3,4-Дигидропирроло-(1,2-а) пиразин в качестве промежуточного продукта для синтеза физиологически активных соединений и способ его получения Советский патент 1980 года по МПК C07D487/04 

ологические активные соединения.

Это достигается новым 3,4-аигидро пиррол о-(1,2-а)-пиразином формулы

OL

kx.

Способ получения 3,4 дигидропирроло-(1 2-)-пиразина заключается в том, что диалкилацеталь или диоксалан 2,5-диалкокситетрагидрофурфурола в органической кислоте подвергают взаимодействию с этилендиамином при 100-150 С, при атом одна аминогруппа этилендиами-ч на реагирует с 2,5-диалкокситетрагидроп фурановой системой с образованием пиррольной системы, в то время как вторая аминогруппа этилендиамина реагирует с ацетальной или диоксалйновой группировкой с образованием основания Шиффа. Синтез 3,4- 1игидропирро-( 1,2-е)-пиразина протекает по схеме:

.сн41з ,нн

UiO

ОЙ1

где a),j R3 a 6),H5

fe)T -CH3-,R2 3 2 2 Теоретически в заявляемом процессе один моль ацеталя или диоксалана 2,5-диаЛкокситетрагидрофурфурола реагирует :С одним молем этилендиамина. Однако для того, чтобы процесс протекал более гладко рекомендуется брать небольшой Избыток этилендиамина (0,2-0,5 моля).

Практически наиболее удобной органической кислотой является уксусная кислота. Отношение количеств исходных веществ к количеству уксусной кислоты можно варьировать в широких пределах (от 1:3 до 1:15 и более), прччем оптимальным является отношение 1:5. Процесс предпочтительно проводят в присутствий 0,5 - 2 молей воды на один моль этилендиамина.

Выделение 3,4-днгидропироло-( 1,2-а)

-пиразина из реакционной массы осуществляют известным методом путем отгонки кислоты с последующим подщелачиванием

остатка и извлечением продукта реакции органическим растворителем. После отгонки растворителя и перегонки целевой продукт получен в виде бесцветной подвижной жидкости с аминным запахом,

3,4-Дигидропирроло-( 1,2-а) -пиразин представляет собой бесцветную жидкость с аминным запахом, т. кип. 9294 С/8 мм рт. ст., П 1,5945. Строение полученного вещества подтверждено данными элементного анализа, ПМР-, масс-спектрами. В ПМР-спектре имеется синглет при 3,80 м, д. (шкала S , внутренний стандарт ТМС), отвечающий четырем прогонам при С и Сд атомах; мультиплет в интервале 6,ОО-6,37 м.д., отвечающий двум протонам при С и Cg атомах; мультиплет центрированный при 6,60 м. д., отвечающий одному прото ну

. при С.; синглет при 8,07 м, д., отвечающий одному протону при С атоме. Интегральная кривая соответствует в сумме восьми протонам, а ее вид отвечает предложенной формуле вещества. Индивидуаль5 ность вещества доказана газо-хроматографическим методом, а его молекулярный вес определен из данных масс-спект1 ра, согласно которому М имеет го/е

120.

Полученный 3,4-дигидропирроло-(1,2-а)-пиразин может быть использован в качестве-промежуточного продукта для получения лекарственных препаратов

5 нонахлазина и азабутирона. Так, из 3,4-дигидропирроло-( 1,2-а) -пиразина при восстановлении водородом в присутствии катализаторов в мягких условиях: при комнатной температуре и атмосфер0 ном давлении с высоким выходом может быть получен октагицропирроло-( 1,2-а)пиразин.

Преимуществом использования 3,4дигидропирроло-( 1,2-а)-пиразина в качестве промежуточного продукта является возможность проведения процесса получения октагидропирролО-( 1,2-а)-пиразина в мягких условиях, который может быть осуществлен в промышленных масштабах. При этом в качестве исходного сырья для Получения 3,4-диг.идропирро ло-( 1,2-а)-пиразина используется диалкилацеталь или диоксалан 2,5-диалкоси- , тетра;гидрофурфурола, который получают из доступного фурфурола.

Пример 1.К смеси 20,6 г диметилацеталя 2,5-диметокситетрагид- рофурфурола и 8,2 г 86%-ного водного раствора этилендиамина при охлаждении и перемешивании прибавляют по каплям 100 мл ледяной уксусной кислоты. Реак ционную массу нагревают при 100- в течение 2 ч. Уксусную кислоту отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 20 мл воды и подщелачивают 20%-ны водным раствором едкого натра до щело ной среды. Продукт экстрагируют бензолом. Бензол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 9,9 г (82%) 3,4-дигидропирроло-( 1,2-а) -пиразина, т. кип. 92-94С/8 мм рт. ст., 1,5945. Найдено, %: С 69,91, 69,60; Н 6,80, 7,04; N 23,45, 23,59. С HgW. Вычислено,%: С 69,95; Н 6,71; Н 23,31. Пример 2. По методике примера 1 в среде пропионовой кислоты при 120-15O°G получают 3,4-дигидропирроло-(1,2-а)-пиразин с выходом 61%. Пример 3. По методике примера 1 получают 3,4-аигидропирроло- ( 1,2-а)-пиразин иэ диэтилацеталя 2,5-диэтокситетрагидрофурфурола с выходом 70%. Пример 4. К смеси 5,1 г диок салана 2,5-диметокситетрагидрофур4ч рола, 1,8 г 100%-ного этилендиамина и 0,3 г воды при перемешивании и охлаждении прибавл$аот 25 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную массу нагревают при 12О-14О°С в течение 2,5 ч. Уксусную кислоту отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 5 мл воды и подщелачивают 20%-ным раствором едкого натра до щелочной среды. Продукт экстра гируют бензолом. Бензол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 2,3 г (77%) 3,4-днгидропироло-(1,2-а). -пиразина. Формула и.з обретения 1. 3,4-дигидропирроло-( 1,2-а)-пиразин формулы О. II II т fl В качестве промежуточного продукта для синтеза физиологически активных соединений. 2.Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что диалкиладеталь или диоксалан 2,5-аиалкокситетрагидрофурфурола подвергают взаимодействию с этилендиамином в органической кислоте при 1ОО-15О С. 3.Способ получения по п. 2, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии О,5 - 2 молей воды на моль этилендиамина. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Авторское свидетельство СССР №352877, кл. С 07 D 471/О4, опублик. 1972. 2.Авторское свидетельство СССР № 459229, кл. А 61 К 27/ОО, опублик. 1975. 3.Пономарев А. А. и др. Каталитический синтез 7-аааоктагидропирроколинов, ДАН, 1963, т. 148, N9 4, с. 86О, 4.Назарова Л. С. и др. Синтез и некоторые превращения 1,4-диазабицикло- -(4.т.о.)-алканов ХФЖ, 1976, № 1, с. 88.