Способ получения октагидропирроло @ 1,2- @ -пиразина Советский патент 1984 года по МПК C07D471/04 

о со

1 Изобретение относится к сиосЪбу получения октагидропирроло- l ,2-а пиразина, являющегося промежуточным продуктом в синтезе лекарственных препаратов. Известен способ ополучения рктаги ропирроло р,2-aJ-пиразина восстановлением гексагидропирроло 1,2-aJ пиразин-1-она алюмогидридом лития-в среде абсолютного эфира. - Недостатками способа являются не обходимость использования взрывоопасного и дефицитного алюмогидрата лития, пожароопасного растворите ля, трудность получения исходного гексагидропирроло l,2-aj пиразин-1 -она. Наиболее близким к предлагаемому ляется способ получения октагидропи роло l,2-a пиразина путем восстановления 1 ,2,3/ -тетрагидропирроло Г1,2-а1 пиразина в кислой среде (CH/jCOOH,HC1 ) при комнатной температуре над катализаторами платиново группы Pt, Pd/BaSO i. Недостатками этого способа являются необходимость работать с дорог ми катализаторами из платиновой гру ,пы, длительность процесса гидрирова ния, сложности при выделении целево го продукта из его соли. Кроме того, было обнаружено, что указанный процесс, гладко протекающий в стеклянной аппаратуре, в остальных авто клавах идет с осложнениямиJ не доходит до конца, вероятно, из-за отравления катализатора материалом автоклава в кислой среде. Целью изобретения является упрощение технологии процесса. Поставленная цель достигается тем, что в способе получения октагидропирроло l,2-a пиразина форму лы О SxNH восстановлением производных пирроло l,2-a3 пиразина в присутствии ката лизатора - металлов УШ.группы Периодической системы в качестве произ водного пирроло .1.2-аЗ пиразина используют 3,-Дигидропирроло ijZ-a пиразин формулы 7 и восстановление проводят водородом при температуре ЮО-ТвО С. и давлении 100-180 атм. Восстановление предпочтительно проводят к присутствии никелевого, платинового или палладиевого катализатора . Процесс можно проводить без растворителя или в среде органического растворителя. Процесс гидрирования контролируют с помощью метода ГЖХ по уменьшению пиков исходного и промежуточных веществ. Восстановление обычно заканчивается за 2-3 ч. Для выделения целевого вещества в случае проведения процесса без . растворителя к реакционной массе добавляют органический растворитель, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют и остаток перегоняют в вакууме. В случае проведения восстановления в среде органического растворителя новой порции его не добавляют , а переработку проводят аналогично. При этом в случае использования растворителя выход целевого продукта составляет около 80%, а в случае проведения процесса без растворителя выход составляет 70%. По своим константам полученное соединение полностью соответствует веществу, описанному ранее. Преимуществами предлагаемого способа по сравнению с прототипом являются сокращение одной стадии, а именно стадии получения 1,2,3,+тетрагидропиррола l,2-aj пиразина, возможность использования дешевого и доступного никелевого катализатора, быстрота проведения процесса, более высокий выход целевого продукта, более простое выделение целевого продукта из реакционной массы, а также возможность проведения процесса в обычных стальных автоклавах в промышленных условиях. Пример 1. Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,25 л загружают 2 г 3,-Дигидропирроло tl ,2-аЗ пиразина и 12 г промытого водой скелетного никелевого катализатора. Автоклав продувают водородом, а затем доводят давление до 150 атм. Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагревают до 150 С и выдерживают при 150-18ос и перемешивании З-ч, После

охлаждения реакционную массу сливают, автоклав промывают .два раза абсолютным спиртом, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 16 г (70 от теории) октагидропирроло l,2-aj пиразина, т,кип. бЗ-бЗ С/У мм рт.ст., п. 1,3980, и 2 г 1 ,2,3,-тeтpaгидpoпиppoлo l,2-aj- пиразина, т.кип. 100 юз С/7 мм рт.ст.

Полученные продукты гидрирования идентичны с соответствующими веществами, описанными ранее;

Пример2. Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,5 л загружают 38 г 3 ДИгидропирроло l,2-аЗ пиразина, 20 г промытого триэтиламином скелетного никелевого катализатора и 0 мл триэтиламина Автоклав продувают водородом, а затем доводят давление в нем до 152 .атм. Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно на1- ревают до 150 Си выдерживают при 150-160 С и перемешивании ч.После охлаждения реакционную массу сли вают, автоклав промывают триэтиламином, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегняют в вакууме. Получают 31 г (82 от теории) октагидропирроло 1,2-а пиразина, т.кип. 63-б5С/7 мм рт.ст. 1,i«972.

Пример 3. Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,5 л загружают 50 г 3,-дигидропирроло 1,2-аЗ пиразина , 25 г промытого I гептаном Скелетного никелевого | тализатора и 100 мл гептана.Автоклав продувают водородом, а затем доводят давление до 180 атм. Автоклав при перемешивании его содержимого . постепенно нагревают до 1бО С и выдерживают при 160-180°С и перемешивании 3 ч. После охлаждения реакционную массу сливают, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме.Получают k2 г (В0% от теории) октагидропирроло fl,2-al-пиразина и 5 г

1 ,2,3},тетрагидропирроло пиразина. Полученные продукты гидрирования идентичны-с соответствующими веществами, описанными в примере 1.

.л П р и м ер.Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,25 л загружают 12 г З.+Дигидропирроло р,2-а пиразина и 0,7 г платинового катализатора, приготовленного по Адамсу.Автоклав продувают водородом,а затем доводят давление до 150 атм.Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагревают до I+O Си выдерживают при 150-160 С и перемешивании 3 ч. После охлаждения реакционную массу сливают, авто клав промывают два раза, бензолом, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают А,2 г ок:г

тагидропирроло l,2-al пиразина (35% от теории),и 5,9 г 1,2;3, тетрагидропирроло ,2-аЗ пиразина. Полученные продукты гидрирования . идентичны с соответствующими веществами, описанными в примере 1.

Пример5. Во вращающийся стальной автоклав объемом 0,25л загружают 12 г 3,-дигидропирроло .1,2-а пиразина и 2 г 10%-ного палладиевого катализатора на угле. Автоклав продувают водородом, а затем доводят давление до 100 атм. Автоклав при перемешивании его

содержимого постепенно нагревают

до и выдерживают при 100-130°С и перемешивании 3. ч.После охлаждения реакционную массу сливают, автоклав промывают два раза абсолютным

спиртом, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме.Получают 8,8 г октагидропирроло l,2-a пиразина (70% от теории )..Полученный

продукт гидрирования идентичен с соответствующим веществом, описанным в примере 1..

I

Примерб-во вращающийся стальной автоклав объемом 0,25 л загружают 12 г 3 , Дигидропирроло l,2-aj

пиразина, 25 мл гептана и 2 г 1 Одного палладиевого катализатора на угле. Автоклав продувают кислородом, а затем доводят давление до 130 атм. Автоклав при перемешивании его содержимого постепенно нагревают до и выдерживают при 130-1 0°С и перемешивании 3 ч.После охлаждения реакционную массу слива ют, автоклав промывают два раза бензолом, катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, остаток перего58106976

няют вакууме. Получают 9,8 г(78% рования идентичен с соответствую от теории) октегидропирроло 1,2-aJ веществом, описйнным в припиразина Пояуменный иро)чукт гйдри- мере 1.

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАГИД-РОПИРРОЛО [1,2-АУпИРАЗИНА формулы'Лизатора-металлов VIU группы Перио-. дической системы, отличаю- щ и и с я тем, что, с целью упрощения технологии процесса, в качестве производного пирроло [^1,2-аЗ пиразина используют 3|'»-дигидропирроло ?l,2ra] пиразин формулы1^нI1'•NHS6Ч/т^восстановлением производных пирроло [l ,2-аЗ пиразина в присутствии ката-и восстановление проводят водородом при температуре 100-180°С и давлении-100-180 атм.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что восстановление!проводят в присутствии никелевого, платинового или палладиевого катализатора.в- S(Л