Способ получения солей пири-диНилАМиНОАлКилОВыХ эфиРОВ Советский патент 1981 года по МПК C07D213/65 C07D401/12 C07D213/127 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕП ПИРИДИНИЛАМИНОАЛКИЛОВЫХ

ЭФИРОВ в котором пиридинол общей формулы 1 «j.,flj ./ где R , R , R, и R имеют приведенные значения, или его натриевую соль подвергают взаимодействию с соединением форму-/ лы ШR J Х-А-ЫС, где X - галоген, A.RgH R(, имеют указанные значения в среде органического растворителя в присутствии эквивалентного или избыточного количества основания в качестве связывающего кислоту средства с последуккцей обработкой реакционной смеси неорганической галоидводородной или низшей алифатической дикарбоновой кислотой. Процесс получения солей формулы Т ведут при О-150С. В качестве растворителя можно использовать тетрагид рофуран,диоксан,диметилформамид, диметилсульфоксид и низшие спирты. Для получения предлагаемых солей используют известную обработку оснований неорганической или алифатической дикарбоновой кислотой. Исходные соединения формулы И можно получить из оксазола формулы iv где R и Rд имеют указанные значения R - водород, алкокси- с 1-5 ато мами С или циангруппу, который подвергают взаимодействию с олефином формулы V - R. где Rj и R имеют указанные значения Rg - водород, алкилсульфонил с 1-5 атомами С или фенилсуль фонил, при- 20 с тем условием, что один из остатков R и Rg означает водород. Если оба остатка R и Ra о начают водород, реакцию проводят в присутствии дегидрирующего средства, и в этом случае полученное соединени обычным образом переводят в кислотно аддитивную соль. Примеры получения исходных соединений формулы П . Пример 1. 4-Бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ол Смесь, состоящую из 296 г(2 моль) З-метилсульфонил-2,5-дигидрофурана и 692 г (4 моль 2-бензил-4-метилоксазол нагревают в течение 20 ч до 150°С. После охлаждения реакционную смесь суспендируют в 1 л метиленхлорида и удаляют непрореагировавший оксазол. Нерастворимую часть - смесь из 4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(4,3-е )пиридин-7-ола и 3,4-димeтилcyльфoнил-тeтpaгидpoфypaнa - разделяют путем экстракции 1,35 л нитрометана. В остатке получают 186 г 4-бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро{3,4-с)-пиридин-7-ола с T.j, 212-214 С, после перекристаллизации из метанола - . Элементный анализ С.Н N0 (моле15 15 1 кулярный вес 241). Найдено,%: С 74,7, Н 6,2 N 5,8 Вычислено,%: С 74,4, Н 6,2,N 6,2 Гидрохлорид перекристаллизованный из воды, плавится при . В качестве одного из исходных можно использовать 3-этилсульфонил-2,5-дигидрофуран или 3-фенилсульфонил-2,5-дигидрофуран. П р и м е р 2. 4-Бензил-6-этил-1,3 дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ол 2-Бензил-4-этилоксазол. 128 г (0,5 моль) гидрохлорида фенилацетимидоциклогексилового эфира вносят в смесь из 23 г (0,25 моль) 2-кетобутанола и 100 г N,М-диметиламина. Нагревают в течение 2,5 ч до 100°С, после охлаждения добавляют 250 мл 10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют метиленхлоридом. После отгонки растворителя остаток подвергают фракционной перегонке. Получают 9,5 г 2-бензил-4-этилоксазола с Т. 74-76°С/0,2 мм рт.ст. у,4 г (50 ммоль) 2-бензил-4-этилоксазола и 29,6 гС200 моль 3-метилсульфонал-2,5-дигидрофурана нагревают 15 ч до 150 С. Непрореагировавший сульфон отгоняют в высоком вакууме. Остаток извлекают в метиленхлориде, отсасывают нерастворенную часть и экстрагируют фильтрат 150 мл 10%-ного раствора едкого натра. Щелочной раствор нейтрализуют и экстрагируют метиленхлоридом. При концентрировании метиленхлоридного раствора получают 6,2 г 4-бензил-6-этил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-7-ола нитрометана 148с. Элементный анализ С, (молекулярный вес 255). Найдено,%: С75,3, H6,7N 5,5 Вычислено,%: С 72,5, Н 6,7 N 5,6 Пример 3. 4,6-Дибензил-1, 3-дигидро-фуро (3,4 --) пириди и- 7 -ол. 44 г (ISO ммоль) 2 ,4-дибензил-5-этоксиоксазола и 210 г (3 моль) 2,5дигидрофурана нагревают в течение 8 ч до 180°С. Избыточный 2,5-дигидрофуран отгоняют и остаток извлекают эфиром. Нерастворившуюся часть перекристаллизовывают из этанола. Получают 17,6 г 4,6-дибензил-1,3-дигидро-фуро (3 ,4-с)пиридин-7-ола с Т„.. 204 2050с. Элементный анализ ,Е.НО, (молекулярный вес 317) .., Найдено,%: : С 79,5, Н 6,0 N 4,4. &лчислено,%: С79,4, H6,2N4,5 Примеры получение соединения фор Т; Пример 1.а) 12,1 г (50 моль 4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро- (3,4-с) пиридин-7-ола суспендируют в 40 мл сухого диметилсульфоксида, которые путем добавления 1,75 г(60 .мо гидрида натрия (85%-ного в масле)перевсдят в натриевую соль при . После прекращения выделения водорода прибавляют по каплям 8,1 г(75 моль) свежеперегнанного р)-диметиламиноэтилхлорида и вьадерживают в течение 15 ч при . Диметилсульфоксид отгоняют в высоком вакууме. Остаток растворяют 1В метиленхлориде, соли, и непрореагировавший пиридинол промывают разбавленным раствором едкого натра, послу чего сушат и концентрируют в вакууме. Остаток переводят разбавленной соляной кислотой в гидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси этанол-уксусный эфир. Получают 10,0 г бис-гидрохлорида(4-бензил-б-метил-1, 3-дигидро-фуро(3, 4-с) пиридин-7-ил)- -диметиламиноэтилового эфира с Т.пл 213-214 с. 6)12,1 г (50 моль) 4-бензил-б-ме тил-1,3-дигидро-фуро С.3,4-с пиридин-7-ола растворяют в 25 мл 2 н водного раствора едкого натра. После выпа ривания воды под конец при пониженном давлении при остаток суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана, к которому добавляют 5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. Затем прибавляют по каплям 8,1 г(75 . люл свежеперегнанного f -диметиламино- / этилхлорида и нагревают в течение 10 ч до кТ1пения. После отгонки тетра гидрофурана работают так, как описано в а),Получают 9,3 г бис-гидрохлорида (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро (3 ,4-с)-пиридин-7-ил - ji -диметиламиноэтилового эфира с Т. 213214 С. Примеры2и 3. Аналогично примеру 1 а) получают соединения, представленные в табл. 1 и имеющие общую формулу: ) сн УО-СН. гнс1 /v c.Hi Пример 4. 12,1 г (50 моль) 4-бензил-б-метил-1,З-дигидро-фуро (3,4-с) пиридин-7-ола переводят в натриевую соль по примеру 1а и подвергают взаимодействию с 10,2 г (75 : моль) р) -диэтиламиноэтилхлорида Аналогично работая, получают 12,6 г бис-гидрохлорида (4-бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро-(3,4-с)пиридин-7-ил) i -диэтила(шноэтилового эфира который перекристаллизсйывают из ацетоНТ1Трила. Т-пл. 188°С. Примеры 5-8.Аналогично примеру 4 получают соединения общей формулы /О OCH,CH-N(-2Ha представленные в табл. 2 . При мер 9. 12,1 г (50 .моль) 4-бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро(3 ,4-с)пиридин-7-ола переводят в натриевую соль по примеру 1а, подвергают взаимодействию с 9,2 г (75 моль/ N-(2-хлорпропил)-N,Н-диметиламина. налогично работая, получают смесь изомерных простых эфиров, которые разделяют путем хроматографии на силикагеле(уксусный эфир-метанол): бис-гидрохлорид (4-бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро {3,4-с)пиридин-7-ил) -1-диэтиламино-2-пропилового эфира, T.f. 136-138С (из этанола-уксусного эфира). Элементный анализ: Найдено,%: N 6,7 Вычислено,%: N 7,0. бис-гидрохлорид (4-бензил-6-метил- 1, 3-дигидро-фуро (3,4-с)пиридин-7-ил)-2-диэтиламино-1-пропилового эфира, T.f,, 220с(из этанола-уксусного эфира). Элементный анализ: Найдено,%: N 6,8. Вычислено,%:N 7,0. П р и м е D 10. 12,1 г (50 моль) 4-бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро-(3,4-с)пиридйн-7-ола переводят в натриевую соль по примеру 1а, а затем подвергают.взаимодействию с 92 г (75 .юль)N-(3-хлорпропил)-N,N-диметиламина. Работая аналогично, получают 16,0 г бис-гидрохлорида (4-бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро(3, 4-с)пиридил-7-ил) -3-диметилс1минопропилового эфира, который перекристаллизовывают из изопропанола-этанола. 202-2040С. Примеры 11-32. Аналогично примеру 10 получают соединения общей форг/5улы / 1 R / V-o-(GH,) -гное | / Ч(V - I I . -1 I - (Ч А которые представлены в табл. 3. В табл. 4 представлены соединения общей формулы -(( -0{СЯ,},(-2Иа flj полученные предлагаемым способом.

Таблица 1

N (,

N (CH(CHj),),j

О

Та блица 2,

6,8

6,8 70 6,3 6,3

6,8

6,9

227 6,6 6,6

230

6,7 6,6

d

|

с х

XI

о

о

U

о U(-}

п

In

1Г

Ю ш1г)

«о

X

XXX X

X

о

л J5-о

о

о

о ) о

О UО )

х

LJ

ш

гГ

f X

X

X XС)

(

и

с О

о о

LJ

d «

Q

сЧ

0

XX

X U

о - CJ

со

to

)

с

X

X

X

о

о

о

Г

00 гм

го

(Л

r

in

чVO

CN tN ГЧ

гм

N

rv|

гм

CN Формула изобретения Способ получения солей пиридииил аминосшкиловых эфиров общей -f УО-А-Л/С Kf где R - водород, апкил С - Cg , феиалкил с 7 атомами углерода, 1Ц - одинаковые или различные и представляют собой водород, ашкил Сг , замещенный окси- алкокси-, алкиламиио-, дигшкнламииогруппой с 1-4 атомами углерода в алкильной rpy пе,алкоксикарбонилрадикал с 1-4 атом ми углерода в алкиле, Rrj и R вместе с -СН -В-СН,.- образуют 5-б-членное кольцо со связываклцими их атомагли углерода, причем В-алкилен с 1-3 атомами С, атом кис.лорода или алкилендиокси- 0-С-Оили иминогруппа: - N - 8 Я.

Таблица 4 где «7 и а водород, алкил С,- Cg, R -водород, фенашкил с 7 атогвами углерода или фенилрадикал, причем фенильные кольца могут быть замещены однократно метил- или галоидгруппой , А - насыщенная алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода, Rg и R{, - алкил С - Cft , вместе с атомом азота означгиот 5-6-членное кольцо, содержащее или атом азота или кислорода, отличающийся тем, что пнридинол общей формулы il 8,/Уон где R , R,j, Rj и Яд имеют указанные значения, или его натриевую соль подвергают взаимодействию с алкилирующим средством общей формулы ш

1ь79965816

где X означает галоид, галоидводородной или низшей алифатиА, Rt и Rjj имеют указанные значениячес ой дикарбоновой кислотой. В среде апротонного органического

растворителя в присутствии эквивалент-Источники информации,

ного или избыточного количества ос-принятые во внимание при экспертизе кования в качестве связывающего кис- 1. Houben Weyl. Methoden der organ

лоту средства с последующей обработ-Schen chemie, v 113, изд. 4, Thiemeкой реакционной смеси неорганическойVerlag Stuttgart р. 54-57, 1965.