1,2,3,4-Тетрагидропирроло/1,2-а/пиРАзиН B КАчЕСТВЕ пРОМЕжуТОчНОгОпРОдуКТА для СиНТЕзА физиОлОги-чЕСКи АКТиВНыХ ВЕщЕСТВ и СпОСОбЕгО пОлучЕНия Советский патент 1981 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к синтезу 1,2,3,4-тетрагиаропирроло( 1,2-а) пира зина, который может найти применение в качестве промежуточного продукта опя синтеза физиологически активных веществ например нейролептика азабутйрона, коро- нарорасширяющего препарата нонахлазина и цр, lj и . Для синтеза азабутйрона и нонахлазин в известных способах используют октагид ропирроло-( 1,2-е) пиразин, который полу чают каталитической дегидратацией фурановых диаминов в кварцевой трубке при ЗОО-315 С над окисью алюминия, активированной двуокисью углерода (выход целевого продукта около 30%), а также восстановлением гексагидропирроло (1,2-а) пирааин-1-она алюмогидридом лития в среде эфира. Гексагидропирроло (1,2-а) пиразин-1-он получают многостадийным синтезом из труднодоступной S -хлорвалериановой кислоты, включаю- шим бромирование О -хлорвалериановой кислоты бромом в присутствии РСЕ этирификацию полученного продукта и последующую конденсацию с этиленаиами ном 3J и 4J. Недостатками способов являются трудность осуществления их в промышленных масштабах, многостадийность процесса, низкий выход и необходимость испольэова- ния труднодоступного исходного сырья. Цель изобретения - синтез 1,2,3,4-тетрагидропирроло( 1,2-а) пиразина, использование которого в качестве промежуточного продукта позволяет получать более простым н удобным способом указанные препараты, а также их аналоги. Поставленная цель достигается 1,2,3,4-тетрагидропирроло--(1,2-а) пиразином формулы Способ получения 1,2,3,4-тетрагидропирропо (1,2-а) пиразина заключается

в том, что подвергают восстановлению 3,4-цигиаропирроло {1,2-а) пиразин фор мулы

л/

О.

Восстановление предпочтительно проводят путем каталитического гидрирования над катализаторами из благородных металлов при комнатной температуре и атмосферном даншении или восстановление проводят комплексными гидридами металлов.

В качестве катализаторов из благородных, металлов могут быть использованы платиновые или палладиевые катализаторы, в качестве комплексных гидридов металлов - боргидрид калия или алюмогицрнд лития. В случае применения боргидрида калия восстановление проводят в водно-спиртовой среде. В случае применения алюмогидрида лития 80001-8новление проводят в эфирном раотворе. Для выделения 1,2,3,4-тетрагидропирроло{ 1,2-а) пиразина из реакционных смесей после восстановления используют известные методы:

в случае применения метода каталитического восстановления водородом ката.0

U,

It

Использование 1,2,3,4-тетрагиаропирроло( 1,2-а) пиразина позволяет получать о высоким выходом октагидропирроло (1,2-«)-пирааин более простым иудобным способом, который может быть осуществлен в промышленных условиях с использованием в качестве исходного продукта доступного фурфурола.

Примеры псхлучения 1,2,3,4-тетрагид- ропирроло(1,2-а) пиразина.

Пример 1. 1,2,3,4-тетрагиаропирроло( 1,2-а) пиразина.

36 г 3,4-дигидропирроло( 1,2-а) пиразинд в 25О мл абсолютного метанола . гидрируют над 1 г 1О%-«ого P jf BagOj Теоретическое количество водорода пог-

лизатор отфильтровывают, растворитель отгоняют и остаток перегоняют в вакууме;

при восстановлении боргидридом калия продукт реакции экстрагируют бензолом,

бензол отгоняют и остаток перегоняют в вакууме;

при восстановлении алюмогидридом лития реакционную массу разлагают водой и водными растворами щелочей для

разрушения избытка алюмогидрида лития, затем продукт реакции экстрагируют, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме.

Выделение может быть осуществлено

и другими методами, используемыми для выделения веществ органического харак- : тера.

Строение полученного вещества подтверждается данными элементного анализа основания и солей, спектрами ЯМР.

1,2,3,4-тетрагидропирроло {1,2-а) пиразин может быть использован в качестве промежуточного продукта для синтеза октагидропирроло {1,2-а)пиразина, а,

следовательно, и полученных из него физиологичеоки активных веществ, например нонахлазина и азабутирона.

Синтез октагидропирроло(1,2-а) пиразина с использованием 1,2,3,4-тетрагидропирроло (1,2-а) пиразина осуществляется по схеме

OR OR

cw о/г

V

.

лощается в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают, метанол отгоняют, остаток перёгс«яют в вакууме, собирая фрак ригсшяют ь вакууме, иоиираи qj TL-jnlOO-lOl C/ мм рт. ст. цию с 34 г (95%); 1,553О. Выход

Элементный анализ:

Вычислено,%: С 68,82;- Н 8,25.

.

С 68,40-68,49; Н 8,15Найдено, %: 8,13.

Малеат получают сливанием спиртовых растворов основания и малеиновой кислоты (соотношение молей 1:1,1). Т.-. 151-15243 (из водного спирта).

Элементный анализ: ВычисленоД: С 55,46; Н 5,92; N 11.76, Найаено,%: С 55,50-55,76; Н 6,04-6,06; N11,91-. 1,78. Пример 2. 1,2,3,4-тегрйГидро пирроло (1,2-а).пиразин. Получают в результате гиарирования 3,4-дигиаропиррсшо( 1,2-а) пиразина в абсолютном метаноле над окисью плати вы. Выделение проводят по методике, описанной в примере 1. Выход 92%. Пример 3. 1,2,3,4-тетраРидро пирролоС 1,2-а) пиразин. Раствор 6 г 3,4-дигидропирроло (1,2-а) пиразина в 30 мл абсолютного спирта смешивают с раствором 5,4 г боргидрида калия в 30 мл воды и с 15 каплями 10%-ного едкого Смесь выдерживают 2 ч при комнатной температуре, а затем нагревают 2 ч на кипящей водяной бане. Продукт экстрагируют бензолом. Растворитель отгсдаяют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с Т 100-1 /7 мм рт. ст. Выход 5,2 г (85%); П 1,. Пример 4. 1,2,3,4-тетрагидропирроло (1,2-а) пиразин. К суспензии 2,28 г алюмогидрида лития в 5О мл абсолютного добав ляют по каплям 3,6 г 3,4-дигидропирро яо( 1,2-а) пиразина в 50 мл абсолютноного эфира. Смесь кипятят 2 ч, и реакционную массу разлагают последователь- ным добавлением 2,3 мл воды; 1,68мл 40%-ного едкого натра и 8 мл воды. Смесь кипятят 15 мин, эфирный раствор отделяют декантацией. Эфир отгоняют, остаток упаривают с бензолом и перего- няют в вакууме, собирая фракцию с . 10О-101 С/7 мм рт. ст. Выход 3,2 г (87%); 1,5522. 46 Формула изобретения 1. 1,2,3,4-тетрагицро11ирроло(. 1,2-а) пиразин формулы kxfiH в качестве промежуточного продукта для синтеза физиологически активных веществ. 2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что подвергают селективному восстановлению 3,4-дигидропирроло( 1,2-а) пиразин формулы 3.Способ по п. 2, отличающийся тем, что восстановление проводят путем каталитического гидрирования над катализаторами из благородных металлов при комнатной температуре и атмосферном давлении. 4.Способ по п. 2, отличающийся тем, что восстановление проводят комплексными гидридами металлов. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Авторское свидетельство СССР 352877, кл. С 070471/О4, 1972. 2.Авторское свидетельство СССР S 459229, кл. А 62 К 27/ОО, 1975. 3.Пономарева А. А. и др. Каталитиеский синтез 7-азаоктагидропирроколиов. ДАН, 1963, № 4, т. 148, с. 86О. 4.Назарова Л. С. и др. Синтез и неоторые превращения 1,4-диазабицикло 4, т, 0)алканов. ХФЖ,1976, № 1, с. 88.