мм. Пример 15. Аэрозольная рецептура, %: 6-Карбок си- опил-2-TpaHC-f |5-(2-фypил-5-мeтил)-винилЗ-xpoмoн 2 Этанол10 ЛецитинО,2 Смесью дихлордифторметана и дихлортетрафторметана (70:30) смесь довоят до 100%. Формула изобретения Способ получения замещенных 2-винилхромонов общей формулы I (О)л-к И - целое число, равное О или R - водород или алкЗил, неэаметенный или замещенный rpyirпой -NRR, где R и R - независи мо, друг от друга водород или С,-С алкил; Ц - алкил; R - .фурил, тиешш или пиридил причем все они незамещенш1е шш за мещенные метил9м, или группа форму S 1 лы ff где R HiiR - независимо друг QT друга водород шш галоген, Ci -Cji -алкил или v-ал кок си группа, незамещенная или замещенная С алйоксигруппой . или их солей, отличающий с я тем, что соединение общей фор мулы П .o)nr-R где И, Ни R имеют указанные знач ния. подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы III где Я имеют указанные значения, в присутствии основания, такого как метоксид натрия, в среде органического растворителя, такого как низший алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран или пиридин, при температуре в пределах от температуры окружающей среды Д9 температуры кипения . реакционной среды и вьщеляют целевой продукт общей формулы I, где Сф-алкил и/или, в случае необходимости, переводят его в соединение общей формулы 1, где R - водород, и вьвделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли шш, в случае необходимости, переводят его в соединение общей формулы Г, где R, р -€4-алкил, замещенньй групПОЙ - N R Ц , где V и R имеют указанные значения. Источники информации, принятые во вга1мание при экспертизе 1. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. Т. 1, М., Иностранная литература, 1953, с. 344,