Способ получения кортикостероидов Советский патент 1982 года по МПК C07J5/00 A61K31/573 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ Изобретение относится к способ лучения кортикостероидов общей фо мулы где иhи -CHYZ-, R - метил; R - водород, линейный или раз вленный ацил с 2-6 атомами углеро или OR вместе -ON Х R4 - водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода;R5 - водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, или R CHorCOR, где OR и OR вместе образуют -о в/ с -о в где R имеет указанные значения, а R - линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1- атомами углерода, У - водород, метил, хлорметил, бромметил или группа CH(jpC(0)R; где R - линейный или разветвленный алкил с 2-6 атомами углерода, Z - ацилоксигруппа с 1-7 атомами углерода. гидроксил, галоген, или Z вместе -OR С. -о В5 где R и R имеют указанные значения обладающих фармакологической активностью. Известен способ получения ot-метиленкарбонильных соединений, заключающийся в том, что карбонильное соединение подвергают конденсации с формальдегидом в присутствии основания Cl. Использование известной реакции позволяет получать не описанные в литературе кортикостероиды общей фор мулы I. Цель изобретения - способ получения новых фармакологически активных кортикостероидов общей формулы I. Поставленная цель достигается тем I 1 1 CIDJ ЮППЬЛО f-T v .. г ,.- ,- .. . . что в способе получения кортикостеро идов общей формулы 1, заключающемся в том,, что соединение общей формулы JH,OR , R-и R имеют указанные выш значения, подвергают взаимодействию с формальдегидог в присутствии основ ния и полученное соединение общей фо мулы I, где R - группа выделяют или обрабатывают водным рас вором кислоты для получения соединений общей формулы 1 где R - СОУ, У - метил, или водным раствором хлора или брома для получения соединений общей формулы 1,(где и - СОУ, а У - хлорметил или бромметил, которые в случае необходимости подвергаю взаимодействию с соединением общей формулы R СООЛ (III) где М - щелочной или щелочноземельны металл, а R имеет указанные значени для получения соединений общей форму 1лы I, где R - СОУ, а У - группа 9 14 СН)ОС( 0 R, где Р имеет указанные значения, которые выделяют или обрабатывают боргидридом натрия для получения соединений общей формулы 1, где- R - СНУ2, а Z - гидроксил, которые выделяют или обрабатывают карбоновой кислотой, хлорангидридом или ангидридом ее для получения соединений общей формулы. I, где - СНУ, а 1 ацилоксигруппа, или последовательно хлорангидридом сульфоновой кислоты, галогенидом щелочного или щелочноземельного металл для получения соединений общей формулы I, где R CHZY, а Z. - галоген, или соединение общей формулы 1, где R - CHVZ, а 2. и Oft имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с трифенилгалоидметаном для-получения соединеНИИ общей формулы I, где R - CHYZ, а 2 - галоген, или соединение общей формулы I, где coy, а У - водород, подвергают взаимодействию с диазометаном при температуре от О до 25 С, в течение 30 мин - 48 ч для получения соединения общей формулы I, где R- СОУ, а У - метил, с последующим выделением целевых продуктов известными методами. I Реакцию формальдегида с соединением общей формулы II проводят в среде нереакционноспособного полярного органического растворителя, обычно при температуре 60-120С. Предпочтительно в качестве растворителя используют протонные растворители, например водные растворы метанола, этанол и т.п..Хотя разнообразные основные катализаторы могут использоваться для промотирования присоединения карбонильных реагентов к соединениям общей формулы II, .следует избегать использования оснований с низким значением рК, поскольку они могут вызывать нежелательные реакции в других положениях стероидных ядер. Бикарбонат натрия является наиболее предпочтительным основным катализатором для использования в этой реакции. Когда соединения формулы I реагируют с гйпогалоидными кислотами, образуются соответствующие, обычно неустойчивые, но способные выделяться 21-гидроксигалогидрины. Такие соединения легко дегидратируютсяс образованием предлагаемых соединений, в которых У - галоидметил. Замещение 21-а-галоида анионом щелочного или щелочноземельного карбоксилата в соответствующем растворителе приводит к получению 21-а-карбонового эфира. При осуществлении реакции гидрата ции щодный раствор органического растворителя, содержащий 21-метиленовое соединение формулы I, и кислот ный катализатор нагревают при температуре 20-120С, предпочтительно при 20-80. Для проведения этой реакции могут использоваться разнообразные кислотные катализаторы, например органические карбоновые кислоты, такие как паратолуолсульфоновая кислота, уксусная кислота и т.п. В качестве органической карбоново кислоты используют муравьину кислоту. Неорганические минеральные кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота и т.п., предпочтител но разбавленная серная кислота (100 HrjS04 в воде) могут использоват ся для катализирования реакции в том случае, когда У - метил в формуле 1. 8 реакции с использованием гипогалоидной кислоты необязательно добавлят какие-либо другие каталитические соединения . Однако обычно гипогалоидну кислоту или раствор, генерирующий ги погалоидную кислоту, используют в пр сутствии сильной минеральной кислоты ггакой как раствор серной кис|лоты. 20-21-Дион-прегнадиены могут быть легко превращены в соединения формулы I, в которой У - метил, галометил или радикал -СН,, в которой R имеет ранее указанные значения, а Z - гидроксил, в результате селективного восстановления С-21 кетогруппы. Предпочтительно такое восстановление осуществляют борогидридо натрия в протонном растворителе, таком как метанол, при 0-20°С. Кортикостероиды общей формулы I характеризуются высокой эффективностью в качестве местных противовоспалительных агентов. Эти соединения об ладают незна1 1тельной или совсем не обладают системной активностью. Несмотря на то, что такие системные эффекты, как адренальная атрофия, ми нерал кортикоидные эффекты и коллаген ные растройства, могут иметь место при применении больших дозировок соединений общей формулы 1 в течение продолжительного периода времени, благоприятное соотношение местной и системной активности -таких соединени позвсхпяет применять такие небольшие дозировки, что указанные системные эффекты сводятся к минимуму. Пример 1. 6-альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метил-21-метиленпрегна-1 ,-диен-3,20-дион-17-21-метилортоацетат. a)смесь 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпрегна-1 , -диeн-3,20-диoнa (1 г) и моногидрата паратолуолсульфокислоты (0,5 г) в триметилортоацетате (20 мл) и бензоле (30 мл), медленно перегоняют (90°С, баня) с целью азеотропного удаления воды до тех пор, пока,согласно данным тонкослойной хроматографии, не обнаруживается отсутствие исходного соединения. Реакционную смесь выпарива;Ют досуха, остаток отрабатывают бензолом и фильтруют. Полученное вещество выделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси метанол/хлористый метилен с образованием б альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-1б альфа-метилпрегна-1 , -диен-3,20-дион-17,21-метил ортоацетата (0,2 г); b)промежуточный 17,21 ортоацетат из стадии (а) (150 мг) растворяют в растворе этанола (10 мл) и водного 37 -ного формальдегида (2,5 мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (50 мг) при в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и полученный в результате осадок собирают и промывают водой. Сырой продукт подвергают препаративной тонкослойной хроматографии (2% метанол/хлороформ) и выделяют соединение, которое идентифицируют как 21-метиленовый аддукт (75 мг), т.пл. 218-222°С из смеси ацетон/гексан. Заменяя триметилортоацетат на триэтилортопропионат, получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-1б-альфа-метил-21-метиленпрегна-1, -диен- 3,2 О-дион-17,21-этил-ортопропионат, т.пл. 23 -237°С. Заменяя ортоацетат (примера 1 а) на 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11-бета, 17 альфа, 21-тригидрЬкси-1б альфа-метилпрегна-1 ,4-диен-3,20-дион-17;21ацетонид получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 18 альфа, 21-тригидрок си- 16 альфа-метил-21-метиленпрегна-1 ,-диен-3,20-дион 17,21-ацетонид, т.пл. 223-226°С (разл.). Пример 2,6 альфа-9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа-17 альфа-21-тетрагидрокси-21-метиленпрегна-1 ,4-диен-3,20-диен-1б, 17-ацетонид-21-метиловый эфир. Бикарбонат калия (250 мг ) добавляют в раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 1б альфа, 17. альфа, 21-тетрагидроксипрегна-1,А-диен 3,20-дион-1б,17 ацетонид-21-метиловому эфиру (250 мг) в этаноле (20 мл) и формалине (10 мл). Полученную смес нагревают в атмосфере азота при 90100°С в течение 16 ч, после чего часть растворителя удаляют выпариванием и добавляют воду. Сырой продукт фильтруют, сушат и очищают препаратив ной- тонкослойной хроматографией, проводя проявление дважды 3.-метанола в хлороформе, получают 115 мг продукта, т.пл. 235-2 2С. Аналогичным образом при использова НИИ другого прегнадиен-21-алкилового эфира получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-21-тетрагидрокси-21-метиленпрегна-1 ,4 -диен-3,20-дион-16,17-ацетонид-21-те рагидропиран-2-иловый эфир, т.пл. 208-2 , после вымораживания, т.пл, 280-285 С. Пример 3. 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17-альфа-дигидрокси -16 альфа, 21-диметилпрегна-1 ,4-диен -3,20,21-трион-17 ацетат. Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, Т7 альфа, 21-тригидрокси- 16 альфа-метил-21-метиленпрегна-1 , -диен-3,20-дион-16 ,21-метилортоацетат (.пример 1).б50 мг в 40 мл 50% водного раствора уксусной кислоты на гревают при 90°С в течение 1 ч в атмосфере азота. После выпаривания основной части уксусной кислоты добавля-45 ют воду и смесь охлаждают на льду. Полученный твердый сырой продукт собирают, промывают водой и сушат в вакууме. Это вещество подвергают препаративной тонкослойной хроматографии элюируя системой 2,5 метанол-хлороформ. После перекристаллизации вещест ва из смеси ацетон-гексан получают 370 мг продукту (т.пл. 300°С). Заменяя 17,21-ортоацетат на 1б-метил-17,21-ацетонид (пример 2) получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрокси 16 альфа-21-ди- ( 9 18 метилпрегна- 1 , -диен-3 , 2и-трион , т.пл. 189-193 0. П р и.м е р 4. 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16альфа, 17 альфа-тригидрокси-2 1 метилпрегна-1 , диена-3 ,20 ,21-трион-16,17-ацетонид. 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21 метиленпрегна 1 , -диeн-3,20-дион-1б,17-ацетонид-21-тетрагидропиран-2-иловый эфир (+0 мг/ растворяют в этаноле (5 мл) и добавляют 20 мг моногидрата пара-толуолсульфокислоты. После часового перемешивания при комнатной температуре добавляют воду и удаляют этанол вакуумной дистилляцией. Сырой продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (12 ацетона в бензоле), получают 10 мг чистого продукта (т.пл. 299-30lc). Указанное выше соединение также получают при использовании 6 альфа. 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа. 1 альфа, 21-тетрагидрокси-21-метилпрегна-1,-диен-З,20-дион-16,17 ацетонид-21-алкила или циклогетероалкиловых эфиров (пример 2). Пример 5. 2.1а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрокси 1б альфа-21-диметилпрегна-1,А-диен-3,20,21-трион-17 ацетат. Свежеприготовленную смесь 5 водного раствора гипохлорита натрия (1 мл), трет.-бутанола (2 мл) и 1 н, серной кислоты (2 мл) добавляют к раствору 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-21-тригидрокси-16 альфа-метил-21-метиленпрегна 1 ,4-диен-3,20-дион-17,21-метилортоацетата (125 мг в трет.-бутаноле (З мл). Через 10 мин добавляют воду и полученный продукт отфильтровывают и сушат. После препаративной тонкослойной хроматографии (двойное проявление в смеси 12,5 ацетона в бензоле )получают 48 мг чистого 21 а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрЪкси-16 альфа, 21 диметилпрегна 1,4-диен-З,20,21-трион-17 ацетата, т.пл. 2бО-2б1°С. Замена ортоацетата на 16,17-ацетонид приводит к получению 21а-хлор-6 альфа, 9 альфа-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегна-1,4-диен-3,20,21-трион-1б,17-аиетонида, т.пл. 228-233°С (разл.). 99 Замена 17.21-ортоацетата на 17,21 -ацетонид примера 1 приводит к получению 21 а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрокси-1б,21-диметилпрегна-1,-диен-3,20,2 триона, т.пл. 206-207 С. Пример 6, 21а-бром-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-. дигидрокси-16 альфа-21-диметилпрегна - 1 ,4-диен-3,20,21-трион- Г/-ацетат . N-бромсукцинимид (239 мг) в третбутаноле (15 мл) и водном растворе 1 и. серной кислоты (12 мл) добавляют к раствору 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидоок си-1б-альфа-метил-21-метиленпрегна-1б,4-диен-3,20-дион-17,21-метил орт ацетата (пример 1) в трет, бутаноле (15 мл). Через 10 мин добавляют воду (200 мл) и после охлаждения отфильтровывают сырой продукт. Его очищают препаративной тонкослойной хроматогр (проявляя дважды в среде 2% метанола в хлороформе), после чего пер кристаллизовывают из смеси ацетон/ге сан, т.пл. 232-23 °С (разл.). П р и м е р 7- 1а-хлор-6-альфа, 9 альфа-дифтор-11 бетон, 17 альфа, 21-тригидрокси-1б альфа, 21-диметилпрегна-1 ,-диен-3,20-дион-17-ацетат, эпимер В. К 21 а-хлор-6- альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17-альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна 1 , -диeн-3,20,21-тpиoн-17-ац.етату (155 мг) (пример 6) в смеси хлористый метилен метанол (2:1,15 мл) при -20°С добавл ют боргидрид натрия (5 мг) в метаноле (1 мл), время реакции 30 мин. Пос добавления нескольких капель уксусно кислоты для разрушения избытка реа.гента растворители удаляют дистилляцией и остаток переносят в этилацетат. После промывания водой и суш ки раствора растворитель удаляют. Чис тое соединение получают препаративно тонкослойной хроматографией ( метанола в хлороформе), т.пл. (разл.). Аналогичным образом, используя 3,20,21-трионы примеров 4-;7, получаю следующие соединения: 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 47 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-21-диметилг1регна-1 ,-диен-3,20-дион-17-ацетат, эпимер В, т.пл. 232236 С, после вымораживания, т.пл. 2б1-2б7°С. 1 6-альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета-16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21-метилпрегнана 1,-диен-З,20-дион-16,17-ацетонид, т.пл. 23 -238°С и 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тригидрокси-1б,21-диметилпрегна-1,А-диен-3,20дион. Эпимер А, т.пл. 21 -218°C. Эпимер В, т.пл. 19б-197 С. Пример 8.6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17,21a-тpигидpoкcи- 16 альфа-21-диметилпрегна-1, -диен-3,20,21-трион-17,21а-бис-ацетат. Ацетат натрия (250 мг) добавляют к раствору 21а-бром-17-ацетокси соединения примера 6 ( мг) в диметилформамиде (10 мл) и полученную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. После разбавления водой продукт экстрагируют этилацетатом, который затем промывают водой, сушат сульфатом натрия и удаляют растворитель вакуумной дистилляцией. Чистое соединение (20 мг) получают тонкослойной хроматографией остатка, трижды элюируют 3,5% метанола в хлороформе, после чего перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, т.пл. 2ДО-2|2 с (разл.). Пример 9. 21а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-1б альфа, 21-диметилпрегна-1 , -диен-3,20-дион- 17,21-бисацетат. Эпимер В. 21а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор- 1 1 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси- 16 альфа, 21-диметилпрегна, 1 ,-диен-3,20-дион-17-ацетат (130 мг) из примера 7 растворяют в смеси пиридина С мл) и уксусного ангидрида (1 мл). Через час добавляют ледяную воду и осажденный продукт промывают и сушат. Полученный материал очищают препаративной тонкослойной хроматографией (1,5% метанола в хлороформе), т.пл. 22 -229С. Аналогичным образом, используя эфиры, описанные в примере 7, получают следующие соединения: 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1 , -диен-3,20-дион-17,21-бис-ацетат. Эпимер В, т.пл.237 239°С, и 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21-метилпрегна-1 , -диен-3,20-дион-1б,17-ацетат-21-ацетат. Эпимер А, т.пл. 288-293°С и эпимер В, т.пл. 193 197С, после вымораживания т.пл. 2 Q 2k2°C. Пример 10.6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 1 альфа, 21, 21а-тетрагидрокси-1б альфа-, 21-диметилпреГна-1 , -диен-3,20-дион, 21-м тил-ортоацетат-21а-ацетат. a)Флуметазон (1 г) нагревают с п-толуолсульфокислотой (ЗОО мг) и тр метилертоацетатом (20 мл) в растворе бензола, как описано в примере 1, получают чистый 6 альфа, 9 альфа-ди фтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрок си-16 альфа-метилпр.егна-Т ,4-диен-3,0-дион-17,21-метилортоацетат с BS% выходом. b)6 альфа-, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-1б альфа-метилпрегна-1, -диен- 3,20-дио1 -17,21-метил ортоацетат (820 мг и бикарбонат натрия (400 мг) в метаноле (50 мл и формалине (50 мл) нагревают при в течение 12 ч. Добавляют воду и большую масть метан ла удаляют. Сырой твердый продукт о фильтровывают и сушат. Полученный 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11-бета, 17 альфа, 21,21а-тетрагидрокси-1б ал фа, 21-диметилпрегна-1,4-диeн-3,20-диoн-17,21-мeтилopтoaцeтaт очищают препаративной тонкослойной хроматог фией (3 метанола в хлороформе, дво ное проявление) и перекристаллизацие из смеси ацетон/гексан, т.пл. 23-3296°С.. c)6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бе та, 17 альфа, 21,21а-тетрагидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диeн-3,20-диoн-17 21-мeтил-opтoaцeтaт (175 мг) обрабатывают в течение 15 уксусным ангидридом (1 мл) в пириди (5.мл). Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют выпари ванием, продукт получают препаративной тонкослойной хроматографией в 3%-ном метаноле в хлороформе, тройное проявление, т.пл. 178-18Л С. Пример 11.6 альфа, 9 альфа- дифтор- 11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-1б альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-метилортоацетат (Эпимер А). Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-диона (Эпимер А), 190 мг (пример 7) и моногидрата пара-толуол сульфокислоты (40 мг) в триметил ортоацетате (10 мл) и бензоле (ЗО мл) медленно перегоняют ( баня, 75°С) с целью азеотропной отгонки воды до тех пор, пока тонкослойный хроматографический анализ не показал, что реакция завершилась. Большую часть оставшегося растворителя затем удаляют вакуумной дистилляцией. К остатку добавляют этилацетат и раствор промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и затем водой. После сушки раствора сульфатом натрия и выпариванием досуха сьфой продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (3 метанол в хлороформе), после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 100 мг желаемого продукта, т.пл. 210-211°С. , П р и ме р 12. 21-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17-ацеТат (Эпимер Л). Раствор триэтилхлорида (400 мг) в хлористом метилене (5 мл) добавляют к 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси 16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-метил ортоацетату (Эпимер В (l10 мл, пример 11). После нагревания при 40°С в течение 1 ч растворитель удаляют, остаток наносят на пластины для тонкослойной хроматографии и дважды проявляют в 2% метаноле в хлороформе. Полученный очищенный продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан, т.пл. 243-246 0. Аналогичным образом, используя 21-метил-17,21-ортоэфир, описанный а примере 12, получают 21-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета 17 альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна- 1,4 -диен-3,20-дион-17-пропионат, т.пл. 225-227°С, Пример 13- 21-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегнаf1,4-диен-3,20-дион 1б,17-ацетонид. а) Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор-1 1 бета, 1б альфа, 17 альфа: 21-тетрагидрокси-21-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион-1б,17-ацетонида (123 мг) в пиридине (З мл) обрабатывают метансульфонил хлоридом (0,1 мл) при оС. Через 10 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сырого 21-мезилокси-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21-метилирегна-1 ,4-диен-3,20-дион-1б,17-ацетонида промывают ледяной водой, сушат суль- с фатом натрия и перегоняют в вакууме, получая твердый остаток. Ь) Хлористый литий (500 мг) добавляют к раствору 21-мезилокси-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, jo 17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-1б , 17-ацетонида в ;имет1илформамиде (5 мл. После нагревания в темение 2 ч при некоторое количество диметилформамида 5 удаляют дистилляцией и реакционную смесь выливают в ледяную воду. Полученный продукт фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, образовавшуюся смесь С-21. эпимеров разделяютjo препаративной тонкослойной хроматографией (15% ацетон в бензоле), получают kk мг эпимера В., т.пл, . (разл.) и kj мг эпимера А, т.пл. (разл.). 25 Пример 1. 6 альфа, 9 альфа- дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17-альфа-тригидрокси-21 -метилпрегна-1 ,-диен- 3,2 0,2 1--ТРИОН- 16,17ацетонид. В 200 мл колбе нагревают при 100°С Q в высоком вакууме (0,1 мм рт.ст.) в течение 1 ч 470 мг 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа-т ри гидрокси-пре гна-1,4-диен-3,20-дион-21-альдегидгидрата, выделяющийся свободный альдегид обрабатывают 100 мл сухого эфира при комнатной температуре и добавляют 25 мл раствора диазометана в эфире, полученного из 0,5 гN-нитpoзo-N-мeтилмoчeвины. Полученный раствор перемешивают в течение двух дней. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают трижды из смеси ацетонгексан, получают 200 мг чистого продукта, т.пл. 299-301°С. Формула изобретения Способ получения кортикостероидов общей формулы где где где R алко У бром лине с 2Zугле и OR ют у от соед где знач подв гидо ченн где или лоты - или СНУ2; оЧ К-- метил; R- водород, линейный или разветвленный аЦил с- 2-6 атомами углерода, или R -от вместе -0 V водород. Линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода; водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, или R- , вместе образуют OR Rимеет указанные значения; - линейная или разветвленная ксигруппа с 1-4 атомами углерода; - водород, метил, хг.орметил, метил или (0)R, где R йный или разветвленный,, алкил 6 атомами углерода; - ацилоксигруппа с 1-7 атомами рода, гидроксил, галоген, или Z / вместе (J где R и R5 име-0 R5 казанные значения, личающийся тем, что инение общей формулы (iHgOR R , R имеют указанные выше ения, ергают взаимодействию с формальдем а присутствии основания и полуое соединение общей формулы 1, R - группа CH(j COR° выделяют обрабатывают водным раствором кисдля получения соединений общей

формулы I, где R2 СОУ, где У -метил, или водным раствором хлора или брома для получения соединений общей формулы 1, где R - СОУ, а У - хлорметил или бромметил, которые в случае необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

где М - щелочной или щелочноземельный металл, а К имеет указанные значения для получения соединений общей формулы I, где Я- СОУ, а У - группа -CHf,OC (0 )R, где R имеет указанные значения, которые выделяют или обрабатывают боргидридом натрия для получения соединений общей формулы I, где R - СНУ1, а Z - гидроксил, которые выделяют или обрабатывают карбоновой кислотой, хлорангидридом или ангидридом .ese для получения соединеНИИ общей формулы 1, где R - CHyz, а Z - ацилоксигруппа, или последовательно хлорангидридом сульфоноврй

кислоты, галогенидом щелочного или щелочноземельного металла для получения соединений общей формулы J, где R - CHZy, а 2- галоген, или соединение общей формулы I, где , а Z и О R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с трифенилгалоидметаном для получени соединений общей формулы I, где R iCHyz, а Z - галоген, или соединение общей формулы I, где R - СОУ, а У - водород, подвергают взаимодействию с диазометаном при температуре в течение 30 мин 48 ч для получения соединения общей формулы I, где К - СОУ, а У - метил, с последующим выделением целевых продуктов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экспримента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 807.