Способ получения 4-замещенныхиМидАзО/1,2-A/-ХиНОКСАлиНОВ илииХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D487/04 

-t Изобретение относится к способу получения новых 4-замещенных имидазо {1,2-а -хиноксалинов общей формуили их солей, где R или NHR , R присоединен к кольцевому углеродному атому углерод-углеродной связью и представляет собой алифатический или циклоалифатический радикал, замещенный фенил, сконденсированный бициклический арил или алифатическую группу, Эс1мещенную моноциклическими арилом; R присоединен с атому азота углерод азотной связью и представляет собой алифатическую, циклоалифатическую группу, фенил, замещенный фенил, ско денсированный бициклический арил, или алифатическую группу, замещенную моноциклическим арилом, облгщакхцих биологической активностью и являющихся промежуточными продуктами для синтеза биологически активных соединений . Известны имидазохиназолины, обладакнцие биологической активнос5ЬЮ и П1 являквдиеся промежуточными продуктами . для синтеза биологически активных соединений l .. Цель изобретения - синтез новых соединений, которые обладают биологической активностью или могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений, обладающих биологической активностью. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений указанной общей формулы, (Заключающимся в том, что 1-(2-ацил- . аминофенил)-имидазол общей формулы ННС-Х R ИЛИ где X представляет собой NHR, где R имеет значения, указанные выше R - алифатическая или циклоалифатическая группа, фенил, замещенный фенил, сконденсированный бициклический арил, или замещенная моноциклическим арилом алифатическа группа, присоединенная ц; карбонильному атому углерода углерод-углерод ной связью,; подвергают циклизации в(присутствии хлорокиси фосфора, с выделением-цел евого продукта в свободном виде ил в виде солей. П р и, м е р 1 „ Получение 4(3-трифторметилфенил)имидазо , хиноксалина. Раствор 16, 3 г (0,11 моль) хлор окиси фосфора в 100 мл сухого пиридина обрабатывают 35,2 г (0,11 моль 1- 2- (3-трифторметилбензамидо) -фени имидазола, нагревают раствор на паровой бане в течение 2 ч, охланодают и перемешивают в 1 л воды. Образующийся при этом осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют 50 мл хлороформа. После осушки над безводным сульфатом магния раствор хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 350 г окиси алюминия, с использованием в качест ве растворителя хлороформа. После элюирования компонентов с наименьшим временем удерживания и отгонки растворителя получают твердое вещес во, которое кристаллизуют из изоок-тана. Таким способом получают 16,2 продукта, имеющего т, пл, Пример 2. Получение 4-бУ тилимидазо 1,2-а -хиноксалина.. Раствор 15у 3 г (0,1 моль) хлорокиси фосфора в 75 vm сухого пиридина обрабатывают 24,3 г (0,1 моль) 1-(2-валерамидофенил)-имидазола. Раствор нагревают с обратнкц л холодильником в течение 1 ч, после чего охлаждают и после перемешивания с 400 мл воды отгоняют примерно половину растворителей при пониженном давлении, В результате получают оса док, который отфильтровывают, промывают водой, растворяют в 200 мл хлороформа исушат над безводным сульфатом магния. Вещество хроматог рафируют на колонке диаметром б см, содержащей 350 г окиси алюминия, с использованием в качестве растворителя хлороформа, собирая при этом компонент, обладающий наименьшим временем удержания. После,отгонки растворителя и кристаллизации остат ка5.из .гексана получают 4,0 г (17,8% желтых игл, имеющих т. пл. 92-93°Со Пример 3. Получение 4-(4-хлораиилин)имидазо fl ,2-а -хиноксали на. Раствор 15,3 г (0,1 моль) хлорокиси фосфора в 75 мл сухого пиридина обрабатывают 31,3 г (0,1 моль) 1- 2-(4-хлорфенилурилен)фенил -имидазола, нагревают полученный раствор с обратным холодильником в течение 0,5 ч, и охлаждают его. Вязкую смесь фильтруют через фильтр из Й-гз/гомитовой земли. Остаток на фильтра экстрагируют 200 мл кипящего ; :лорофррма и сушат охлажденный раствор эа,д безводным сульфатом магния. Раствор хроматографируют; на колонке Яиаыетром б см, содержащей 300 г окиси алюминия, с использованием в :;ачестве .растворителя хлороформа, -собирая при этом компонент, обладаюш.1й наименьшим временем удерживания. После отгонки растворителя и обра-ботки остатка этиловым эфиром получают твердый остаток, который отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанол: хлороформ (10 ;1) , Таким способом получают 4,0 г продукта, т. пл. 17б,5-178°С-. Остальные примеры приведены в табл, 1,, В табл, 2 показано получ-знке аплфатических, циклоалифатических и замещенных моноциклических арилом алифатических амидофенилимидазолов по изобретению. В-табл. 3 показано полу чение арил jвключая сконденсированное арильное кольцо) - -амидофенилими™ дазолов по изобретению. .В табл, 2 и 3 применены следующие методы вьвделенияг А - твердое вещество, прямая кристаллизация из растворителя,, указанного в таблице. В масло, растворение с ЬШнимальном количестве хлороформа и пропус-кание через колонку с ,- количество которой примерно в 20 раз выше веса сырого твердого вещестйа, элюированке хлороформом, отгонка хлорофОрД;.а И кристаллизация из растворителя, указанного в таблице. С - если раствор в смеси с ледяHoii водой, то азеотропная отгонка пиридин вода, остаток сырогопродукта обрабатывают по методу В, Алкил-2-(1 имидазолил)-фенилуреилены (см. табл, 4) получают по реакции эквимолярных количеств аминофенйлимидазола и соответствующего изоцианата в толуольном растворе при температуре паровой бани в течение 2-3 ч. После охлаждения сырой продукт собирают фильтрованием и обрабатывают по одному из следующих методов:A.Прямая кристаллизация из соответствующего растворителя; B.Растворение в горячем диметилформамиде и осаждение водой с последующей, кристаллизацией. Арил-2-(1-имидазолил)-фенилуреилены (см. табл. 5) получают по реакции эквимолярных количеств аминофенилимидазола и соответствующего арилиэоциаНата в сухом толуоле в течение 3 ч при температуре паровой бани.. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт отделяют фильтрованием, его промывают эфиром и кристаллиэуют из указанного в табл. 5 растворителя. 4-Алкнлимидазо 1,2-а}хиноксалины (см. табл. 6} получают путем нагрева с обратной перегонкой соответствующего амида (см. табл. 1, соепинения 1-33) с хлорокисью фосфора в избытке пиридина в течение 1ч. Реакцконную смесь перемешивают в ВОде и .гоняют аэеотроп. Получают вязкий оса док, который расгтворяют в хлороформе сушат над сульфатом магния и хроматографируют на колонке о Му - Хлороформ отгоняют,. продукт кристгш Соединения общей формулы . лизуют из указанного в таблице раст аорителя. 4-Арилимидазо 1,2-а хоноксг1ЛИны , (см. табл. 7) получают и вьщеляют по Общему методу, описанному для 4-алкилимидазо 1, хнноксгшинов / кроме случаев, указанных в табл. 7. 4.-АлкилсШИНОимидазо {1,2-а -хиноксалины получают обработкой соответствуюпшх алкилуреиленов хлорокисью / фосфора и пиридинсм в течение 0,5 ч (см. табл 8) и 1 ч (см. табл. 9) с обратной перегонкой. Т а б л. и ц а 1

сн, ,

-(

-(

-(,

-(CHj)gCH,

-(Cn)jCK

-(CH,,

гi4

-(Ctt)

-(CH2. -(CH4)2CHCH2 -(CHi) rCHgOCH

- снг« -ftF,

О

15,37,8

& виде ангидри, да: „

15,34,0

3,21,4

15,S2,7

: 15,35,0 4,1 . 2,0

15,32,8

7,74,6

7,72,8

29,1.j 5,4

15,33,0

23,01,0

При нагревании

В виде ангидрида

15,

0,5

15,3

26,9

0,2

15,3

26,6

6,3

30,6

55,4

77,7

OViH,

55,4

63,9 33,0

18,0

оУ-F56,2

25,012,9

Cl

59,6

119,2 .61,3

OVci

25,0

ЧОУ-й

59,2

17,4 .

40)

ът

Продолжение табл. 1

18,3

45,9

30,6

24,4

34,2 9,0

8,0

20,6

30,6

1,6

19,7

30,6

56,2

3,4

12,9

38,9

39,6

3,9

7,6

17,4

Br

OVBr

30,0

ОУз.

38,9

ОСИ)

€2,7

ОСНг

,ОСП)

CO -eCHs

138,2

ОСИ, О) ,Н02 (О) 61,6 ( 119,0

Продолжение табл. 1

7,6

3,9

, ,3,9

. 13,8

17,0

15,3

29,7

21,1

29,5

59,8 Из соединения,- имеющего группу N0, 30,634,7 59,1 67,2

V0«

35,3

HOj

15,3 .

17,6

-КН

Восстановлением из соединения имеющего группу N0;l

OVifHj

Из соединения, имеющего группу NH

;O/-««li «5) О

восстановлением

O -JfHC -( из соединения, имеющего группу

ОУ-он

ОУ-ОАС

Из соединения, содержащего метоксигруппу

Из соединения,

содержащего

ОН-группу

О/-ОС(СН2) О

:oVcHij

28,8

35,2

50,9

Продолжение табл. 1

To же

То же

То же

14,4

15,3

16,2

16,3

18,2

23,0

Продолжение табл. 1

26,0

53,0 25,9

10,2

12,3

5,3

.-СННО) 27,7

(О) 57,8 30,6

iraccHjijeH,

24,4

NH(CH2)jCH5 25,8

«нЧ$

28,4

ниЧО)

28,015,3

«нчо;

29,0

СИ}

Н-(,215,3

4Hj

K-4Q) 29,2

t

36,0 ,18,0

янЧО.

КН-/ОУ 36,0

0,8

15,3

20,2

1,7

15,3 6,8 15,3

1,3

15,3

1,9

1,5

15,2

3,2

3,6

15,3

5,2

4,7

18,0

-С Из

37,9

инЧОУ-СНз.

m OV-But27,4

T-CF3

32, 514,З

кнЧО/

ОЙ

30,8

w4Oy

-OCHj )30,8

HH- foVoCH,30,815,3

«H-/O -oet36,517,3

ИН-(О)-ОВ«33,4

foV-oXO)24,5

янF

38,3

кнчо:

30,615,8

-кнЧо

(O)-F

17,4

Продолжение табл. 1

3,9

18,9

4,4

12,5

6,6

3,3

15,3

2,4

15,3

4,1

4,3

3,0

14,6

2,7

10,1

4,7

20,0

2,7

0,5

8,8

17

35,317,2

-ин-ЧОУ-г

-Cl

-кнЧО)31,3

-HH-(o)r Jl31,3

Cl

-НН-ЧОУ-С 3

Cl

-ИНЧО)32,2

41

ВВ,

55,1

-янЧО

-ИНЧО)60,9

-ИН-( 34,4

-инЧОУэ

46,217,5

.Cl -HH4O F

yoj -тгнЧО:

- кЧ5У°

81218018

Продолжение табл. 1

4,5

зд

15,3

4,0

15,3

3,6

15,3

14,2

3,3

14 г 7

5,4

8,0

14,2

2,1 15,3

0,6

11,1

15,3

8121802

19

-Продолжение табл. 1

WH-(OW02 32,315,3

УН-ЧО/-& Нз 32,415,3

:КН-/О/- 1 46,323,3

,И02 1ГНЧО - Я28,7

12,3

«нЧои °

VH

13,86,4

10,1

2,6

2,6

6,6

1,5

1,5

Соединения общей формулы

Таблица 2

О

«X

инС-«

(CHj)2CHCH2 С

14

15СНэ(СН,2)з -()СН

16СН..,СН-(СН2)8

CH-jCCHj) (CHj

17

), (cfy с

СН- с

-СН СН21СН ОСНзО-СН.А

22

23

О

24

25 &

Продолжение табл, 2

Получено из уксусномуравьиного ангидрида по Джонсу. После отгонки избытка растворителя остаток растворяют в воде и нейтрализуют NaOH для получения сырого продукта.

Получено через ангидрид.

jr Jtf

Не кристаллизуется, очищают хроматографически на окиси алюминия, элюироваиие ведут этилацетатся4. .- .

Соединения общей формулыJ L.-ТаблицаЗ

Продолжение табл. 2

Продолжение табл. 3|

38,80

Бензол

190

CHjO

45,8

Этанол

ОСНз

Соединение поглощает слишком мало для значительного УФ. Вьщелено в виде полугидрата.

Частичные потери не позволяют определить выход.

J . ,

Соединения общей формулы

JH.J-MHK

41,6 Этанол 194-196

64

СН А

27,3 Трихлорэти- 173-175

65-СН СН- В лен

49,3 139-141

66 -СН-СН СН,- в

35,6 Изопропанол 115-116,5

67 -CHjCH CH СН В

5О J 64 Диметилформамид-вода

Продолжение табл. 3

N 13,4112,01

268 С 64,5864,58

13,800) 5,425,39

N П,8912,09

С 66,8666,88

273

(14,9001

Н 5,305,37

N 13,0012,68

Таблица 4

ИJ,

164-166

Соединения общей формулы

64,6

76,9 ДиметилформаCHjМИД - вода

f V-CHi 76,9

Этанол .

71

78,8 Диметилформа72мид - вода

69,9 То же

73

F 65,8

74

451 76,7

75

С1

58,1 - 70,0

75,2

Вг53,1. Метанол

Таблица 5,

Г о

-КII

КНС-ИНАР

Этанол

Продолжение табл. 5

81

82

§3

jH7 3Hi/76 6

/

76,2 -(,8

80,6

69,0

88

а4,о

0CH2йHJ | 80,9

в(еНг),5

64,1

75,1 - Продолжение хабл. 5

Продолжение табл. 5.

117 CH(CH2)f 26,3

И 3 опропиловый

.(СН)- 9,5

Этиловый эфир

СН

CH-lCHj,) 24,3 Изопропиловый

119

,)- 13,7

120

121 (СНз)2,СНСН2 12,6

CFj - 50,7

ИЗОПРОПИЛОБЫЙ

эфир - хлороСП CH(CH,h 9,8

Гексан

Z&

СНл 16,7

124

125 1НзОСН2 3,1 Толуол - гексан

4 14,5

126

127 VCH-CH- 37,2

О17,9

128

Продолжение табл. 6 эфир гексан

эфир

То же

Гексан форм

Этанол

Этанол

Бензол

Гексан

о2,0 Гексан о0,8 Иэопропияовый эфир

Температура плавления этого соединения 124 с приЛ, (литературные данные). Очищено сублимацией при ,15 мм рт.ст.

Очищено перегонкой при 174-184С/0 40 М4 рт.ст.

76,65

20,5 311 С 76,46 ( Н 6,82 6,76

16,58 N 16,72

77,20 С 77,39

135 312

(11,700) и 5.68 6,13

16,76 М

.Ю 315(10,700)

1N

nj a s ч

Ю

K5

&

00г

fMтЧ

ъ

ш

оов

о

О

л

ъ

сч

О Р

00 Т1

иэ

г ю

.1Л

го г

(N

т fi f

loo VD

4 г

fO

CM

r

о го

00

% ч гН

VO С«1 ГО

(Л

ч тЧ U ч- «о N о fO 400«O ЛО О t о 1Л V« r-гч €h .« fl 40 fc k. ih .f . и жX «N г

(О Ef S Ч Ю (в EH

е «

о

« s

0)

X

о

и

0t tt

:f s

Ч О

a EH

е

s Ю

XI w еО(П(чтоо(ппиг 1 ог4го iH чг 00 04 aoto«o o«r r«aoo «о о vo r tH o о

лрюгнптмгмгомш ьпчг

а о

t4iO«4VO«SVOМГ тНГ тн г

о в о еоло (П rorooo(r4O(riatvoo4Okv0ot о со гн г -го N го С) Ч О1 о « 9« .«н к и VO «N VO CN о см г« и S Z и ж Z и ж Z и а: z и s; z и

о т со

о

АО О

- О

О O,CD ч-гч

1Л о Ю О го 1Л 00

см 1 гн г тн

со о n 1Л N во вЧ ОО го т4 Г)

S Г ffi4 -t4 в «Лч 00 1Л Н чг щ V

о

о.

о о

о

о г о о

о

о

00

да

00

АО

ъ

ъ

ъ

ih сч

о 00

г 00

го

го о

«Ni п м мм )-(

ГО - .( и о «о tn со « «о g ч tn (П го in А as z о

о

ч.

ч

VO

«о

in

I

го

00

ш in

I

% ъ 00 in

) vo лО

00 НгЧ

W N

л

%

о

ю

t..

во

г

со

00

тН

да да

00

да

да

Формула изобретения

Способ получения 4-замещенных, имидаао 1/2-а -хиноксапин6в общей фоктулы

или их солей, л где х- МНЯ ,

R присоединен к кольцевому углеродному атому углерод-углеродной связью -и представл)1ют собой алифатический или циклоалифатический радикал , замещенный фенил, сконденсированный бициклический арил или алифатическую группуг замещенную моноциклическим арилом,

R присоединен к атому азотА углерод-азотной связью и представляет собой гшифатическую, циклоалифатическую группу, фенил, замещенны фенил, ско{зденсированйый бициклический арил или алифа1тическую группу, замещенную моноциклическим арилом, отличающийся тем, что

1-(2-ациламинофенил)-имидазол общей формулы

О

«

NHC-X

где Х представляет собой R или NHR , где R имеет значения, у казанные выше,

R - алифатическая или циклоалифатическая группа, фенил, замещенный фенил, сконденсированный бициклический арил или згьмещенная MQ.HOциклическим арилом алифатическая группа, присоединенная к карбонильнсму атому углерода углерод-углеродной свяэыю, . подверггиот циклизации в присутствии хлорокиси фосфора, с выделением целевого продукта в свободном виде или в вНдё соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР I 405895, кл. С 07 D 487/04, 1971.