Способ получения сложных эфиров геста-гЕНОВ Советский патент 1981 года по МПК C07J5/00 A61K31/57 

Изобретение относится к новым сте роидным производным, сложным эфирам гестагенов общей формулы St-R, где R представляет собой -о-еВ-у-с-{А),ЧХ)п о о где R - /Ь - или ; -галоидзамещенная алкильная группа причем галои дом являются хл/рр или бром; R- - выбран из группы, включающе водород, низший алкил, низшую алкоксигруппу и галоид; А - линейнодепная углеводородна цепь , насыщенная или содержаща одну двойную связь, причем самое бол шее 2 атома водорода радикала А замещены низшим алкилом и самое большее один из атомов водорода, располо женных на углеродном атоме, примыкакщем к -Сггруппе, замещен группой, выбранной из амино- или низшей алканоиламиногруппы;В - линейноцепная насыщенная угле водородная цепь , причем самое большее 2 атома водорода замещены ни шим алкилом/ X и У независимо выбраны из группы, включающей -NH-и -S-; К и п независимо выбраны ,из О и St представляет собой остаток стероида, выбранный из группы, состоящей из углерод-углеродных скелетов прегнена--4, прегна-4 ,6-диена и 19-норпрегнена-4, причем указанный стероидный остаток присоединен по своему 17-положению к R. Соединения общей формулы St-R обладают ценными фармакологическими свойствами. Использование известной реакции этерификации спиртов карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производньами позволяет получать новые сложные зфиры гестагенов, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - расширение ассортимента стероидных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель достигается способом получе-ния новых сложных эфиров гестагенов . формулы St-R, заключа}ощимся в том, что стероид формулы St-OH, где St , имеет вышеуказанные значения, или его реакционноспособное производное под вергают взаимодействию с кислотой общей формулы HOOCBR -или ее реакци онноспособным производным с получением сложного эфира общей формулы S t - О - с В - где St и В имеют вышеуказанные значения;..... R означает группу, которая вмес е -с СООН-группой может в одну или, две стадии образовывать группу-V-O и затем полученный эфир подвергают взаимодействию с кислотой общей фор мулы коое-()„ где А, X, R , R, Кип имеют вышеуказанные значения, или с ее реакци онноспособным производным, причем процессы проводят в присутствии ангидрида, такого как трйфторуксусный ангидрид, или в присутствии катализатора - сильной кислоты, такой как арилсульфоновая кислота или пер хлорная кислота, или основания, такого как пиридин, N,N-диметиланилин или триэтиламин, при этом реакционноспособные группы в исходном St-OH при необходимости защищают с последующим снятием зашиты, после чего целевые прюдукты выделяют известным методами. Пример 1. Смесь 20,0 г 17т -оксипрегнен-4-диона-3,20 и 145 г хлоруксусного ангидрида нагре вают при в течение 22 ч. После охлаждения добавляют 200 мп хлороформа и раствор промывают водой и водным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают с получением маслообразного вещества, к которому до бавляют 50 мл диэтилового эфира. Вы павший осадок отфильтровывают и филь рат выпаривают досуха. Остаток раст воряют в смеси концентрированной i (2 мл), 100 мл метаноЛа и 10 мл толу ола. После вьщерживания при в течение 3 ч, раствор выпаривают и остаток растворяют в 200 мл хлоро форма. После промывки бикарбонатом натрия и водой, высушивания и выпаривания получают маслообразное вещес во, из которого после,обработки 25 мл простого эфира выпадают в осадок кристаллы 177Х -хлорацетокси-прег нен-4-диона-3,20 Cl,13,l г). Т.пл. 216-217 0 после перекристаллизации из смеси ацетона и воды. Структура подверждается данными ЯМР и ИК, а также анализом-на содержание хлора. Основными сигналами в ЯМР-спектре являются следующие: сР (м.д. (0,70) синглет, ЗН, Н-18), 1,20 (с.ЗН, Н-19) , 2,09 (С,зН,-СОС% 4,12 С,с, 2Н, -СН.се},. 5,80 (уширен- ный с, 1Н, Н-4) . Пример 2. К смеси 80,8 г 4-броммасляной кислоты и 68,0 мл трифторуксусного ангидрида добавляют 80,0 г 17-о -оксипрегнен-4-диона-3,20. После выдерживания при 4°С в течение 48 ч реакционную смесь выливают в смесь льда и хлористого метилена. Органический слой промывают водой и водным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают с получением маслоббразного вещества, которое растворяют Б смеси 4 мл концентрированной H2.SO, 200 мл метанола и 200 мл толуола. После выдерживания при 50.С в течение 3ч раствор обрабатывают так, как это описано в примере 1, с получением 99,0 г 17-а:-{4-бpoмбyтaнoилoкcи)-пpeгнeн-4-диoнa-3, 20 1 . Т. пл. 134-135 С (из смеси ацетона и воды). Таким же путем получены следующие соединения из соответствующих исходных веществе; 17-ту:-{4-xлopбyтaнoилoкcи)-19-нopпpeгнeн-4-диoн-3,20; l7-oi {5-бромпентаноилокси) -G-ог -фторпрегнен-4-дион-3,20; (4-бpoмбyтaнoилoкcи)-6-ct Meтилпpeгнeн-4-диoн-3, 201 il-oi- (4-бромбутаноилокси) -б-хлорпр гна -4, б-диен-3,20-дион; 17-Q/-(4-бромбутаноилокси) -6-метилпрегна-4,б-диен-3,20-дион и 17-tf--(4-бромбутаноилокси) -б-хлор-1-ft, 2-л-метиленпрегна-4,б-диен-3,20-дион. П р им ер 3. 22,1 г 4-{jN,N-6Hc-( 2-хлорэтил) -амино -фенилуксусной кислоты добавляют к раствору 27,2 г тетрабутиламмонийсульфата кислого в 80,0 мл 2 молярного раствора NaOH. Смесь энергично перемешивают в течение 3 мин, а затем экстрагируют трижды по 150 мл хлороформом. К высушенному экстракту добавляют 24,4 г 17-с)-хлорацетоксипрегнен-4-диона-3,20 полученного по примеру 1, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Остаток, полученный после выпаривания растворителя, хроматографируют на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента смесь толуола и этилацетата (2:1). Элюированная фракция, имеющая Rf 0,40, дает 33,4 г 17-о;- 4-(М,М-бис-(2-хлорэтил )-амино)-фенилацетокси-ацетокси -прегнен-4-диона-3 ,20 1 . Температура плавления 72-73с после перекристаллизации из метанола. По существу таким же путем получают следующие соединения из соответствующих сложных галоидэфиров 17- -оксистероидов, полученных по примерам 1 h 2, и соответствующих кислот (структура соелинений подтверждена, как и для вышеуказанного соединения) : 17-а- 4- (4- (N ,М-бис-(2-XJiopэтил) -амияо) -фенил) -бутаноилоксиацетокси -прегнен-4-дион-3,20 17-0 4-(4-(N,N--6HC-) 2-хлорэтил)-аминоЧJ фенил)-бутаноилокси)-бутаноилокси -прегнен-14-дион-3,20; 17-с(.-t4-(4-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино) -фенил ацетокси)-бутаноилокси -прегнен-4-дион-3,20; 17-oi- 4-(N,N-6Hd-(2-хлорэтил)-амино)-фенилтиоацетЬксиацетокси -прегнен-4-дион-3,20; 17-ot- iB-N ,N-бис- (2-хаюрэтил)-амино)-бeнэoилoкcиaцeтoкcи пpeгнeн-4-дирн-3,20; 17-ot- 3-M ,N-биc-(2-xлopбтил )-амино)-4-метилбензоилоксиацетЬкси -прегнен-4-дион-3,20; б-хлор-17-o:- 2-(5-f4-N ,Н-бис-(2-хлорэтил}-амино)-фенил)-пентаноилокси)-пропаноилоксиЗ-прегна-4,6-диен-З,20-дион; 17-oi- 2-C2E)-3-(2-N ,Ы-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил пропеноилокси)-пропаноилокси -6-метилпрегна-4,6-диен-3, 20-дион1 17-о((2-амино-3-C4-(N ,N-бис-(2-хлорэтил амино)-фенил) пропаноилокси )-пентаноилокси -6-(Х-фторпрегнен-4-дион-3,20, б-хлор-17-сХ- 4-(4-(М ,М -бис-( 2-хлорэтил)-амино)-фенил), бутаноилоксиацетоксиЗ-1-с, 2 о -метилпрегна-4,б-диен, 3,20-дион; 17 I(2S)-2-амино-3-(4-(Ы, N-бис- (2-хлорэтил) -амино)) -пропаноилоксиацетокси прегнен-4-дион-3,20 (получен из соответствующего N-бензил-производного), и его хлоргидрат (получен обработкой свободного амига соляной кислотой); (25)-2-амино-З- (4-(М,Ы-бис-(2-х.)-амино) -фенил) -пропаноилокси) -б.утаиоилоксиЗпрегнен-4-дион-З,20 (получен из соответствующего N-карбонилоксибензил-производного) и его хлоргидрат (получен обработкой свободного амина соляной кислотой); 17-(2S)-2-ацетамидо-3-(4-(N,N-бис-(2-хлорэтил) -амино)-фенил)-пропаноилоксиацетокси прегнен-4-дион-З,20j 17-V34-( 26)-2-ацетамидо-3-(4-(Н,Н-бис-(2-хлорэтил)-аминофенил)-пропаноилокси) -бутаноилокси прегнен-4-дион-З,20 (4- (N, N-бис- (2-хлорэтил) -амино) -фенил) -бутаноилоксиацетоксиЗ-6-с -метилпрегнен-4-дион-3 ,20; 17of-{,4-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амйно)-фенилацетоксиацетокси -6-метилпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 6-xлop-17-Ot-tз-{N , М-бис-(2-хлорэтил)-амино)-4-метилбензоилоксиацетокси -прегна-4,6-диен-3,20-дион 17- (2S)-2-амино-3-(3-(N ,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил) пропаноилоксиацетокси -прегнен-4-дион-3,20 (получен из соответствующего N-карбонилоксибензилпроизводного) и его хлоргидрат (получен обработкой свободного амина соляной кислотой); 17-(25)-2-aMHHO-3-(2-(N ,Н-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-пропаноилоксиацетокси -прегнен-4-дион-З,,20 (получен из соответствукидего N-карбонилоксибензил-производного) и его хлоргидрат (получен обработкой свободного амина соляной кислотой) , 17-d- 4-(4-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино) -фенил) -бутаноилокси) -бутаноилокси -бо -мет.илпрегнен-4-дион-3,20 б-хлор-17-оС- 4- (4- (N , N-бис- (2-хлорэтил) -амино)-фенилацетокси)-бутаноилOKCHJ-прегна-2,4-диен-З,20-дион; 17oi- 4-(3-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино) -4-метилбензоилокси) -бутаноилокси -б-метилпрегнена-4,6-диен-З,20-дион; 6-xлop-15-o -C-(4-(N,N-биc-(2-хлорзтил)-амино)-фенил)-бутаноилок;си) -бутаноилоксиЗ-1-О, 2-о -метилен Гтрегна-4, б-диен-3,20-дион; 17 (: - 4-хлор-3-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)бензоилоксиацетоксиЗ-б- :;-фторпрегнен-4-дион-3,20 и (4-(N,N-6HC- (2-хлорэтил)-амино) -ф-нокси)-пропит онилоксиацетокси -прегнен-4-дион-З,20

Пример 4. Смесь 40,7 г 17о -хлорацето.ксипрегнен-4-диона-3,20 полученного согласно примеру 1, и 32,Р г азида натрия в 500 мл 60%-ного ацетона кипятят с обратным холодилнником в течение 16 ч. Ацетон удгшяют выпариванием, а водный раствор экстрагируют 1:1 смесью эфира и этилацетата (З X 100 мл). Соединенные экстракты водой, .высушивают и выпаривают с получением маслообразного вещества, из которого после обработки диэтиловым эфиром, выпадают кристалт лы 17(v -азидоацетоксипрегнен-4-диона-г -3,20 (32,0 г).

Раствор 25,2 г трифенилфосфина в 100 мл бензола по каплям прибавляют к раствору 32,0 г вьлыеуказанного азида в 200 мл бензола. После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч раствор охлаждают до комнатной температуры и через раствор пропускают ток сухого НС С до тех пор, пока не начнет выпадать осадок. Для завершения полного выпадения осадка добавляют эфир и образующиеся кристаллы собирают. Продукт растворяют в хлористом метилене и раствор после промывки водным бикарбонатом натрия и водой, высушивания и выпаривания дает 9,40 г 1-окса-4-азациклогекс-3-ен-б-она (А), образуемого путем спонтанной внутримолекулярной конденсации 17о -аминоацетокси регнен-4-диона-З,20. Структура соединения А подтверждается Я|1Р-спектром: (Г(м.д.) 0,97 (с, ЗН, Н-18) 1,19, (с, ЭН, Н-19), 2,27 (с, ЗН, СНз-С Н-), 4,14 и 4,48 (дублеты, каждый 1Н, АВ система с I 22 Гц, -N ), 5,75 (уширенный с, 1Н, Н-4)

Соединение А (9,40 г) растворяют в смеси 240 мл ацетона и 120 мл 0,15 молярного водного раствора КСЕ/ рН раствора поддерживают постоянным 4,2 путем непрерывного прибавления 5 мо лярного раствора НС 6. Когда прекратитс расходование НС прибавляют раствор 22,0 г (N,Н-бис-(2-хлорэтил) -амино)-фенилЗ-масляного ангидрида в 200 мл ацетона и рН смеси поддерживают 4,2 путем непрерывного добавления S молярного раствора NaOH.

Когда прекратится поглощение NaOH, выпариванием удаляют ацетон, и водныраствор экстрагируют смесьл; эфира и этилацетата (1:1,3 х 100 мл). Экстракт промывают 1 М водным карбонатом натрия и водой, высушивают и выпаривают . Остаток растирают в порошок в кипящем диизопропиловом эфире, а зачтем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и диизопропилового эфира с получением 8,85 г (4-(N, N-6Hc-(2-хлорэтил -амино)-фенил)-бутаноиламиноацетокси прегнен-4-диона-3,20, (разлагается при нагревании

Пример 5. К раствору 27,2 г кислого тетрабутиламмонийсульфата в 80 мл 2 М NaOH прибавляют 13,4 г 4-нитробензойной кислоты. Смесь энергично перемешивают в течение

15мин, а затем экстрагируют трижды

по 150 мл хлороформом.К высушенному экстракту прибавляют 27,2 г -броацетоксипрегнен-4-диона-З,20, полученного по примеру 1. После кипячения с обратным холодильником в течение 24 ч раствор проминают водой, 2,5 М НгЗО , водой, водным бикарбонатом натрия -и водой, высушивают и выпаривают. При прибавлении 1.00 мл смеси толуола и этилацетата в соотношении 1:1 к остатку от выпариваНИН выпадают в осадок 29,1 г криатал лов 17а; -(4-нитробензоилоксиацетокси)-прегнен-4-диона-3, 20. .

полученный выше сложный эфир 4-нитробензойной кислоты (29,1 г) суспендируют в смеси 4,300 мл трет-бутанола и 700 мл воды, а затем по каплям при перемешивании прибавляют 58 мл 1 М КОН. После вьщерживания при комнатной температуре в течение

16ч прибавляют воду и раствор экстрагируют хлороформом (5 х 1000 мл). Соединенные экстракты высушивают и выпаривают и к остатку прибавляют

1:1 смесь толуола и этилацетата

(120 мл). После выдерживания при ком

натной температуре в течение 16 ч

отфильтровывают 11,0 г кристаллов

17сх -оксиацетоксипрегнен-4-диона-З, 2

(т.пл. 220-22lOc).

Дополнительное количед1тво 17 й -оксиацетоксипрегнен-4-дмона-3,20 (2,6 г) получают из фильтрата хроматографией на силикагелевой колонке, используя смесь толуола и этилацетата (1:2) в качестве элюента (Rf 0,25).

Вышеуказанные спирт ацетилируют уксусным ангидридом в пиридине с по лучением 17.-с -ацетоксиацетоксипрегнен-4-диона-3,20, который проявляет следующие основные сигналы в ЯМР-спе тре: (Я (м.д.) 0,69 (с, ЗН, Н-18) ; 1,19 (с, ЗН, Н-19/, 2,17 и 2,17 (синглеты, каждый по ЗН, 2-СОСН), 4,65 (с, 2Н, -ОССНо-), 5,76 (уширенный С,. 1Н, Н-4)°

Раствор 13,6 г вышеуказанного спита в 200 мл абсолютного бензола обрабатывают фосгеном при . После выдерживания при комнатной температуре в течение 16 ч раствор выпаривают с получением кристаллического остатка, из которого после обработки эфиром получают 14,2 г 170 -хлоркарбнилоксиацетоксипрегнен-4-диона-З,20.

Раствор 14,2 г вьвиеуказанного хлорформиата в 100 мл сухого хлороформа прикапывают при перемешивании при к смеси 11,4 г хлоргидрата N,N-6H-(2-хлорэтил)-4-фенилендиаминаи 7,95 г триэтиламина в 100 мл сухого хлороформа. После выдерживания при комнатной температуре в течение 16 ч раствор промыйают водой, 2 М раствором HCS и водой. Высушивание и выпаривание дает маслообразное вещество, которое хроматографирует на силикагелевой колонке, используя смесь толуола и этилацетата (2:1) в качестве элюента. , имеющая величину Rf, равную 0,28, дает 7,35 г 17аГ ,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилкарбамоилоксиацетокси)-прегнен-Ц -4-диона-3,20 (1, т.пл. 104-105°С).

В основном тем же путем получают следующие соединения из соответствующих сложных галоидэфиров 17 ог-оксистероидов, полученных по примеру 1, и соответствующих 4-фенилендиамин и 4-аминофенола соответственно: 6-хлор-17-сс- Г4- (N, N-бис- (2-хлорэтил) -амино- )2-метоксифенилкарбамоилоксиацетоксиЗ-16-метиленпрегна-4,6-днен-З,20-дион; 6-xлop-17-rt-t4-(N,N-биc-{a-хлорэтил)-амино)-феноксикарбонилоксиацетоксиЗ-16с1г. - метилпрегна-4 ,6-диен-3,20-дион и 17ot-L4-(N ,М-бис-(2-хлорэтил)-амино-)феноксикарбонил-оксиацетокси -прегнен-4-дион-З,20

Пример 6. К раствору 17,0 г кислого тетрабутиламмонийсульфата в 10,0 мл 5 М раствора NaOH добавляют 3,25 г азида натрия. Раствор экстрагируют 100 мл хлористого метилена и к высушенному экстракту прибавляют 100 мл толуола. Хлористый метилен удаляют выпариванием и к толуольному раствору добавляют 17,2 г 17ci-f4-бром-бутаноилокси)-прегнен-4-диона-3,20, полученного по примеру 2. После выдерживания при комнатной температуре в течение 20 ч.раствор промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток, после обработки эфиром, дает 17ct- (4-азидобутаноилокси)-прегнен-4-диона-З,20 (14,2 г).

Смесь.5,8 г триметилфосфита, 14,2 вышеуказанного азида и 130 мл толуола нагревают при в течение 3ч. Раствор выпаривают и к остатку добавляют 250 мл мет.анола и 250 мл 1 М раствора НС р. После вьщерживания при 45с в течение 3 ч, метанол выпари7 вают, водный ртствор промывают этилацетатом, а водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. После высушивания и выпаривания экстракта получают 29,1 г хлоргидрата 17-Oi-(4-аминобутаноилокси)-прегнен-4-диона-3,20. Вышеуказанный хлоргидрат амина ацетилйруют хлористым ацетилом с по лучением (4-ацетьламинобутаноил окси)-прегнен-4-диона-З,20. К смеси 1200 мл ацетона и 400 МЛ| 0,14 М КС прибавляют 42,8 г ангидрида 4-0 Н,М-бис-(2-хлорэтил)-амино :фенилуксусной кислоты. рН раствора доводят до 6,0 и прибавляют раствор 29,1 г вышеуказанного хлоргидрата амина в смеси 1200 мл ацетона и 400 мл 0,15 М КС. рН поддерживают 6,0-6,5 непрерывным добавлением 5 М МаОН. Когда прекратится поглощение NaOH, выпариванием удаляют ацетон, а водный раствор экстрагируют 2400 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 1 М раствором карбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают с получением 41,0 г 17о:-.4-(4-(N,N-биc- (2-хлорэтил)-амино)-фениладетил амино) -бутаноилокси -прегнен-4-диона-3,20 (разлагается при нагревании) В основном так же получают следую щие соединения из соответствующих сл ных галоидэфиров -оксистероидов полученных по примеру 2 и соответств гацйх кислот: 17cv;- 4-( 2-(4-.(N,N-6Hc(2-хлорэтил) -амино)-фенил)-2-метил пропаноиламино) -бутаноилокси -19-нор прегнен-4-дион-З,20; (N, М-бис-(2-бромэтил)-амино)-4-метилбензоиламино) -пентаноилокси1-6 прегнен-4-дион-3,20 и 17rt -4-C3-{N, N-бйс-(2-хлорэтил)-амино-4-метилбензоиламино) -бутаноилокси 5-прегнен-4-дион-3,20. Пример 7. Смесь г 3-f N, Ы-бис-(2-хлорэтил) -амино | -4-ме тилбензойной кислоты и 21,0 г трифт уксусного ангидрида нагревают при перемешивании при в течение 15 мин. К смеси добавляют 16,5 г 17 0 -оксипрегнен-4-ДИОна-3,20 и смесь нагревают при перемешивании при BO в течение 5.ч.,Прибавляют 150 мл толуола, раствор фильтруют и к филь рату добавляют 20 мл хлороформа.Пос ле промывки водой и водным бикарбонатом натрия, высушивания и выпаривания получают маслообразное вещест во, к которому прибавляют смесь 300 мл метанола и 3 мл концентрированной НС 6. После вьвдерживания при комнатной температуре в течение 16 раствор выпаривают и остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента смесь толуола и этилацетата (2:1). Элюированная фракция, имеющая Rf 0,40, дает 6,8 г 17с-- 3-(N,N-биc -(2-хлорэтил)-амино)-4-мeтилбeнзoил oкcи -пperнeн-4-диoнa-3 ,20 (1, т.пл 170-1710С). в основном так.же получают следующие соединения из соответствующих искодных веществ (структура соединений подтверждается, как и выше): (N ,Н-бис- (2-хлорэтил) -амино) -фенилацетоксиЗ-прегнен-4-дион-3,20; (м,М-бис-(2-хлорэтил)-амино) -фенил )-бутаноилокси -прегнен-4 -дион-3 , 20; 17-о;- 4- (3- ( N , N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-4-метилбензоилокси)-бутаноилокси1-прегнен-4-дион-3,20 и 17- (25)-2-ацетамидо-3-и- (N ,М-бис-(2-хлорэтил) -амино) -фенил) -пропаноилокси прегнен-4-дион-3,20. Пример 8. Кс 1еси 125 мл 1,2-диметоксиэтана и 6:5 г 70%-ного НССО прибавляют 10,8 г НдО. СМесь нагревают при перемешивании при 4555с в течение 25 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют 24,0 г 17сХ- (4-бромбутаноилокси)-прегнен-4-диона-З,20, полученного по примеру 2, и 10 мл воды, а затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Прибавляют 100 мл хлорЬформа, смесь фильтруют и фильтрат промывают водой, водным бикарбонатом натрия и водой. Остаток, полученный после высушивания и выпаривания, хроматографируют на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента смесь толуола и этилацетата (1:4). Из элюированной фракции, имеющей Rf 0,20, получают 13,6 г (4-pкcибyтaнoилoкcи)-пpeгнeн-4-диoнa-3 ,20 (т.пл.1611&2°С). Спирт ацетилйруют уксусным ангидридом в пиридине с получением -(4-ацетоксибутаноилокси)-прегнен-4-диона-3,20. Пример 9. Иллюстрирует действие соединений общей формулы (I) в подавлении роста опухолей. ЛД 50 является дозой, которая вызывает 50%-ную смертность животных, а ЕД 50 является дозой, которая вызывает 50%-ное понижение размера опухолей. Из представленных ниже энных видно, что соединения имеют весьма низкую токсичность и что терсшевтические показатели (ТП), т.е. отношение ЛД 50/ЕД 50, очень высоки. Расчет и интерпретация экспериментальных данных находится в согласии со стандартами, установленными Национальным центром обслуживания по хемотерапии рака. Некоторые из полученных результатов представлены в таблицах, которые приведены ниже. Соединения обозначаются под кодовым номером,а:б,где а озна,ает пример, в котором описано рассматриваемое соединение, а б относится к порядковому номеру соединений, полученных по этому примеру. Таким образом, соединение 4:2 представляет второе соединение, полученное по примеру 4. Систематические названия соединений представлены в примерах. Этот пример показывает,что новые соединения являются полезными при борьбе с ростом опухолей и при подав лении роста опухолей и в некоторых случаях вызывают даже полное уменьшение опухолей и.шрэтому могут быть применены при лечении большого количества животных, страдающих от нарушений , легко реагирующих при лечении противораковыми веществами и иммунодепрессивными веществами. А. Карциосаркома Уолкера 256. Экспериментируемые животные: крыс вида Spraque-Dawlеу. Имплантируют кусочки опухолевой ткани диаметром 2-4 мм, подкожно. Еж дневно перорально вводят в течение 5 дней, начиная со дня после имплантации. Животных убивают на девятый день. Вес опухолей испытуемых животных сравнивают с весом опухолей контрол ных животных. Результаты приведены в табл. 1. Таблица Продолжение табл. 2 Следующие дополнительные соединения проявляют противоопухолевую активность при вышеприведенном испытании: 3:6, 3:8, 3:9, 3:10, 3:13, 3:15, 3:17, 3:.19, 3:20, 3:22, 3:23, 3:24, 3:25, 3:26, 4:2, 5:2, 5:3, 6:2, 6:3, 6:4 и 7:1. С. Опухоль асцита Эрлиха, Гипердиплоид ЕД (46 хромосомы). Экспериментируемые животные:мыши вида SPF NMRI. Имплантируют 2 х 10 опухолевых клеток внутрибрюшинно. Одна внутрибрюшинная инъекция в день после имплантации. Животных убивают на восьмой день. Вес опухолей испытуемых животных сравнивают с весом опухолей контрольных животных. ; Результаты приведены в табл. 3. ТаблицаЗ

Следующие дополнительные соединения проявляют противоопухолевую активность при вышеприведенном испытании: 3:5,3:6, 3:11, 3:12, 3:14, 3:16, 3:18, 3:21, 4:1, 5:1, 6:1 и 7:4.

В. Гепатома АН 130,

Экспериментируемке животные: крысы .

Имплантируют 5 х 10 опухолевых клеток внутрибрюшинно. Одна внутрибрюшинная инъекция в день после имплантации. Животных убивают на восьмой день.

Вес опухолей испытуемых животных сравнивают с весом опухолей контрольных животных.

Результаты приведены в табл.2.

Таблица2

Следующие дополнительные соединения проявляют противоопухолевую активность при вышеприведенном испытании: 3:3, 3:4, 3:5, 3:6, 3:8, 3:9, 3:11, 3:12, 3:14, 3:16, 4:1, 5:1, 5:4, 6:1, 6:4, 7:4 и 7:5.

0. Лимфоцитарная лейкемия L 1210.

Экспериментируемые животные: мыши вида CDF {C3HXDBA/J ) Гц .

Имплантируют 10 опухолевых клеток внутрибрюшинно. Одна внутрибрюшинная инъекция в день после имплантации