Способ получения сложных эноль-НыХ эфиРОВ СТЕРОидОВ Советский патент 1981 года по МПК C07J41/00 A61K31/56 

ные значения, или бго реа кцио-нностюообное лроизводное подвергают взаимодействию со стероидом В, ,К10то:рый Л1редста1вляет собой кетоформу соединения St-ОН, в присутствии ангидрида, такого, как трнфто-ру,ксус,ный ангидрид, или катализатора - сильной органической или неорга:ВИЧеокой кислоты, такой как арилсульфоновая или нерхлорная кислота, причем кето- и гидроксильпые группы в стероиде В при необходимости защищают с последующим снятием заЩиты, иосле чего пелевые иродукты выделяют известными -метода-ми. Пример 1. Смесь, состоящую из 4{4- N,IsI-6ac (2-хлорэтил) - амино - фе-иил бутанового ангидрида (82,6 г), 17-ацето:ксипреги-4-ен-3,20-диона (18,6 г) и 4-тол1уолсульфокислоты (3,8 г), нагревают при 100° С в атмосфере азота IB течение 3ч, а затем вливают Б смесь, состоящую из пиридина (200 мл) и льда (60 г). Через 3 ч добавляют ири охлаждении 5 М «раствор HCI (1000 1ы) и раствор экстрагируют смесью (1:1) этилацетат-эфир (3x500 мл}. Органическую фазу нромыаают 0,5 М водным раствором К2СОз и водой, высушивают и выпаривают. Получают масло, которое подвер га ют хр OLM атогр а фическому ап а лн зу на силикагелевой колонке с использованием в качестве растворителя для элюпрованпя смеси толуол--этил-ацетат (2:1). Элюатная фракция (R/ 0,5) дает 17-ацетокси-3- ,X-6«c (2-хлорэтил)-амино -фенил } -бутаноилокси -прегна - 3,5-диен-20-он (1), т.м. 151 -152°С после перекристаллизации из смеси эф.ир - гексан. Аналогично 1из соответствующих исходных П роду1стов получают следуюихие соединения: 4; 4 - X,N - Бис (2-хлорэтил)- амино фенил } - б та :оилокси | - прегна-3,5 -диен20-он. 17(3-Аието,кси-3-{ 4-lN,N-6«c (2-хлорэтил)амило -фенилацето-кс1 1 -андроста-3,5-диен 17|3-Ацетокси-3-1 { 3-1 4-IN,N-6wc (2-хлорэтил) - амино - фенокси}- пропаноилокси j } 17а-метила:ндроста-3,5-дие,н Пр, 17р-Диацетокаи-3- (,N - бис (2хлорэтил) - амино - фенилтиоацетокси J -9афторо-17а-метиландроста-3,5-диен 17р-Ацетоксн-3 3 ,N-6uc (2 - хлори-роПИл) -амино -4 - .метилбензоилокси ; -7а, 17адиметиландроста-3,5-диен 17|3-Ацетокаи-17а- аллил-3 ,N-6«c (2-хлорэтил)- аэдино - фенил) -пентаноилокси }} -эстра-3,6-дие,н 17р-Ацетокси-3- ((3- ,N-6uc (2-хлорэтил) - амино -фенил - пропеноилокои } -17аэтинил-18- метил}} -эс11ра-3,5-диен 21-Ацетокси-З- {{ 2-{ 4 - ,Ы-быс (2 - хлор этил) - амино - фенил - 2 - метилпроианоил лкги 1 -fi-iiiTon-l 1В-окси-16а, 17 - изопровил 3-(- 4- ( ,N-6uc (2 - хлорэтил)-амино утаноилокси - 17|3-П:роианоилокси } -эстра,5-дие:Н 17|3-Ацето.ксИ-3-i; -i ,N-6Mc (2-хлортил)-амИНо1-фенил 1 -бутаноилокси I -андрота-3,5-диен 17р-Аието1Кси-3-М 4- ,N-6wc (2-хлорэтил)-амино -фенил } -бутанонлокси ) -андост-2-ен3- {{(2S) -2-Ацетамидо-З- 4 - N,N - бис (2хлорэтил)-амино -фен1ил ) -иропаноилокси }) -17р-пропаноилоксна.ндроста-3,5-диен 17-Ацетокси-З- ,N-6ac (2-хлорэтил)амина -фенил-ацетокси} -прегна-3,5-диен-20о;н17,21 - Диацетокои-З- ((4- ,М-быс(2хлорэтил) -амино -фен ил } - бутаноилокси ) црегна-3.5-диен-11,20-дион 17,21 - Диацетокси-3- 1(4- ,N-6wc(2хлорэтил)-амино -фенил I -бутаноилокси} .прегна-3,5-диен-20-он 21 - Ацетокси-3- {{4- 4-lN,N-бмc(2-xлopэтил)-а;мино -фенил } -бутанонлоКси } -прегна-3,5-диен-20-он Пip и М ер 2. В смесь, состоящую из ,N - б«с (2-хлорэтил)-амино -4-метилбензойной кислоты (26,2 г) и трифторуксуоного ангидрида (21,0 г), добавляют 17 р-ацетокси-5а-андростан-3-он (16,6 г). Через 24 ч ири комнатной температуре добавляют толуол и раствор промывают водой, водным раствором МаНСОз и снова водой. После высушивания и выпаривания пол}чают масло, которое подвергается хроматографическому анализу на аил псагелевой колО:Нке с использованием в качестве растворителя элюироващия смеси толуол-этилацетат (2:1). Элюатная фракция (R/ 0,5) дает 17(5-ацетокси-3- ,N-6Mc(2 - хлорэтил)-амино -4-метилбензоилокси -андрост2-ен(1). Структура подтверждается ЯМР-, ИКспектрами и анализом на С1. Отличительными признаками ЯМР-спектра являются следующие: б(м.д.) 0,79 и 0,81 (синглеты, ЗН каждый, П-18 и Н-19), 2,02 (S, ЗН, -СОСНз),3,42 (S, 8Н, 2-СН2СН2С1), 4,63 (широкий t, 1Н, Н-27), 5,18 (широкий S, 1Н, Н-2), 7,27 и 7,78 (дублеты с J 8, 1Н каждый, ароматический Н), 7,87 (S, 1П, ароматический Н). Аналогично из соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения (структура их подтверждается, как указано выше): 17Р - Ацетокси-З- { ,N-6«c(2 - хлорэтил)-амино -фенил } -бутаноилокси - 17аэтинилэстра-3,5-днен 3- I , (2-хлорэтил)-амино -4-метил -бензоилокаи-17р-;метоксиэстра - 3,5диен17р-Ацето-кси-3- ,М-быс(2-хлорэт Ил)ампно -бензоилокси) -17а-этилэстра - 3,53- ((5- 4- Д-Бис(2-хлорэтил)-ам1шо фенил -пентаноило.кси} -2-Метил-17р-проп аиои ло кси а,нд р ост-2 - ен

3- { ,N-5«c(2 - бромэтил) - амнно -4метплбензоилокс | -17р-.гекса,ноилоксн - 4метиландрост-3-ен

17р-Ацетоксн-3- ( ,N - бис(2 - хлорэтил )-амино - 4 - метилбензонлоксп}17а-этинилэст1ра-3,5 (10)-диен

3- I ,N-J5г/c(2-xлopэтил) - а-мино -4метилбензоилокси j -21 - диклопентилоксипрсг11а-3,5-диен-20-он

3-{{3- 1 4-(N,N-Бwc(2-xлopэтIiл)-aмннo фенокси) -пропаноилОКси ; 1 -17,21-д1шропаноилоксипрегна-3,5-диен-11,20-Д|ИО;Н

11р,17,21-Триацетокси-3- 4-Ы,Н - бис(2хлорэтил) - aiMHHo - фенилацетоксипрегна3,5-диен-20-он

17 - Ацетаксн - 3- { ,Х-б«с(2- хлорэтил) -амино -4-мет1ИЛбан30;ИЛО|Кси} -прегна 3,5-ди,ен-20-он

17-Ацетоксн-З- М-хлор-3- ХЛ - бис(2 хлорэтил) - амино - бекзсилокси } -прегна3,5-диен-20-он

Пример 3. Смесь, состоящая из 17а:цетокси-16-мет,илен111рег:на-4,6-диен - 20-он (19,1 г), ,Ы-бис(2-хлорэтил)-амино -4метилбензоилхлорида (24,4 г) т пиридина (80 лгл), нагревают при 50° С в течение 4 ч. Посл-е охлаждения реакциодпую омесь вли(вают в ледян1ую воду и раствор экстрагируют смесью (1:1) толуол-этилацетат (3X100 мл. Соединенные экстракты промывают 2М раствором НС1, водой, водным раствором NaHCOs и снова водой, высушивают и выпа|ривают, что дает масло, которое подвергают хроматографическому анализу на силикагелевой |Коло,НКе с использованием в качестве растворителя элю.ирования смеси толуол - этиладетат (2:1). Элюатдая фракция (R/ 0,5) дает 17-ацетокси-3- 3-Ы,М-быс(2-хлорэтил) - амино-4 метилбензоилокси -16-1метиледпрегна - 3,5,7триен-20-он (1).

Аналогично дз соответствующих (Исходных продуктов получают следующие соединения:

17-Бензоилокси- 3-{4- Д-бис (2 - хлорэтил) -амидо -фе.н,илацето.кси J -6-метилпрегда-3,5,7-триен-20юи

17-Ацето.кси-6-хлар-3-114- { 4-IN,N-6uc(2хлсрэтил) -ам ино -федил -бутанодлокси ; 1 1а,2а-1метиленпрегна-3,5,7-т,риен-20-он

1113,17,21-Триадетокои-З- ,N - бмс(2хлорпропил)-амино -4-метил бензО:Илокси I 9а-фтор-16|3-метилпрегна-1Д5-триен-20-он

17,21-Диацетокси-З- { ,Ы-бис(2-хлорЭТ1ИЛ)-амино - фенилтиоацетокси 1 -препна1,3,5-триен-11,20-диои

ИР,17,21 - Триацетокси-З- 1 ,Nбыс(2-хлорэтил) - амино - фенил -бутаноилокси }) -прегна-2,3,5-триен-20-он

11р,17,21-Триацетокои-3- { ,N-6«c(2 бромэт|Ил)амино -4-метилб:ензоилокси } -9афтор-16а-метилпрегНа-1,3,5-триен-20-0|Н

11р,21-Диацетоксп-3- { ,N-6«c(2хлорэтил)-амино -фен)Л I -пропеноилокси }}9а-фтор-16а,17 - изопропилидендиоксипрегна-1,3.5-тр иен-20-он

3- ({4- I ,N-6Hc( 2-хлорэт|Ил)-амино фенил }-бутаноилокси 1} -аидроста-3,5-дден17р-фосфат

3- 1 ,Х-бнс(2-хлорэтил) - амино -4 метилбензоилоксд -аддроста-3,5-ди€Н - 17 фосфат.

Ф о ip м у л а изобретен и я

1. Способ получения сложных энольных эфиров стероидов общей формулы

St-R

где R - группа общей формулы

20

NR

-0-С-(А)к-)п.

25

где R - р-галоидзамещенный алкил Сз, при этом галоид - хлар или бром;

W А

водород, низший алкил; прямая углеводородная цепь Со-С4, которая 1может быть насыщена ИЛИ может содержать одну двойную связь, дричем группа А может быть моно- или ди-замещена низшим алкилом 1ЛИ в а-положе.н.ИИ к -С-пруп11 О

пе монозамещена низшей алкан о и л а М:П;н огр ул л о и; X - выбран дз групиы, включающей

-О- и -S-;

1 ш - дезавиаийю др}т от друга равкы 0; 1, причем, если m 1, то k 1;

St - стероидный остаток, такой, как эстра-3,5-диен, астра - 3,5(10) дден, 5а-андрост-2-ен, 5а-андрост-3-ен, андроста - 3,5 - диен, а1регна-3,5-диен, прегна-1,3,Б-триен или прегна-3,5,7-триен, содержащий ма:ксимум до 40 атомов углерода, включая за .местители, причем указанный стероддный остаток присоединен к R в третьем доложении, отличающ и и с я тем, что кислоту общей формулы

60

1

кк

иООг-(А)к-1Х)т

- R65

7

где А, X, R, R2, k и m имеют вышеуказанные значения, или ее реакциоиноспособное производное подвергают взаимодействию ео стероидом В, который представляет собой кетоформу соединения St-ОН, в присутствии ангидрида, такого, как Т1рифторуксусный ангидрид, или .катализатора - сильной органической или неоргаиической кислоты, такой, как арилсульфоно-вая или псрхлорная кислота, причем кето- и гпдро8

ксмльпые группы в стсронде В при необходимости защип ают с последующИМ снятием загциты, после чего пелевые продукты выделяют.

Источник пнформашии, принятый во внимание при экспертизе:

1. Патент США Л 3732260, кл. 260397.45, опублнк. 08.05.73.