Способ получения 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения Советский патент 1986 года по МПК C07D243/26 A61K31/5513 C07D403/14 C07D405/14 C07D409/14 

,R

|Чсн2 н

R,

и Е имеют указанные

где R,, R,, .. .значения, ацилируют кислотами или реакционноспособными производными кислот общей формулы II1

R, - (СН) - СО -V

2Д5259

где R и п имеют указанные значе- . ния;

. V окси- или аминолитически отщепляющаяся группа, в растворителе, инертном в условиях реакции, при температуре между и температурой кипения растворите- Ля при нормальном давлении и в случае; необходимости рацематные смеси соединений формулы Т разделяют на их оптические изомеры с последующим вьщелением целевого продукта в свободном состоянии или в виде их солей кислотного присоединения.

. Способ получения 2-ациламиноме- ТШ1-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазегш- нрвых соединений общей формулы I Ч) -N-4CH2-NH-C-(CH2)nR2 г О. где R - низшая алкильная группа; п О или 1; RJ -одна из следующих групп: X а)-СЭ-% RT V Rio г) R. R,H R 8 где X - кислориэд или сера; R - водород, если X - кисло- , род, или -водород или низший алкнл, если X -т сера; -одинаковые шШ различные и означают водород или низший алкил; Rg - водород, низший алкил, низшая алкокси-, нитро- галоидтрифторметил- или . цианогруппа; R,)o - водород или галоид или Rq и R.связаны с соседними атома 9 . R- R, R, ми углерода и вместе означают метилендиоксигруппу; одна из указанных групп а, б или в, хде X - кислород или сера, причем водород, если X - кислород, или водород, низший алкил или галоид, если X - сера; низший алкил; водород; водород, низший алкил,низшая алкоксигруппа или галоид; водород или . . связаны с соседними атомами углерода и вместе означают метилендиокси- группу. а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения, о т- личающийся тем, что 2-ами- нометил- Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиа- зепиновые соединения общей формулы II RS R. RV и RS со ю 4; ел 1C СЛ ;о ы

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-бен- зодиазепина-2-ациламинометил-1Н-2,3- дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений общей формулы Т

СН -Ш-С-(СН2)пВ2

о

(I)

N

- низшая алкильная группа;- п О или 1 у

где R п RJ - одна из следующих групп;

а) S) -O-R

X

. . Ят

В) О г) «9 V Rio

где X - кислород или сера;

Rg - водород, если X - кислород или Rg - водород или низший алкил, если X - сера;

R и одинаковые или различные и означают водород или низший алкил

Rg - водород, низший алкил, низшая алкокси-, нитро-галоид триф- торметил- или цианогруппа;

.водород или галоид или

Rg и связаны с соседними атомами углерода и вместе означают метил ендиок сигруппу ;

5

0

5

О

5

R, - одна из указанных групп а,

б )гШИ в ,

где X - кислород или сера, причем- Rg - водород, если X - кислород,

или Rg - водород, низший .алкил или

галоид, если Х - сера; R - низший алкил; Rg - водород;

R - водород, низший алкил, низ- ч

шая апкоксигруппа или галоид;

R-r., водород или

R, и Rg связаны с соседними атомами углерода и вместе означают ме- тилендиоксигруппу,

а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения, об- ладаюгдих обезболивающей активностью с хорошей терапевтической широтой и незначительной токсичностью,

Цель изобретения - получение но- вьк производных 1,4-бензодиазепино- на с иным спектром биологических свойств, чем известные структурные аналоги, достигается свойствами вновь полученных соединений.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получения предлагаемых соединений, а также неизвестных ранее исходных соединений.

Пример. 1-Метил-2-/ (фуран- .3-карбонил)-аминометил7-5-(3-тиенил)- 1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазешш. „

А., 42,6 г NI -(тиофен-3-карбонил)- N -метил-К, -фенил-2-окси-1,3-диами- нопропана в 126 мл хлорокиси фосфора кипятят с дефлегмацией 5 ч. Затем

реакционный раствор прибавляют к сме си 250 г льда, 250 мл концентрированной соляной кислоты и 250 мл метилен хлорида. Метиленхлоридную фазу отделяют, многократно промывают водой и затем промывают 30%-ным раствором едкого натра до тех пор, пока не удалятся все кислотные компоненты. После этого снова промывают водой до нейтральной реакции (промывных вод), высушивают.над сульфатом натрия, фильтруют и метилен-хлорид отгоняют при пониженном давлении. В виде остатка получают 31,5 г смеси обоих изомерных соединений 1-метил-2-хлор- метил-5- (З -тиенил) -Ш-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепина и 1-метил-3-хлор- 6-(З -тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро- 1,5-бензодиазоцина.

Б. Полученную смесь растворяют в 230 мл метанола и вместе с 21,6 г фталимида калия и 6 г иодида калия кипятят с дефлегмацией 12 ч. Затем при пониженном давлении отгоняют метанол и остаток переносят в ме- тиленхлорид, фильтруют и снова концентрируют. Остаток с толуолом и ме- тиленхлоридом фильтруют через 300 г окиси алюминия I степени активности. Получают 30,9 г 1-метил-2-фтали-

мидометил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-ди-Г

гидробензодиазепина, I

В, Полученное соединение вместе

с 8,7 г гидразингидрата в 300 мл этанола нагревают при дефлегмации 4ч, Раствор затем фильтруют и растворитель отгоняют под разрежением. Остаток переносят в разбавленную (20%-ную) соляную кислоту и снова фильтруют. Затем экстрагируют ме-

;тиленхлоридом, после чего кислый водный раствор обрабатывают концентрированным раствором едкого натра до щелочной реакции, Вьщелившееся основание растворяют в метиленхло.риде, и раствор промывают насьщеннь1м раствором поваренной соли до нейтральной реакции (промывных вод), высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Затем отгоняют растворитель, остаток (13,4 г) растворяют в эфире, Вьщелившийся кристаллический дигид- рохлорид 1-метил-2-аминометил-5-(3 - тиенил)1Н-2,3-дигидро-I,4-бензо- . ;щазепина отфильтровывают при пони- женном давлении и тщательно пррмыва ют этилацетатом и эфиром, Т,пл, 188 (с разложением), выход 16,9 г.

Г. 10,9 г вышеназванного дигид- рохлорида суспендируют в 130 мл ме- тиленхлорида и суспензию обрабатывают 14,3 мл триэтиламина. Затем при охлаждении льдом медленно прибавляют к ней по каплям 4,5 г фуран-3- карбонилхлорида в 50 мл метиленхло- рида. Реакционный раствор после прибавления перемешивают при ко 1натной. температуре в течение 2 ч. Затем раствор промывают водой, раствором аммиака (10%-ный), снова водой и раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. При пониженном давлении отгоняют растворитель. Оставшийся 1-метил-2- ; (фуран-3-карбонил) аминомет илТ -5- (З-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- диазепин растворя ют в эфире этилаце- тате 1:1 и обрабатывают раствором газа хлористого водорода в эфире. Затем выделившийся в виде кристаллов гидрохлорид фильтруют под разрежением и перекристаллизовывают из ацетона, Т,пл, гидрохлорида 200 - 202,5°С, выход 7,9 г,

Приме р 2, 1-Метил-2- (фуран2-карбонил)-аминометил -5-(2 -фУрил) 1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин,

А, 273 г II -фуран-2-карбонил-К - метил-N -фенил-2-окси-1,3-диамило- пропана в 810 мл хлорокиси фосфора кипятят с дефлегмацией в течение 1,5 ч. После завершения реакции отгоняют основное количество POCl (около 750 мл), остаток выливают на 500 г льда, прибавляют 500 мл мети- ленхлорида. Органическую фазу отделяют и промывают водой несколько раз, Затем прибавлением концентрированного раствора едкого натра, продукт, циклизации вьщеляют в виде основания После обычной обработки получают 249 г неочищенного продукта, который растворяют в 750 мл эфира, раствор фильтруют и фильтрат обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в эфире, Выделившийся кристаллический гидрохлорид продукта циклизации отфильтровывают под разрежением. Кристаллы растворяют в воде и прибавлением концентрированного раствора едкого натра снова получают основание. Основание растворяют в эфире, раствор про№1вают водой, выс таивают. После отгонки растворителя получают 179,9 г маслянистого остатка, который состоит из смеси

1-метил-2-хлорметил-5-(2 -фурил)-1Н- 2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и 1-метил-З-хлор-6-(2 -фурил)-1,2,3,4тетрагидро-1,5-бензодиазоцина.

Б. Без разделения или дальнейшей очистки 179,9 г вышеуказанной смеси в 1200 мл метанола вместе с 130 г фталимида калия и 36 г йодида калия кипятят с дефлегмацией 12 ч. Затем отгоняют метанол и остаток переносят в 500 мл метиленхлорида. После прибавления 50 г Jf -глинозема смесь перемешивают 4 ч. Затем раствор отфильтровывают под разрежением от ос.- татка и концентрируют. Получившийся в виде маслянистого неочищенного продукта 1-метил-2-фталимидо-5-(2 - фурил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазе пин (211,4г) без дальнейшей очистки применяют на последующей стадии реакции,. В. 38,5 г 1-метил-2-фталимидо-5- (2 -фурил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- диазепина вместе со 140 мл соляной кислоты (24%-ной) кипятят при дефлегмации 7,5 ч. Реакционный раствор фильтруют и фильтрат экстрагируют ме тиленхлоридом (100 мл). Кислую водную фазу обрабатывают концентрированным раствором едкого натрия до достижения щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхло- ридную фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под разрежением.Ами- носоединение, оставшееся в виде остатка (18,5 г), растворяют в эфире и обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в эфире. Ди- гидрохлорид 1-метил-2-аминометш1-5- (2 -гфурил) -1 Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- диазепина выпадает в форме кристаллов оранжевого цвета, которые отфильтровывают, промывают горячим ацетоном, отфильтровывают под разрежением и высушивают. Т.пл. , выход 21,8г..

Г. 32,8 г дигидрохлорида 1-метил- 2-аминометил-5-(2 -фурил)-1Н-2,3- дигидро-1,4-бензодиазепина суспендируют в 450 мл метиленхлори.о;а и обрабатывают- 46 мл триэтиламина. При охлаждении льдом прибавляют 14,4 г хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты в 50 мл метиленхлорида. После обычной обработки образующийся 1-метил-2-.1(фуран-2-карбонил)-аминометил -5- (2 -фурил) -1 Н-2,3-дигидро-1 ,4-бензодиазепин выделяют в форме гидрохлорида. Т.-пл. 239-241 0 5 (с разложением), выход 17 г.

П р и м е р 3. 1-Метил-2 Ктиофен- 2-карбонил)-аминометил 1-5-(2 -тие- нил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазе- пин. .

0 А. 203 г (тиофен-2-карбонил)- N -метил-N -фенил-2-окси-1,3-диами- нопропана и 410 мл клорокиси фосфора кипятят при .дефлегмации 20 ч. Реакционную смесь обрабатывают так,

5 как описано в примере 1 или 2. Нео- чшценньш продукт циклизации растворяют в эфире, раствор фильтруют и обрабатывают раствором газообразного гслористого водорода в эфире. Вьще0 ляют кристаллы гидрохлорида 1-ме- тил-2-2и1орметил-5-(2 -тиенил)-1Н- 2,З-дигидро-1,4-бензодиазепина, которые перекристаллизовывают из аце- тон/изопропанола. Т.пл. 163-164,,

5 выход 98,3 Го

В. 26,4 г вышеназванного гидро- . хлорида в I00 мл диметилформамида нагревают с 10,4 г азида натрия до. Р и выдерживают 3 ч при этой температуре. Затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, остаток переносят в 100 мл толуола и промывают насьш1енным раствором подаренной соли. После высушивания над сульфатом натрия и фильтрации .растворитель отгоняют под разрежением. Получают 20,1 г 1-метил-2-азо- диметш1-5- (2-тиеиш1) -1II-2,3-дигидро- . 1 ,4-бензодиазепина (ИК-спектр 2120см ).

В. 20,1 г азидометильного соединения растворяют в 100.мл метанола

5

и после прибавления 4,4 мл триэтиламина и 10 мл гидразингидрата в 300 мл метанола обрабатывают примерно 10 г никеля Реиея, прибавляемого порциями. Через 4ч катализатор отделяют и реакционный раствор вьшаривают. Остаток растворяют в ме- тиленхлориде и раствор промывают насыщенным ра.створом поваренной соли . 1 метил-2-аминометил-5-(2 -тие- нил)-1Н-2,3- дигидро-1 ,4-бензодиазепин после обычной обработки переводят известным образом в дигидрохло- рид. Т.пл. 175°С (с .разложением), выход 16,6г.

Г. 16,6 г указанного дигидрохло- рида и 20,5 мл триэтиламина растворяют в 400 мл метиленхлорида и подвергают взаимодействию с 7,3 мл хло ангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты обычным путем, аналогично описанному в примере 1Г или 2Г, и после обычной обработки получают образующийся 1-метил-2- (тиофен-2-карбонил аминометил }-1Н-2,3-дигидро-1,4-бен- зодиазепин в форме гидрохлорида. Т.пл. 173-197°С, выход б г.

П р и м е р 4, 1-Метил-2-дСфу- ран-2-карбонил)-аминометил -5-(2 - тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиа- зепин,

А. 20,3 г 2-(2 -аминобензоил)- тиофена нагревают 6 ч до 60-70°С вместе с 10,2 г эпихлоргидрина и 6 г уксусной кислоты. Эту реакционную смесь затем выливают в воду и- экстрагируют метиленхлоридом. Отделяют органическую фазу, промывают до нейтральной реакции, высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают 25 г 2-((3-хлор-2-оксипропил)- амино -бензоил|-тиофена в виде маслянистого неочищенного продукта.Последний без дальнейшей очистки нагревают на водяной бане 2,5 ч с 32 мл муравьиной кислоты и 16 мл 37%-ного раствора формальдегида. Затем раствор выливают на лед и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции насы- щ.енным раствором карбоната натрия. Затем хлороформенную фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают 24 г 2-J2 -, (3-xлop-2-oкcипpoпил мётилaминo -бeнзpил|-тиoфeнa. Последний обрабатывают 3,5 г гидроокиси натрия и 6,8 мл воды в 50 мл ди- оксана и 50 мл изопропанола в течение 10 ч при комнатной температуре. После отгонки под разрежением органческого растворителя маслянистый нечищенный продукт растворяют в мёти- ленхлориде и раствор промывают водо до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Отгоняют метиленхлорид и получают 12 г 2-{2-|N-(2,3-эпoкcипpopил)-мe- тш1амино -бензоил|-тиофена. Последний циклизуют действием 36 г аммиак в 1200 мл метанола путем 10-часово- го нагревания до 150°С в стальном автоклаве. После отгонки растворителя получают 9 г 1-метил-3-окси-6-тис- нил-1 ,2, 3,4-тетрагидро-1 , 5-бензодиа- зоцина. Путем 2-часовог1Э кипячения с дефлегмацией с SOCf , получают 10 г неочищенного гидрохлорида -метил-2- хлорметил-5-(2 -тиенил)-1Н-2,3-дигид- ро-1,4-бензодиазепина.

После перекристаллизации из ацетон/изопропанола получают 8 г гидрохлорида 1-метил-2-хлорметил-5-(2- тиенил) -111-2,3-дигидро-1 ,4-бензодиа- зепина с т.пл. 163-164°С.

Б. Вьш1еуказанное 2-хлорметильное

соединение переводят в соответствующее 2-аминометильное соединение или в его дигидрохлорид (т.пл; при разложении) согласно методике, описанной в примере 3.

в. Полученный дигидрохлорид 1-ме- тил-2-аминометил-5-(2 -тиенил)-1Н- 2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина обычным образом, аналогично примеру 2Г, подвергают взаимодействию с хлорангидридом фуран-2-карбоновой кислоты. После обычной обработки получают гидрохлорид 1-метил-2-(фуран-2-карбо- НИЛ ) -аминометил ,-5- ( 2-тиенил) -1 Н-2,3- дигидро-1,4-бензодиазепина. Т.пл.

221-225°С.

П р и м е р 5. 8-Метокси-1-метил- 2-бензоил-аминометил-5-(3-тиенил)- 1Н-2,3-дигидро-I,4-бензодиазепин.

А. 16 г 8-мeтoкcи-l-мeтил-2-aзидo- мeтил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепина, полученного ана- логично примеру ЗА - Б из К,-(тиофен- 3-кapбoнил)-N,.,-мeтил-N -(3-метокси- фенил)-2-гидрокси-1,3-диаминопропа- на, растворяют в 200 мл метанола и при комнатной температуре подвергают взаимодействию 12 мл димеркаптопропа- на и 16 мл тр иэтиламина. Реакционный раствор перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют и остаток растворяют в 200 мл эфира. Эфирный раствор фильтруют и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (10%-ная). Кислый водный раствор обрабатывают раствором едкого натра (20%-ный) до достижения щелочной реакции. Затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают насьшченным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель. Получают 9,9 г неочищенного 8-меток- . си-1-метш1-2-аминометил-5-(3 -тие

НИЛ)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиаз е- пина. Неочищенный продукт можно применять для последующих превращений без дальнейшей очистки. Его можно переводить в дигидрохлорид обычным путем обработкой газообразным хлористым водородом. Т.пл. дигидрохлорида 1.90-211 С (с разложением).

Б. 9,5 г 8-метокси-1-метил-2-ами- нометил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро 1,4-бензодиазепина и 3,2 г триэтил- амина растворяют в 120 мп метиленхпо рида. Затем к раствору при охлаждении льдом прибавляют по каплям раствор 4,9 г бензоилхлорида в 20 мл ме- тиленхлорида. Реакционный раствор еще 2 ч перемешивают при комнатной температуре и промывают водой, затем раствором аммиака (10%-ный) и снова водой. После сушки над сульфатом натрия фильтрзтот и отгоняют под раз- режением растворитель. Получают в виде остатка 9 г неочищенного 8-меток- си-I-метил-2-бензоиламинометил-5- (3 -тиенил),3-дигидро 1,4-бензодиазепина. Неочищенный продукт раст- воряют в смеси эфира и этилацетата (1:1 ). Прибавлением к этому раствору хлористого водррода-газа в эфире высаждают гидрохлорид. Последний

отфильтровывают при пониженном давлении и перемещивают с горячим ацетоном. Выход 7,3 г гидрохлорида, т.пл. 233-234°С..

И р и м е р 6. 1-Метил-2- Г(4-трифторметилбензоил)-аминометил}-5(3 - тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиа- зепин.

А. 10 г 1-метил-2-азидометил-5- (З -тиенил)-IН-2,З-дигидро-4-бензо- диазепина, полученного -из К. фен-3-карбонил)-N2-мeтил-N -фенил-2- окси-1,3-диаминопропана аналогично примеру ЗА-Б, растворяют в 200 мл концентрированной соляной кислоты и при температуре реакционной смеси 0-3°С подвергают взаимодействию с 20 г дигидрата хлористого олова (Г1) Реакционную смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом и затем 1 ч при комнатной температуре. Затем через каждые 2 ч прибавляют еще по 10 г каждый раз дигидрата хлористого олова. Через 7 ч реакционный раствор экстрагируют метиленхлоридом и метиленхлоридную фазу затем промывают раствором едкого натра

(20%-ный), высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Затем отгоняют под разрежением растворитель. В ви5 де остатка получают 6,5 г неочищенного 1-метил-2-аминометил-5-(3 -тиенил) -1Н-2,З-дигидро-1,4-бензодиазе- пина.

Б. 6 г 1-метил-2-аминометш1-50 (3 -тиенил),З-дигидро-1,4-бензодиазепина растворяют в 50 мл тр- луола. Затем прибавляют 4,4 г трифг- торметилбензойной кислоты и через 30 мин 7 г триэтиламина. К этому ре5 акционному раствору при перемешивании прибавляют по к аплям раствор 1,6 г хлорокиси фосфора в 20 мл толуола, при этом происходит резкое повьпаение температуры на 40-50 С.

0 Реакционную смесь нагревают еще 1 ч до 80 С и затем выливают в 500 мл воды., Прибавдением концентрированного раствора едкого натра устанавливают рН 10. Отделяют органическую

5 фазу и водную щелочнзто фазу еще раз . экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы обрабатывают обычным путем, промывая их водой, высзтиивая над сульфатом натрия,

0 фильтруя и выпаривая. Из полученного в виде остатка неочищенного 1-ме- тил-2- (4 -трифторметил-бензоил)- аминометил}-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3- дигидро-1,4-бензодиазепина получают обычным путем гидрохлорид и пе- рекристаллизовывают его из этилацетата. Выход 7,5 г, т.пл. гидрохлорида 185-188 С.

П р и м е р 7. .1-Метил-2-,(4-циа- . нобензоил)-аминометилЗ-5-(3 -тиенил)- 1Н-2,З-дигидро-1,4-бензодиазепин. , 15,4 г 4-цианобензойной кислоты растворяют в 300 мл метилеихлорида, раствор охлаждают до и обраба- тьшают 14,6 мл триэтиламина. Затем в течение 5-10 мин прибавляют по кап лям 10 M.ti этилового эфира хлорму- равьиной кислоты и реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при 0-5°С„ Затем 28,5 г 1-метил-2-амино- метил--5- (З-тиенил) -1 Н- 2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепина (получение см. пример 1А-В), растворенного в 200 мл метиленклорида,.прибавляют по каплям таким образом, чтобы температура реакционнойсмеси удерживалась в интервале . Затем реакционный раствор перемешивают еще 4 ч при ком

0

5

атной температуре. После чего реакионную смесь обрабатывают обычным утем. Получают 37,6 неочищенного оединения. Последний известным пу- тем переводят в гидрохлорид. Т.пл. 234-239 с, выход 31 г.

П р и м е р 8. 8-метокси- -метил- 2- (4 -цианобензоил)-аминометил 1-5- (3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1.,4-бензо- ю иазепин.

12,7 г 2-хлор-1-метилпиридиний- иодида суспендируют в 350 мл метилен- хлорида при перемешивании при комнат- ной.температуре и обрабатывают 14 мл 15 триэтиламина и 9,5 г 4-цианбензой- ной кислоты. Через 15 мин прибавляют по каплям в течение 15 мин раствор 14,1 г 8-метокси-1-метил-2-аминоме- тил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4- ю бензодиазепина -(получение см.пример 5А) в 50 мл метилен слорида. Еще через 30 мин прибавляют 300 мл воды и смесь обрабатывают незначительным количеством водного аммиака (20%-ный) 5 до достижения слабощелочной реакции. После обычной обработки получают в виде остатка 23,2 г неочищенного продукта. Этот остаток последовательно хроматографируют с эфиром, метилен- зо хлоридом и этанолом на-150 г силика- геля. Полученное основание обычным путем переводят в гидрохлорид, который после перемешивания с горячим ацетоном имеет, т.пл. 256-259 С, вы- ход 17,3г.

П р и м е р 9. 8-Метокси-1 -метил- 2- С(фуран-З-карбонил)-аминометил -5- (З -тиенил),3-дигидро-1,4-бензо- диазепин.

7,5 г 8-метокси-1-метил-2-амино- метил-3-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепина (получение см. пример 5А) растворяют в 50 мл мети- ленхлорида и обрабатывают в атмосфере азота в качестве инертного газа 10 мл 2,5.М раствора триметилалю- миния вн -гексане. Реакционный раствор перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Затем прибавляют по каплям раствор 3,5 г этилового эфира фуран-3-карбоновой кислоты в 20 мл метиленхлорида. Реакционный раствор нагревают 50 ч при 35-40 С. З.атем реакционную смесь разлагают при охлаждении льдом осторожным при- бавлением раствора хлористого аммония и хлористого натрия в воде. Uoc40

45

50

55

5 5 о

0

5

0

5

ле обычной обработки получают 7,3 г щщрохлорида 8-метокси-1метил-2 . (фуран-3-карбонил)-аминометил -5-(З тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиа- зепина. Т.пл. 237-238,5°С.

Прим ер 10., 1-Метил-2(тиофен- 3-карбонил)-аминометилЗ-5-(3 -пири- дил)-1П-2,3-дигидро-1,4-бензодиазе- пин. ,

A.К нагретой до 60°С смеси 123,5 г метилового эфира N-метилант- раниловой кислоты и 42,6 г уксусной кислоты при перемешивании прибавляют по каплям 107 мл эпихлоргидрина, Смесь перемешивают еще 16 ч при

60°С, затем прибавляют дополнительно 17 мл эпихлоргидрина и еще 4 ч перемешивают при 60°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед/воду и экстрагируют метиленхлоридом, Метиленклоридную фазу промывают на- сьщ1енным, раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. В виде остатка получают 218 г неочищенного метилового эфира N-ме- тил-(3-хлор-2-оксипропил)-антранило- вой кислоты.

Б. 218 г полученного сложного .эфира прибавляют к 1,5 л сухого эфира и при охлаждении льдом обрабатывают 51 г измельченной гидроокиси калия. Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем раствор декантируют, фильтруют и, выпаривают. Неочищенный З-хлор-метил-1-ме- . тил-1,2-ДИГИДРО-ЗН-5Н-1,4-бензо- диазепин-5-ОН, оставшийся в остатке, кристаллизуют из эфира и кристаллы высушивают при под разрежением. Выход 54,8 г.

B.31,4 мл 3-бромпиридина растворяют в 300 мл абсолютного эфира в условиях, исключающих присутствие влаги, и раствор охлаждают до -30°С. В атмосфере азота медленно по каплям прибавляют 200 мл 1,6 М раствора п-бутиллития в гексане и реакционную смесь затем перемешивают 40 мин при -50 С. Полученный таким, образом., раствор 3-пиридина лития при температуре около -60 С прибавляют по каплям к раствору 54,2 г соединения, полученного в. п.Б, в 400 мл абсолютного тетрагидрофурана и затем реакционную смесь перемешивают 1 ч при

. Затем при этой температуре медленно прибавляют по каплям раствор 20 М.П воды в 150 мл тетрагидро- фурана. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем ее разбавляют примерно 200 мл толуола. Отделяют органический слой промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остается в виде остатка 87 г неочищенного продукта, который очищают путем хроматографирования на 850 г силикагеля, элюент-диклогексан /этил ацетат 3:7. Получают в виде масла 3950 г 2-{2-1н-(3-хлор-2-оксипропил) метилаМино -бензоил -пиридина.

Г. 39 г полученного соединения растворяют в 314 мл диметилформами- да и обрабатывают 32г фталимида калия и 4,9 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при в условиях, исключающих присутствие влаги. Затем диметилформамид отгоняют и остаток переносят в. воду и ме- тиленхлорид. Отделяют органическую фазу, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Б виде остат ка получают 51,0 г 2-((3-фталимидо-2-окси- пропил)-метиламино бензоил -пиридина.

Д. 51,0 г полученного соединения фталимида в 612 мл концентрированной соляной кислоты нагревают с дефлегмацией 16 ч, при этом время от времени в реакционную емкость пропукают хлористый водород. Затем отгоняют большую часть соляной кислоты, остаток -переносят в воду, при охлаждении льдом действием разбавленного раствора едкого натра устанавливают щелочную реакцию и экстрагирзпот метил енхлорид ом. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатой натрия, фильтруют и выпаривают.. Получают 29,8 г неочищенного 2-{2- Ы-(3-амино-2-оксипропил) - метиламиноЗбензоил|-пиридина.

Е. 29,8 г полученного амина нагрвают в 259 МП толуола 8 ч до 90 С в атмосфере, азота. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и выпаривают. В виде остатка получают 27,4 г 1-метил-З-окси-6(2-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,5- бензодиазоцина.

Ж. 25,8 г полученного соединения

3-оксибензодиазоцина растворяют в 161 мл метиленхлорида и прибавляют 190 мл четыреххлористого углерода и 26,6 г трифенилфосфина. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при кипяче0 НИИ с дефлегмацией, причем через 1 ч прибавляют 6,4 г и через 1,5 ч еще I г трифенилфосфина. Затем отгоняют растворитель и остаток очищают хрома- тографированием на силикагеле, э.пю5 ант толуол, затем циклогексан/этил- ацетат 4:6. Получают 40 г неочищенного продукта, который переносят в 500 мл эфира. При этом в виде белого осадка выделяется окись трифенил0 фосфина. Этот осадок отфильтровывают при пониженном давлении и раствор концентрируют. Получают 23,3 г смеси 1-метил-2-хлорметил-5-(2-пири- дил),3-дигидро-1,4-бензодиазе пина и 1-мeтил-3-xлop-6-(2-пиpидил) l ,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиазоци- на.

течение 6ч, причем через 2 ч прибав- ,5 ляют 5 г и через 3 ч еще 2 г фталимида калия. Затем метанол отгоняют, остаток переносят в воду/метиленхло- рид, органическую фазу отделяют, про-- мывают водой, высушивают над сульфа- том натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 27,5 г 1-метил-2-фталимидо-: 5-(2-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бен- зодиазепина.

И„ 27,5 г указанного соединения в 325 мл этанола нагревают при дефлегмации и перемешивании 2 ч вместе с 7,3 мл гидразингидрата и 35 мл кон- цен рированной соляной кислоты. Этанол отгоняют, остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и от раствора ,под разрежением отфильтровывают образующийся осадок и раствор экстрагируют метиленхлоридом. Затем при охлаждении льдом водную фазу об- рабатьшают действием разбавленного раствора едкого натра до установления щелочной реакции и экстрагируют метиленх-поридом..

0 .

15

МетилеихлорИдную фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия фильтруют и выпаривают. Получают 12,8 г 1-метил-2-аминометил-5-(2-пи ридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиаз пина.

К. 4,2 г полученного амина раствряют в 120 мл метиленхлорида и 2,7 триэтиламина. При охлаждении льдом и перемешивании к этому раствору меленно прибавляют по каплям раствор 2,5 г хлорангидрида тиофен-3-карбо- новой кислоты в 5 мл метиленхлорида Реакционную смесь обрабатывают водо отделяют метиленхлоридную фазу, промывают разбавленным раствором едкого натра и водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 6,4 г неочищенного продукта, который очищают хроматогр фированием на 80 г окиси алюминия (степень активности 11/1I1)элюанттолуол/метиленхлорид. Получают 5,2 1-метил-2-,(тиофен-3-карбонил)-ами.нометил -5-(2-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1 ,4-бензодиазепина. 5,2 г этого

.основания растворяют в ацетоне и раствор обрабатывают раствором 1,8 г фумаровой кислоты в этаноле. Раствор концентрируют и остаток растворяют в ацето- не. Дифумарат соединения медленно вделяется в форме кристаллов. Кристалы в течение 2 дней сушат при 60°С под разрежением. Выход 3,5 г, т.пл. 175-177°С. ,

Способами, описанными в примерах 1-10, могут быть также получены аци лированием соответствующих 2-амино- метил-5-гетероацил-1Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепиновых соединений 2ациламинометил-5-гетероарил-1Н-2,3- дигидро-1,4-бензодиазепиновые соединения общей формулы 1, приведенные в табл.1 (приняты сокращения.: фен,- фенил; фур.- фурил; тиен. - тиенил; пиррол. - пирролил; пирид. - пири,дил; НС Г - гидрохпорид; осн. - свободное основание; п-тос. - п-толуол сульфонат; фум.-фумарат; ; (2) - разложение; (S) - спекание; ам. - аморф; Ма - мапеинат.

. П р и м е р 143. 7-Метокси-1-ме- тш1-2-.(4-оксибензо11п)-аминометш11- 5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бен зодиазепин.

16

0

5

5

0

0

5

0

Производят омыление 5,2- г 7-меток- си-1 -метил-2- (4-аце.токсибензил)-ами- номатил . (3-тиенил) -1 Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепина смесью из 50 мл 40%-ного натронного щелока, 50 мл воды и 100 мл метанола в течение 15 мин при комнатной температуре.После окончания реакции экстрагируют реакционную смесь метиленхлоридом. После выпаривания метиленхлоридной фазы получают сырое основание, в виде м аслянистого остатка. Его впитывают в 25 мл изопропанола и переводят насыщенным раствором эфирного хлористого водорода в его гидрохлорид. Образовавшуюся соль отфильтровывают и сушат. Получают 4,3 г 7-ме- токси-1-метил-2-. (4-оксибензоил)-ами- нометилЗ-5-(3-тиёнил)-1Н-2,3-дигид- ро-1,4-бензрдиазепина х 1,1 НС1 х X 0,1 Н О с т.пл. 193-197°С.

Пример 144. 7-Хлор-1-метил- 2(4-аминобензоил)-аминометил -5- (3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бёнзо- диазепин.

Омьшяют 6,3 .г 7-хлор-1-метил-2- С(4-ацетамидобензош1)-аминометил1-5- (3-тиенил) -1II-2,3-дигидро-1,4-бензо- диазепика х 1,05 НС1 х 0,25 в смеси из 50 мл 40%-ного натронного щелока, 50 мл воды и 100 мл метанола в течение 1 часа при 65°С. После Охлаждения экстрагируют реакционную смесь метиленхлоридом и выпаривают йетиленхлоридную фазу. Полученный, маслянистый остаток основания вводят в 30 мл этанола и переводят эфирным раствором хлористого водорода в гидрохлорид. Полученную соль отфильтровывают и сушат. Получают 5,5 г 7-хлор-1-метил-2-(4-аминобен- зоил)-аминометил -5-(3-тиенил)-1Н- 2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина X 1,85 НС1 X 0,5 НО с т.пл. 112 - 116°С.

Пример 145. 7-Фтор-1-метил- 2 (Л-цианобензоил)-аминометил1-5- . (3-тиенил)-1Н-2,Д-дигидро-1,4-бензо-.

дназ епин.

9,3 г 7-фтор-1-метил-2-(4-циано- бензоил)-аминометил -5-(3-тиенил)- 1Н-2,Д-дигидро-1,4-бензодиазепин гидрохлорида вводят при охлаждении льдом в смесь из 50 мл 40%-ного натронного щелока, 50 мл воды и 100 мл метанола, причем сразу же освобождается основание. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и пос1

j lt ныпар Ч- яиия метилеыхлориднон фа- сырое осисжание остается в виде мл :лкнис.) остатКсЧ, Его выкристал- лизотзынают из 30 мл диэтилэфира.После фильтрации и сушки получают крис- тш1лиза г 6,0 г 7-фтор-1-метил-2- й4-циаиоб(анзоил)-аминометил -5-(3- тиенил) Н-2,3-дигидро-1 ,4-6eii3o- дназепнна с т.пл. .

Пример 146, Рацемическое разделение 1-метил-2-(4-цианобен- зоил)-аминометил -5-(3-тиенил)-1Н- 2,З-дигидро-1,4-бензодиазепина.

100 г рацемата 1-метил-2-(4-бен- зоил)-аминометил -5-(3-тиеяш1)-1Н- 2,3-дигидро-1,4-беизодиазепина (получение см. в примере 7) растворяют в 500 мл и для получения соли смешивают с раствором двух эквива- лентов моногидрата /-/-0,0 -дибен- зоил-Ь-винной кислоты в небольшом количестве этанола и оставляют раствор стоять при комнатной темпера- туре до выпадения кристаллов. Крис- таллы затем отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из этанола до постоянства угла вращения.

Из объединенных маточных раство- ров выделяют .свободное основание и снова растворяют его в этаноле. Этот раств ор для получения соли смешивают с раствором двух эквивалентов моногидрата /+/-0,0 -дибензоил-D- винной кислоты в небольшом количестве этанола. Полученный раствор также оставляют стоять при комнатной температуре до выпадения кристаллов, выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из этанола до постоянства угла вращения.

Обработкой полученньгх таким образом солей разбавленным раствором ед- кого натра выделяют основания в свободном виде и экстрагируют их мети- ленхлоридом. После отделения водных щелочных растворов метиленхлоридные вытяжки промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Аморфные основания получаются в виде аморфных остатков. 1 результате полу 4ajoT 3,9 г /-/-1-метил-2-(4-циано- бензоил)-аминометил -5-(3-тиенил)- 1И-2,З-дигидро-1,4-беизодиазепиново- го основания и 4,1 г / /-1-метил-2- 1 (4-цианобензоил) -аминометил -5- (3

О

0

59iS

тиенил) -1 Н-2, 3-дигидро- 1 ,4-бe зoдиa зепинового основания со следующими физическими характеристиками.

/-/-основание: оптическая чистота 97%, определялась методом ЯМР- спектроскопии с использованием в качестве хирального реагента (гептафторпропилоксиметилен)-d-камфо- рато -европия-1 1 1 . oi 1 - 72,6 , (с 0,29% в этаноле) . 86-92°С (аморфный) .

/ + /-основа1 ие: оптическая чистота

97%. + 71,5. (с 0,29% в этаноле) т.пл. 72-76°С (аморфный). Пример 147. 7,8-Метилендиок- си-1-метил-2-(тиофен-3-карбонил)- аминометил -5-(3-тиенил)-1 Н-2 , З-дигидро-1 ,4-бензодиазепин (соединение примера 17).

8 г 7,8-метилендиокси-1-метил-2- аминометил-5-(3-тиенил)-1Н-2,З-дигидро-1 |,4-бензодиазепин дигидрохлорид подве;ргают взаимодействию аналогично примеру 1Г при в метиленхло- риде с тиофен-3-хлорангидридом карбонов ой кислоты, причем реакционный раствор перемешивают в течение 6 ч при темт :ературе -5 С. Затем проводят разделение, как описано в примере 1Г, и, полученное основное соединение переводят в гидрохлорид. Выход 5,2 г, т.пл. гидрохлорида 276-283 С.

Пример 148. 7-Метокси-l-мe- тил-2-бeнзoилaминoмeтил-5-(3-тиeнил)- iH-2 ,З-дигидро-1,4-бензодиазепин (соединение примера 38).

1,2 г 7-метокси- -меткл-2-ами- номегил-5-(3-тиенил)-IН-2,3-дигидро- ,4-бензодиазепин дигидрохлорид подвергают взаимодействию аналогично примеру 1Г с бензоилхлоридом.

Реакцию проводят в тетрагидрофура- не при температуре -12°С, продолжительность 8 ч. Затем, как описано в примере 1Г, проводят разделение и полученное основное соединение переводят в гидрохлорид. Выход 7,8.г, т.пл. гидрохлорида 197-203°С.

Пример 149. 8-Метил-1-метил-2- (З-тиенилацетил)-аминометилЗ- 5-(З-тиенил)-2,З-дигидро-1,4-бензодиазепин (соединение примера 69).

7,6 г 8-метил-1-метил-2-аминоме- тил-5-(З-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4- бензодиазепин дигидрохлорид подвергают взаимодействию аналогично примеру 1Г 33 метиленхлориде с 3-тие- нил-хлорангидридом уксусной кислоты, причем реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре . Затем, как описано в примере 1Г, проводят разделение-и полученное соединение переводят в гидрохлорид. Т. пл. гидрохлорида 206-210 С, выход 4,1г. .

Пример 150. Получение 1-ме- тил-2-(фуран-3-карбонш1)-аминоме- тил}-5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепин (соединение примера 1) .

А. 10,9 г 1-метил-2-аминометил- 5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бен :зодиазепин дигидрохлорид превращают аналогично примеру 1Г, реакцион- ный раствор оставляют для реакции вместо 2 ч при комнатной температу- ;ре на 1 ч при температуре.кипения (температура кипения метиленхло рида ) и затем разделяют реакционный раствор, как описано в примере 1Г. Получают 8,0 г гидрохлорида основного соединения. Т.пл. 200-202,5 С.

Б. 10,9 г 1-метил-2-аминометил- 5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин диГидрохлорид превращают, как описано в примере 1Г, в качестве, растворителя используют тет- рагидрофуран и оставляют реакцион- нъш раствор для реакции 1/2 ч при температуре кипения (температура кипения тетрагидрофурана 66°С). Затем производят разделение, как описыва- ется в примере 1Г. Получают 8,2 г гидрохлорида основного соединения. Т.пл. 200-202,5°С.

В„ 10,9 г 1-метил-2-аминометил- ;5- (3-тиенил) -1 Н.-2,3-дигидро-1,4-бен зодиазепин дигид-рохлорид превращают

как описано в примере 1Г, в каче.ст- ве растворителя используют бензол и реакционный раствор оставляют для реакции на 45 мин при температуре кипения (температура кипения.бензол 80 с). Затем производят разделение, как описано в примере 1Г. Получают 6,5 г гидрохлорида основного соединния. Т.пл. 200-202,5°С.

Г. 10,9 г 1-метил-2-аминометил-5- (3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- диазепин дигидрохлорид превращают, как описано в примере 1Г, однако в качестве растворителя используют диэ тиловый эфир и реакционный раствор оставляют для реакции на 1 ч при температуре .кипения (температура кипения эфира ). Затем производят разделение, как описано в примере Г. Получают 7,5 г гидрохлорида основного соединения. Т.пл. 200-202,.

Новые 2-ац1шаминометил-5-гетеро- арил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазе- пиновые соединения и их фармакологи)0 чески приемлемые соли отличаются от известных 1,4-бензодиазепиновых производных фармакологически своеобразным профилем действия и обладают, в особенности, явно выраженными обез15 боливающими свойствами при незначительной токсичности.

Благодаря их явно выраженным обезболивающим свойствам предлагаемые соединения являются полезными аналь20 гетиками.

Обезболивающие свойства соединений демонстрируются в фармаколоЬичес- ком тесте на маленьких грызунах и обезъянах. Так доказано, что соеди25 нения формулы I позволяют повысить болевой порог млекопитающих живот- . ных. Это в частности, доказывается в двух фармакологически стандартных методах испытаний тест на воздейст0 вие светового излучения на мьшь и тест на боль при артрите на крысах. Определение минимальной токсичной дозы.

Мужским особям мьшей весом 20-25 г

вводят через рот внутрь максимальную дозу испытуемого вещества 300 мг/кг. В течение 3 ч тщательно наблюдаются симптомы токсичности у животных. Через 24 ч после приема лекарства до- полнительно регистрируются все симптомы и смертные случаи. Побочные симптомы также наблюдаются и регистрируются . Если наблюдается смерть или токсичный симптом, то следующим j мьшам вводят все время уменьшающие- . ся дозы до тех пор, пока более не будет возникать никаких токсичных симптомов. Самая малая доза, которая вызывает токсичный .симптом, от- Q мечается как минимальная тюксичная доза.

Тест на боль при артрите на крысах .

Мужские особи крыс породы OFA весом 160-180 г анестезировались введением 20 мг/кг живого веса i.p. пен- табарбиталом натрия. 0,1 мл суспензии Mycobacterium Smegmae (S1043)

в парафиновом масле (0,6 мг МусоЬас- terium, О,1 мл масло) вводились внут в левую заднюю лапу. Через 14 дней, когда особенно в правой задней лапе развивался явно выраженный вторичный артрит-, ислледовалось действие испытуемых веществ. За 30 -мин до введения испытуемого вещества производилось контрольное измерение таким образом, что трижды сгибают голеностопный сустав правой задней лапы и подсчитывают число издаваемых звуков.

Крыс, которые не реагируют, отде- ляют. Через 3 ч после введения орально испытуемых веществ процедуру сгибания повторяют. Животные, которые только один раз издают звук ипи вообще не издают ни звука, оцениваются как защищенные от боли. На дозу применяют от 9 до 20 крыс и вычисляют ЕД.(95%-ная доверительная область) по методу Litehfield и Wilcoxon (1949). ЕД. обозначается доза, которая обеспечивает защиту 50% животных, которые подвергались лечению.

Испытание на воздействие светового излучения на мьшь.

Метод основывается на принципе действия, описанном D Amour и Smith (1941). Однако вместо крыс применяют накормленные мужские и женские особи мьшей весом г. За 30 мин до введения испытуемого вещества каждую мышь в отдельности помещают в цилиндрическую емкость так, чтобы, она не могла там поворачиваться и двигаться вперед. Ее хвост торчит наружу из цилиндра, будучи положен в узкой выемке. Определенная точка хвоста каждого животного (на расстоянии примерно 35 мм от корня хвоста) подвергается воздействию теплоты излучения лампы с известной интенсивностью и температурой излучения, которая находится непосредственно под хвостом. Время в секундах, которое требуется мыши, чтобы утащить хвост из светового потока, определяют дважды, один раз за 30 мин и второй раз за 15 мин перед подкожным введением испытуемого вещества (10 мг/кг) . Мьщ1и, время реагирования которых отклоняется более, чем на 25%, исключается. Время реагирования снова замеряют через 15 и 30 мин после приема испытуемого вещества и

расширение времени реагирования на более, чем 75% от средней величины, полученной при определении до приема испытуемого вещества той же самой мьппью, оценивается как обезболивающий эффект. В качестве ЕД (95%-ная доверительная область) каждого испытуемого вещества через 30 мин после его приема принимается та доза, которая -увеличивает время реакции по сравнению с временем до приема испытуемого вещества более чем на 75% для 50% животных. Расчет производится по методу Litehfield и Wilcoxon (1949).

Coeд нeния формулы I в описанных фармакологических тестах при дозах в пределах 0,1-100 мг/кг оказывают обезболивающее действие.

В табл,2 приведены результаты, полученные при приведенных методах испытания (номера примеров, указанные для соединений формулы I, относятся к номерам примеров, приведенным в табл.1).

Соединения формулы Г могут использоваться в фармацевтических формах применения, которые содержат около 0,1-100 мг активного вещества на еди- ничную дозу.

Применяемая дозировка подбирается в соответствии с подлежащим лече- ниш видом и индивидуальными требованиями. Однако в общем при испытаниях на животных обезболивающее действие получено при дозах 0,1-100 мг/кг.

Для лечения болей у людей и круп- ных ьшекопитающих пригодны, например, препараты с содержанием 0,25-50 мг, в частности 1-50 мг активного вещества в единичной дозе. Парентеральные препараты содержат, как правило,меньше активного вещества, чем препараты дл;я орального применения.

Соединения формулы Т применяются в отдельности или в комбинации с фар- мац&Е тически применяемыми носителями и/или вспомогательными веществами в форме твердых или жидких форм. В качестве примеров твердых препаратов можно назвать препараты для орального применения типа таблеток, капсул, порошкаi гранул или драже или так же суппозитории. Твердые препараты могут содержать обычные для фармацевтики неорганические носители типа талька и/или органические

носители типа.молочного сахара или крахмала, наряду с фармацевтически обычными вспомогательными веществами типа смазок, как например, стеа- рат магния. Жидкие препараты типа растворов, суспензий или эмульсий могут содержать обычные разбавите1245259

ли типа воды, масел или вазелина и/или суспендирующие средства типа полиоксиэтиленгликоля и ему подобных. Также могут вводиться дополни- 5 тельно и другие добавки, например консервирующие агенты, стабилизаторы и смачиватели.

40СНз Н

41СНз Н

О 3-Тиен.- 3-Тиен, О Фен. 3-Тиен

7-CHjO Н Основание 157-162 7-F Н Основание 142-145

27

49 CHj Н

3-С1- 3-Тиен, 7-С1Н

-фено

50 СН 3 Н

1 2-С1- 3-Тиен, 7-С1Н

-фен.

51СНдН

О 3-Тиен. 7-c lН

-фен.

61 CHj Н

О 4-F- 3-Тиен. -фен.

1245259

28 Продолжение, табл.1

132-137

187-191

Основание0,1 НС1

197

(СН),

СНОН am

8-СН

Н

НС1

218-222

29

СН,

СНдН

СН; н

Н

н

n-CgH, Н

фен.

О 4-CN- 3-Тиен, -фен

О Фен. 3-Тиен.

О A-CF - 3-Тнен. -фен.

О 4-CN- 3-Тиен. -фен..

О 3-Фур. 3-Тнен.

О ; 4-CN-фен. 3-Тиен. 8-F

77 СН.

Н

О 4-F- 3-Тиен. -фен.

-фен. -тиен

1245259

30 Продолжение

0,

am 131-135

Н

HCI

212-216

HCN . 179-183 ,2

(СНз)

снон

SrF

НС1

179-201

НС1 211-214 НС1 200-204

НС1

207-213

HCI

221-232

о:

п - к ас jo о

X СХ D U

е Z

я X ж ,33

ж

rt t «n

б S 5 о

л л п я

б 5 g g S

00 O

rO - «1

VPr

о

о

СП

л

§

tn л

о

л

оо

оо

Пm

АЛ

8

о о in f

V

I I

I I

см

СП

« ю

V Р4

л

о

ю

сч п

« «п

у «ч

:

k

ч

п

00 X

vO

ш

V

сч

СП

л

%о

1Л

у

ч п л

I

4) X

V

Г1

(U

л

п

л.з

- -

«CJ

fo I

гв

rt

5

м U

fl U

U

л 1Л Л ел

%о ел

h «n

S

§ § § 8 g

c го n -г

ллллл

о о о о О 1Г| «л Л «л 1Л VV

X X s: X ж ж

S S S g 5

§О О

to to л л

о о

О

о

со

л

fO

л

о ш

о

и-

о

U-)

о

ю

V

сЗ

- rv 00 ft f f Ift 4