Способ получения производных 2-имино-иМидАзОлидиНА или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D233/50 A61K31/4168 A61P29/00 C07D401/12 C07D405/12 C07D409/12 

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а,именно новызс производных 2-иминоимидазолиди на общей формулы ,1 где R , R и R независимо друг от друга означают атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или атом ггшо гена, а R - неразветвленный или раз ветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, насыщенный циклоалкил с 3-6 ат мами углерода, неразветвленный или разветвлённый алкенил с 2-6 атомами углерода, неразветвленный или развет вленный апкинил с 2-6 атомами углерода, диалкиламиноалкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил с 1-6 атома ми углерода, цианоалкил с 1-6 атомами углерода, арилгшкил с 1-6 атомами Уг.1ерода в алкильной части, алкилтиоалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, алкоксикарбонилалкил, алкоксиалкоксиаЛКил, алкоксикар бонилалкенил, алкоксиалкил, где алкоксигруппа имеет 1-6 атомов угле- , рода, или связанный через группу -CH(R) незамещенный или замещенный группой-COOR пятичленный гетероциклический остаток с одним гетероатомом, причем гетероатомом является кислород или сера, или связанный через, группу CH(R) незамещенный или зшлещенный алкилом или алкоксигруппой шестичленный гетероциклический остаток с атомом азота в качестве гетероатсжа, где алкильная или алкоксильная часть имеет 1-6 атомов углерода, R - атом водорода или метил, R - алкил с 1-6 атомами углерода, или их кислотно-ёщдитивных солей. Эти соединения облгщают биологичёски активными свойстваКш. Известен способ получения 1-пропаргил-2- Гм-(1,6-дихлорфенил)-амиHol-2-имидазолина формулы /.укн CHi-CaCH который заключается в том, что натриевую соль 2-Гм-(2,6-дихлорфенил)-аминрЗ-2-имидаэолина подвергают взаимодействию с пропаргилбромидом в абсолютном тетрагидрофуране при комнатной температуре IJ . Это соединение обладает биологиче ки активными свойствами, и может быть использ.овано, как анальгетическое средство. Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается тем, что со динение формулы где R , R и R имеют указанные зна чения, подвергают взаимодействию с соединением формулы R -X (III) где R имеет указ.анные значения, а X - атом галогена, арилсульфонилоксигруппа, алкилсульфонилоксигрупп или остаток четвертичной аммониевой или сульфониевой соли, в присутствии основания, в апротонном полярном, или апротонном неполярном, или протонном полярном ра створителе, или в жидком аммиаке, или в двухфазной системе при 50-100° и целевой продукт выделяют в свобод ном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. О-замещение соединения формулы (М) осуществляют по общеизвестным методам с присутствии основания, например, гидрида натрия, трет.бутилата калия, этилата натрия, этилата таллия и т.п., в апротонном полярном растворителе, например, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, ацёто -нитриле и т.п., в апротонном неполяр ном растворителе, например, простых зфирах, например, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, ароматических углеводородах, например, толуоле или ксилоле, циклогексане и т.,п., в протонном полярном растворителе, нап:ример, спиртах, например, трет.бутаноле или изрпропаноле и т.п., или жидком аммиаке и т.п. Выбор растворителя зазвисит от используемых основаНИИ. Таким образом, при применении алкоголятов реакцию осуществляют в протонном полярном или апротонном не полярном растворителе, при применени гидрида натрия - в апротонном полярном растворителе, а при применении агиида натрия - в апротонном полярном растворителе или жидком cuvotoiaKe. Вза имодействие осуществляют при температурах 5 0-10 Ос, преимущественно при 20-45°С, в зависимости от исполь эуемого основания. Если применяют в качестве основания этилат таллия, то X в соединении формулы (ill) обозначает преимущественно атом йода. О-замещение можно осуществлять и таким образом, что проводят катализ с переносом фаз. В этом случае применяют в качестве основания преимущественно гидроокись натрия или карбонат натрия в двухфазной системе, например, в хлористом метилене/воде, в присутствии соли, например, гидрогенсульфата тетрабутилгии1мония. Целесообразнее работать при комнатной температуре.. Соединения формулы (I) можно, перевести в фармацевтически применимые кислотно-аддитивные соли, например, обработкой неорганической кислотой, например, галогенводородной, хлористоводородной или бромистоводородной,. серной, фосфорной кислотами и т.п., или органической кислотой, например, щавелевой, винной, лимонной кислотой, метансульфокислотой и т.п. Фармацевтически неприменимую кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) можно перевести общеизвест|ным образом, например, обработкой щелочью, в свободное основание и последнее в случае надобности в фармацевтически применимую кислотно-аддитивную соль. Пример. 327 мг бромгидрата (l ммоль) 2-Г(2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина растворяют в 5 мл абсолютного диметилформамида и при 5°С добавляют 90 мг (2,06 ммоль) гидрида натрия. Размешивают при комнатной температуре, пока раствор не станет прозрачным, охлаждают опять до 5°С и добавляют 1,2 ь/ш (l,2 ммоль) 1,0-молярного раствора йодистого метила в диметилформамиде. Через 30 мин . реакционный продукт выливают в воду и водную фазу экстрагируют эфиром 2 раза. Органические экстракты высушивают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл ацетонитрила и добавляют соляную кислоту .в диоксане. Осажденный хлоргидрат 2- Г(2,6-дихлорфенил) имино -1-метоксиимидазолидина плавится при 228с. Свободное основание плавится после перекристаллизации из простого изопропилового эфира при 123-124С. Пример 2. Аналогично примеру 1 из бромгидрата 2-f(2,б-диxлopфeнил)иминoJ -1-оксиимидазолидина и диэтиламиноэтилхлорида получают 2- f(2,б-дихлорфенил)имино}-1- Г2-(диметилоамино)этокси -имидазолидин. Соответствующий хлоргидрат плавится при 213-215°С (из ацетонитрила/уксусного эфира). Пример 3. К раствору, состоящему из 6,15 г (30 ммоль) 2-(2,6-дихлорфенил )иминоЗ-1-оксиимидазрЛидина и 45 мл абсолютного диметилформамида, добавляют при 25°С 1,31 г . (30 ммоль) гидрида натрия (55%-ная суспензия). Через 30 мин добавляют по каплям 4,16 г (35 ммоль/- 2,37 мл, ,579) пропаргилбромида. Через 30 мин это выливают в 500 мл наолщенного раство ра поваренной соли и водную фазу экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водной соляной кислотой. Водные экстракты доводят до щелочной реакции 3 н раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. После упаривания растворителя остаток растворяют в эфире и добавляют хлористоводородную кислоту в диоксане. Остаток перекристгшлиэовывгдот из метанола/ацетонитрила с получением хлоргидрата 2- (2,6-дихлорфенил)имино -1-{2-пропинилокси)-имидазолйдина, т.пл. 198199 С (из метанола/ацетонитрила). П р и м е р 4. Ангшогично примеру 3 получают следующие соединения. Из 2-Г(2,6-дихлорфенил)иминоЗ-1-оксиимидазолидина и Р-фенетилбромида получгиот 2- Г(2,6-дихлорфенил)имино -1-(фенэтилокси) имидазолйдина, т.пл.111-112 с (из диизопропилового эфира/гексана) . Соответствующий гид1рохлорид перекристаллизовывают из гщ тона/уксусного эфира, т.пл. 167-1б9° Из 2-Г(2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолндииа и 3-(диэтиламиио) -2,2-диметилпропилхлорида получают 2- j(2,6-дихлорфенил)имино -1-Тз- (диэтиламино)-2,2-диметилпропокси7имида золидин. Соответствуяяций ()-тетрат (1:1), который кристгшлизуется с 1,1 моль кислоты, кристешлизуют из ацетона/эфира и плавят при 156-157 с Пример 5. 6,15 г (25 ) 2- (2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиими дазолидина размешивают в 25 мп диметил формамида и 45 мл толуола при комнатной температуре с 1,2 г (30,7ммол амида натрия. Через 1 ч при сме нагревают до получения чистого раствора. Почле чего охлаждают до комнат ной температуры и добавляют 3,4 мл 2-хлорэтилметш1сульфида. Потом смесь нагревают до 60°С и подвергают взаим действию в течение 16 ч. После этого реакционную смесь вылйвгиот в воду и экстрагируют эфиром. Эфирные экстрак ты экстрагируют водной соляной кислотой. Водные экстракты опять доводя до щелочной реакции 3 н. раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. После высушивания и упаривания раств рителя маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель хлороформ/уксусной эфир 9:l) . Полученное желтое масло растворяют в ацетоне и добавляют хлористоводородную кислоту в диоксане. Образующийся осадок перекристгишизовывают из ацетона с получением хлоргидрата 2- ц2,6-дихлорфенил)имино -1-f2-(метилтио)этокси имидазолйдина. т.пл. 156 С (с разложением). Аналогично из 2-f(2,6-диxлopфeнил)иминo -l-oкcиимидaзoлидинa и этиового эфира 4-броммасляной кислоты олучают этил-4-{(2- (2,6-дихлорфенил)имино -1-имидазолидинил)окси утират. Соответствующий хлоргидрат лавится при 113-115°С (из изопропанола/ацетона). Пример 6. Аналогично примеу 5 получают следующее соединение. Из 2- (2,6-диxлopфeнил)иминoJ-l-оксиимидазолидина и 4-Г2-(тетрагидропиранил)окси}-бромпропана получают 3-{(2-Г(2,6-дихлорфенил)имин9 -1-имидазолидинил)окси -1-пропанол, т.пл. 115-117°С (из метиленхлорида/диизопропилового эфира). Соответствую.ций хлоргидрат плавится при 150-15Л (из изопропанола/уксусного эфира). Пример 7. Аналогично примеру 5 получают: следующие соединения. Из 2- Г(2,6-дихлорфенил)имино}н1-оксиимидазолидина и аллилбромида получают хлоргидрат 1-(аллилокси)-2-(2,6 -дихлорфе НИЛ) ими HoJ -имидазолидииа, т.пл. 169-171 с (из ацетонитрила). Из 2-(2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и бензилбромида получают 1-бензилокси-2-1(2,6-дихлорфенил)имино имидазолидин, т.пл. iiS-lil C (из диизопропилового эфира). Из 2-f(2,6-диxлopфeнил)иминo2-l-oкcии(JШдaзoлидинa и бромуксусного эфира получёиот хлоргидрат этил- (2-(2,6-дихлорфенил)имино -1-имидазолидин)оксиацетата, т.пл. 171-173°С (из ацетонитрила/диэтилового эфира). Из 2- Г(2,6-дихлорфенил)имино2-1-оксиимидазолйдина и пропилбромида получают хлоргидрат 2-(2,6-дихлорфенил)имино -1-пропоксиимидазолидина, т.пл. 217-218 с (из метиленхлорида/уксусиого эфира). Из 2-f(2,6-диxлopфeнил)иминoJ-1-оксиимидазолидина и 5-бромвалеронитрила получают хлоргидрат 5-(2-f(2,6-дихлорфенил)имино -1-имидазолидинил)окси1|валеронитрила, т.пл. 183185 С {из ацетона/диэтилового эфира). Из 2- ц2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимндаэолидина и Э-метоксиэтил|-| хлорэтнлэфира получают 2-f(2,6 -дихлорфенил)имино} (2-меток; сиэтокси) этокси -имидазолидинметансульфонат (1:1), т.пл. 103-104 с (из щетона/диэтипового эфира). Иэ 2- 1(2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиикшдазолидииа и 4-бром-1-6утена получают 1-(3-бутенил)-2- Г(2,6-дихлдрфенил)иминоЗ имидазолидин-метан сульфонат, т.пл. 155-157 С (из ацето на/диэтилового эфира). Из 2-(2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и 5-бром-1-пентена получаиот хлоргидрат 2- (2,6-дихлорфенил )имино2-1- (4-пентенил)-имиазолидина, т.пл. 2О3-2О7°С (из ацетона) .

Из 2- f(2, б-дихлорфенил )имино -г1-оксиимидазолидина и изопропилового эфира броммасляной кислоты получают хлоргидрат изопропил-4 (2-f (2,б- с -дихлорфенил)имино}-1-имидазолидинил)окси -бутирата, т.пл. 134-135®С (из уксусного эфира).

Из 2- (2,6-дихлорфенил )HMHHoJ-1-оксиимидазолидина и гомовератрил- , хлорида получают 2-Г(2,б-дихлорфенил)имино} -1- Г{3,4-диметоксифенэтил) окси имидазолидин-оксалат (1:1), т.пл, 167-168°С (из ацетонитрила).

Из 2- Г(2, б-дихлорфенил )имино2-1-оксиимидазолидина и 4-хлорбутиро- 5 нитрила получают 4-|(2-f (2 ,б-дихлорфенил)иминoj-l-имидaзoлидинил)oкcиJ бутиронитрил в виде масла, соответствующий хлоргидрат плавится при 183-184.°С (из ацетонитрила/уксусного 20 эфира).

Из 2- Ц2,б-дихлорфенил)имино}-1-оксиимидазолидина и этилового эфира 5-бромвал-ериановой кислоты получают этил-5- (2- (2,б-дихлорфенил)ими- 25 но}-1-имидазолидинил)окси5-валерат-оксалат . (1:1), т.пл. 9б°С (из уксусного эфира).

Из 1-окси-2-(фенилимино)имидазолиина и этилового эфира броммасляной ,., кислоты получают этил-4- (фенилимино)-1-имидазалидинил -окси бутират в виде масла.

Из 2- Г(б-хлор-2-метилфенил)иминoJ -1-оксиимидазолидина и этилового эфира 4-броммасляной кислоты получают этил-4- {(2-f(6-хлор-2-метилфенил)имино -1-имидазолидинил)окси -бутират в виде масла.

Из 1-ОКСИ-2- Г(2,6-димeтилфeнил)иминo имидазолидина и этилового эфира 40 4-броммасляной кислоты получают этил-4- {(2-Г(2,б-диметилфенил)имино -1 имидазолидинил)окси бутират в виде масла.

Из 2-Г(2,б-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и с -хлорбутил- (2-тетрагидропиранил)эфира и последующей обработке 3 н соляной кислотой получают хлоргидрат 4-{(2-f (2;б-дихлорфенил)имино -1-имидазолидинил)ок- ,« си }-1-бутанола, т.пл. 175-17б°С (из метанола/ацетонитрила).

Пример 8. Аналогично примеру 5 получают следующие соединения.

Иэ 2-Г(2,6-дихлорфенил)имино}rl-оксиимидазолидина и этилового эфира 4-бромкротоновой кислоты получают этил-4- (2-Г(2,б-диxлopфeнил)иминoJ-1-имидазолидинил)окси}-кротонат, т.пл. 137-138С (из ацетонитрила), соответствующий хлоргидрат плавится 60 при 139-140с (из ацетона/диэтилового эфира).

Из 2- |( 2-хлорфенил)иминoJ-1-оксиимидазолидина и пропаргилбромида получают хлоргидрат 2-Г (2-хлорфенил )jiMH-fi5

HoJ-1-(2-пропинилокси)имидазолидина, т.пл. 174-175с (из метанола/ацетонирила) .

Из 2- П2-хлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и этилового эфира 4-броммасляной кислоты получают этил-4- (2-Г(2-хлорфенил)имино7-1-имидазолидинил)окси}бутират в виде масла. Из 2-Г(2,б-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и этилового эфира 4-бром-2-метилмасляной кислоты получают этил-4-(2-Г(2,6-дихлорфенил) иминоJ-1-имидазолидинил)окс1 2-метилбутират в виде масла.

Из 2-f(2,б-диxлopфeнил)иминoj-l-oкcиимидaзoлидинa и йодистого изопрпила получают хлоргидрат 2-(2,6-дихлорфенил) имино -1-изопропоксиимидаэолидина, т.пл. 204-205°С (из ацетонитрила) .

Из 2-f (2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и этилового эфира 2-бром ласляной кислоты получают хлоргидрат этил-2-(2- Г(2,6-дихлорфенил) имино -1-имидазолИ|Цинил) окси} бутирата, т.пл. 176-177 С (из ацетонитрила) .

Из 1-ОКСИ-2-И2-йодфенил)имино7 имидазолидина и этилового эфира 4-броммасляной кислоты получают этил-4- {(2- (2-йодфенил)имино} -1-имидазолидинил) окси бутират в виде масла.

Из 2- (2,6-дихлорфенил)имино -1гоксиимидазолидина и этилового эфира cL-бромизомасляной кислоты получают хлоргидрат этил-2-5(2-Г(2,6-дихлорфенил)иминО -1-имидазолидинил)окси}-2-метилпропионата, т.пл. 171-172° (из уксусного эфира/хлористоводородной кислоты в диоксане/диэтиловом эфире).

Из 2- 2,б-дихлорфенил имино -1-оксиимидазолидина и 3-метоксипропилхлорида получают 2-f 2,6-дихлорфенил имино - - Сз-метоксипропокси)имидазолидин, т.пл. 95-96°С (из изопропилового эфира) .

Из 2- (2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и йодистого этила получают хлоргидрат 2-f(2,6-дихлорфенил) имино -1-этоксиимидазолидина, т.пл. 219-221°С (из ацетона/.

Из 2- f (2,6-дихлорфенил) имино -1-оксиимидазолидина и трансциннамилбромида получают хлоргидрат 1- (цинамилокси) -2- L(2,6-дихлорфенил) имино имидазолидина, т.пл. 123-125°С (из ацетонитрила/хлористоводородной кислоты в диоксане/диэтиловом эфире)..

Пример 9. Аналогично примеру 3 получают следующие соединения. Из 2-(2,6-дихлорфенил) имино -1 оксиимидазолидина и 1-бром-2-бутина при использовании бензола в качестве растворителя получают хлоргидрат 1- (2-бутинилокси)-2-(2,б-дихлорфенид) имино им щазолидина, т.пл. 198Р : Сс разложением) (из ацетрнитрила/хлористоводородной кислоты в диоксане). Из 2- С(2, б-дихлорфенил; имино} -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилфура на при использовании толуола в качестве растворителя получают 2-Г(2,6-дихлорфенил)HNWHoJ-1-(фурфурилокси) имидазолидин, т.пл. 123-124 С (из изопропилового эфира) ; аоответствую 1ЧИЙ хлоргидрат плавится при 162-164 С (из ацетонитрила/диоксана/диэтилового эфира) . Из 2-f(2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и этил-2-хлорметил-2-фуроата при использовании толу ла в качестве растворителя получают этил-2- f(2-f(2,6-дихлорфенил)имино -1-имидазолидинил) окси метил)-3-фуроата, т.пл. 99 С (из изопропилового эфира)f соответствующий фумарат плавится при 154-156 с (из метанола/ ацетонитрила . Из 2- (2,6-дихлорфенил имино -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилтиофена при использовании толуола в качестве растворителя получают 2-f(2,6 -дихлорфенил) имино -1- С2-тиенилметок си)-имидазолидин, т.пл. 101-102 0 (из метиленхлорида/циклогексана); со ответствующий хЛоргидрат плавится пр 21lc (с разложением) (из ацетона/ хлористоводородной кислоты в диоксане). Пример 10. Аналогично приме ру 3 получают такие соединения. Из 2-/ (2,6-дихлорфенил) имино}-1г-оксиимидазолидина и f -метоксиэтилхлорида получают хлоргидрат 2-(2,6дихлорфенил)имино -1-(2-метоксиэтокси)имидазолидина, т.пл. 125-127 С (из ацетона/хлористоводородной кисло ты в диоксане/диэтиловом эфире). Из 2-11(2,6-дихлорфенил) имино -1-оксиимидазолидина и метилового эфира 4-бром-З-метилкротоновой кислоты (цис-транс-смесь) получают метил-4- {(2-(2,6-дихлорфенил) имино -имидазолидинил)окси -3-метилкротонат в виде цис-транс-смеси (1:1) , т.пл. 84-85t (из изопропилового эфи ра).. П р и.м е р 11. 14,12 г (41,6 ммо тетрабутиламмонийгидрогенсульфата, 9,84 г (40 ммоль)2-(2,6-диxлopфeнил) имино -1-окси-имидазолидина/ 7,97 г (44 ммоль) этилового эфира « -бромпропионовой кислоты и 140 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре. К смеси медленно приливают 42 мл 2,0 и раствор едкого натра, причем немедленно начинается реакция. Хлсэристый метилен отгоняют в вакууме и заменяют эфиром Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магния И упаривгиот в вакууме. Получают 15 г кристалличаского продукта и перекристаллизовывают из циклогексана с получением этил -2-(2-Г(2,6-дихлорфенил)имино -1|-имидазолиди«ил) окси}пропионата. т,.пл. 79-80 С. Хлоргидрат плавится при 185-186°С (из ацетонитрила/хлористоводородной кислоты в диоксане/ диэтиловом эфире) . Аналогично получают следующие соединения. Из 2-f(2,6-дихлорфенил)иминoJ-1-оксиимидазолидина и 3-бромметилтиофена получают хлоргидрат 2-( 2,6-дихлорфенил) иминoJ -1-(З-тиенилметокси)-имидазолидина, т.пл. 204-20бс (из ацетона/хлористоводородной кислоты в диоксане/диэтиловом эфире). Из 2-f(2,6-Дихлорфенил) иминoJ-l-оксиимидазолидина и 4-бром-2-метил-2-бутена получают хлоргвдрат 2- (2,6-ди;спорфенил) имино} -1- f (з-метил-2-бутенил) окси имидазолидина, т.пл. 153-154°С . (из ацетонитрила/ хлористоводородной кислоты в диоксане/диэтиловом эфире/ . Из 2-Г(2,6-дихлорфенил) имино -1-оксиимидазолидина и 3-бpOlVIмeтилфypaна получают хлоргидрат 2-Г(2,6-дихлорфенил) имино -1- (З-фурилметокси) -имидазолидина, т.пл. 204-206 с (из ацетонитрила) . Пример 12. Аналогично примеру 11 получают следующее соединение, используя вместо хлористого метилена толуол в качестве растворителя и вместо 2 н.раствора едкого натра 28%-ный раствор едкого натра: из 2- (2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают 2-(2-(2,6-дихлорфенил)имино -1-имидазолидинил) окси)метил-пиридин, Т.пл. 116-117°С (из изопропилового эфира) , соответствуюс;ий дихлоргидрат плавится при 175-176 с с. разложением Сиз метанола/ацетонитрила). Пример 13. АналогичнО|,примеру 3 получают соединение из 2-Г(2,6дихлорфенил) имино -1-оксиимидазолидина и пентинЗ-ил-п-толуолсульфоната получают 2-Г (2,6-дихлорфенилимино -1- (3-пентинилокси)имидазолидин, т.пл. 104-105°С (из изопропилового эфираХ Пример 14. Аналогично примеру 11 получают следующие соединения. Из 2-(2,6-дихлорфёнил)имино -1-оксиимидазолидина и 3-хлорметилпиридина получают 3-{{ f 2- f(2,6-дихлорфенил) имино -1-имидазолидинил)окси5 метил)-пиридин, т.пл. 151-152-С (из метиленхлорида/изопропилового эфира) , соответствующий дихлоргидрат плавится при с разложением (из ацетонитрила/диоксана) . Из 2- Г(2,6-дихлорфенил) имино -1-оксиимидазолидина и 4-хлорметилпиридина получают 4-//f (2-Г(.2,6-дихлор-.фенил) имино -1-имидазолидинил) окси}ме.тил// -пиридин, т.пл. 160-161°С (из ацетонитрила/изопропилового эфира) , соответствующий дихлоргидрат плавится при 180°С с разложением (из метанола/ ацетонитрила).

Из 2-Г 2, 3-ди}{лорфенил HMHHoJ-lоксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают дибромгидрат 2-// (2-(2,3-дихлорфенил)HMHHoJ -1-имидазолидинил) окси метил// -пиридина, т.пл. 154155 0 с разложением (из метанола/ацетона) . .

Из 2-f (2,4-дихлорфениЛ иминoJ-1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают дихлоргидрат 2-//f(2- f(2, 4-дихлорфенид) иминоЗ-1-имидазолидинил) окси}метил // -пиридина, т.пл. 179-180 с с разложением (из ацетона),

Из 2-(2, 5-дихлорфенил) имино -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают 2-11 ( 2-f (2, 5-дихлорфенил) имино -1-имидазолидинил)окси метил// -пиридин в виде масла.

Из 2- Г(2, б-дихлорфенил) имино7 -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметил-5-метилпиридина получают 2-//f С 2-С(2, б-дихлорфенил)иминр -1-имидазолидинил) окси -метил // -5-метилпиридин, т.пл. 147-148°С (из метиленхлорида/ изопропилового эфира) соответствующий дибромгидрат плавится при 163164 0 с разложением (из ацетонитрила) .

Из 2-1 (2,6-дихлорфенил)имино} -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметил-бметилпиридина получают 2-//{ ( 2- 2,6-дихлорфенил)имино -1-имидазолидинил) окси -метил // -б-метилпиридин, т.пл. 132-133°С (из ацетона/изопропилового эфира ; соответствующий дихлоргидрат плавится при 1.9б°С с разложением (нз ацетона).

Из 2-f(2,б-дихлорфенил) имино}-1-оксиимидазолидина и 2-хлорметил-5- . этилпиридина получают 2-//{1 2-Г(2,б-дихлорфенил)имино}-1-имидазолидинил)окси ;-метил// -5-этилпиридин, .пл. 103-104 с 3 изопропилового эфира) .

Из 2-(. (2, б-дихлорфенил)иминoJ-l-oкcии 4идaзoлидинa и 2-о1-хлорэтилпиридина получают дихлоргидрат рас-2- ( 2-Г (2,б-дихлорфенил) имино -1-имидазолидинил) окси этил/f - пиидина, т.пл. 218-219°С из гщетонитила/ацетона .

Из 2-Г(2-хлорфенил)имино -1-оксимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают дихлоргидрат 2-11 {2-Г (2-xлopфeниJ) имино -1-имидазолидинил) кси}метил// пиридина, т.пл. 17.517бСу 3 ацетонитрила/диоксана) .

Из 2-Г(2-бромфенил} имино r-1-оксимидазолидина и 2-хлор-метилпиридина получают дибромгидрат (2-бромфенил)-имино} -1-имидазолидинил) кси метил//пиридина, т.пл. 186-187;; (из 30%-ного бромистого водорода в едяной уксусной кислоте) .

Из 2-С(2,б-дибромфенил)имино} -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпириина получают 2-11 ( 2-Г(2, б-дибромфенил) имино} -1-имидазолидинил)окси

-метил// -пиридин-дихлоргидрат,

т.пл. 187-188°С с разложением (из метанола-ацетонитрила).

Из 1-окси-2-Г (2,6-диметилфенил) имино} имидазолидина и 2-хлорметилпири, дина получают дихлоргидрат 2-Ц( 2 -f (2,6-диметилЛенил) имино} -1-имидазoлидинилJoкcи мeтил//-пиридина, т.пл. 19б-197С с разложением (из ацетонитрила . . Из 2-Г(б-хлор-2-метилфенил имино} -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают дихлоргидрат 2-//f С 2-f ( б-хлор-2-метилфенил имино -1-имидазолидинил) окси}метил // пиридина, т.пл. 187°С (из ацетонитрила).

5 Из 2-1(б-хлор-2-метилфенил)имино}-1-оксиимидазолидина и 3-хлорметилпиридина получают 3-//f ( 2-Г(б-хлор-2-метил)имино -1-имидазолидинил)окси метил// -пиридин, т.пл.

0 (из метиленхлорида/изопропилового эфира); соответствующий дихлоргидрат плавитса при 221-222°С с разложением (из ацетонитрила).

Из 2-/(2,6-дихлор-4-фторфенил) ими5 -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают дибромгидрат 2-// f ( 2-f ( 2, б-дихлор-4-фторфенил} имиHOj-1-имидазолидинил)окси}метил// -пиридина, т.пл. 199-200°С с разложением (из метанола/ацетонитрила).

Из 2-Г(2,б-дихлорфенил)иминоД- -оксиимидазолидина и (--хлорэтилпиридина получают дихлоргидрат 4-//

1-{(2-Г(2,б-дихлорфенил) имино}-1-имидазолидинил) оксиЗ этил//пиридина,

5 т.пл. (из метанола/ацетонитриha) .

Из 2-{(2,6-дихлорфенил)иминoJ- оксиимидазолидина и 5,б-диметокси-3-хлорметилпиридина получают дихлор0 гидрат ( 2-Г (2,6-дихлорфенил) имиHoJ -1-имидазолидинил) окси} метил // 2,3-диметоксипиридин, т.пл. 172-175 С с разложением (из ацетонитрила/диоксана) .

Из 2-Г(2,б-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и 3-хлорэтилпкридина получают дихлоргидрат 3- / 1-f (2-f( 2,6-дихлорфенил) :1миноД-1-имидазолидинил)окси5этил пиридина, т.пл. 262 С

с разложением (из ацетонитрила/диоксана) .

П р и м е р 15. 9,84 г(--40 ммоль) 2-С(2,6-дихлорфенил) имино -1-оксиимидазолидина растворяют в 100 мл 40%-ной гидроокиси тетрабутиламмония и добавляют 10,16 г (55 ммоль) простого хлорпропилбензилового эфира. Раствор оставляют на ночь, потом разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты встряхивают с 1 и-серной кислотой. Водную фазу доводят до щелочной реакции аммиаком и экстрагируют эфиром, эфирные экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают. Маслянистый остаток перекристаллизовывают

5 из хлористого метилена/изопропилового эфира с получением l-f3- (бензилоксШ пропокси -2-1(2, б-ди;слорфенил) имино} -имидаэолидина, т.пл. 79-80°С. Аналогично из 2-f(2,б-диxлopфeннл)иминoЗ -1-оксиимидазолидина и циклогексанилбррмида получают 1-(циклоге силокси) (2,6-дихлорфвнил) иминoJ -имидазолидии-фумарат, т.пл, 163164 С (из ацетона). Соединения формулы 1, а также их фармацевтически применимые кислотноаддитивные соли обладают сердечнососудистой активностью, в частности понижающим кровяное давление действием, с центральными симпатикоингибитор ными свойствами или без них, так что их можно применять для лечения гипертонии. Понижающее кровяное давление действие можно определять двумя методами. Систолическое кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряют несколько раз перед введением вещества у бодрствующих, спонтанно гиПертонных крыс женского пола. На дозу ис пользуют пять подопытных животных весоал приблизительно в 300 г. Вещество вводят при помощи желудочного зонда. Оба параметра измеряют через 1, 3, 6 и 16 ч после ввода, причем учитывают изменения в процентах к контрольным величинам. Систолическое кровяное дав ление измеряют косвенно у свостовой артерии крысы по методу бе го Id etal. Систолическое кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеря ют перед введением вещества у- бодрств ющих собак женского пола весом тела в 10-15 кг. При этом используют модифицированную каротидную петеЛьную тех НИКУ по методу van Lee гsum. Вещество вводят животным, голодавшим в течение ночи. Оба параметра измеряют через 0,5; Ij 1,5; 2; 3; 4; 6 и 16 ч после ввода, причем учитывеиот изменения в процентах к контрольным величингт. Одновременно наблюдгиот за подопытны ми животны1ъо1. Наблп|дение продолжгиот в течение 24 ч после того, как ова параметра достигли к онтрольных величин . Центральное симпатикоингибиторное действие можно определять по следующему методу. Действие исшлгуемдх соединений на активность в симпатической нервной системе исследуют у кошек в уретановом наркозе. Преганглионарная активность симпатического нерва производится от чревного нерва при помощи биполярных платиновых электродов, а постганглнонарная активность - от ветви нерва, ведущей к почве, по методу G. Hausler. Кроме-того, измеряют кровяное давление в бедренной артерии и частоту сердечных сокращений. Испытуемое вещество впрыскивгиот внутривенно. Если оно в понижающих кровяное давление дозах замедляет активность симпатического нерва не выше 30%, более 30 мин, то его признгиот веществом, обладают центральньм симпатикоингибиторным действием. В таблице показаны полученные результаты исследования биологической активности соединений формулы (I), причем указаны максимгшьные отклонения от контрольных величин в процентах и возможное центргшьное симпатикоингибиторное действие этих соединений.

+9 +5

-54 -21 -19

-36

нет,

-20

0 3 -23 -18

нет

-9

-24

да да -20

3 3

-13 -14

-37

да

-13

-7

-13

-19 Примечание . D F G I 1ч L М Формула изобретения

Способ получения производных 2-йминоимидазолидина общей формулы (I)

VК ОБ

где R, к2-и R независимо друг от друга означают атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атогшми углерода или атом галогена, а R - йеразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, насыщенный циклоалкил с 3-6 томами углерода, неразветвленный ли разветвленный алкенил с 2-6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкинил с 2-6 атомами углерода, диалкиламиноалкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил с 1-6 атомами углерода, цианоалкил с- 1-6 атомами углерода, арилалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, алкилтиоалкил с 1-6 атомами углерода в алкиль ной части, алкоксикарбонилалкил, алкоксиалкоксиалкил, алкоксикарбонилалкенил, алкоксиалкил, где алкоксиПродолже н ие т абл,

-8

-20

да

-21

-13

да -32 -3

группа имеет 1-6 атомов углерода, или связанный через группу -СН(н5} незамещенный или замещенный группой -COOR пятичленный гетероциклический остаток

40 с одним гетероатомом, причем гетероатомом является кислород или сера, или связанный через группу -CH(R) незамещенный или замещенный алкилом или алкоксигруппой шестичленный гетероциклический остаток с атомом азота в качестве гетероатома, где алкильная или алкоксильная часть имеет 1-6 атомов углерода, R - атом водорода или метил, а R - алкил с 1-6 атомами углерода, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, чтосоединение общей формулы (II)

1Н

где R, R5имeют указанные значения,

подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

R4-X,

где Кд имеет указанные значения, а X65 атом галогена, арилсульфонилоксигрупхлоргидрат 4{(2- Г(-2,б-дихлорфенил)имино -1-имидазолидин)-окси бутирата хлоргидрат этил-2-С(2-Г12,б-дихлорфенил)имино}-1-имидазолидин)окси -бутирата хлоргидрат 2-{(2,6-дихлорфенил)имино}-1-(2-пропинилокси)-имидазолидина хлоргидрат этил-4-f (2-(2, б-дихлорфенил)имино7-1-имидазолидин)OKCHj-кротоната хлоргидрат 2-Г(2, 6-дихлорфенил)иминоЗ-1-этоксиимидазолидинахлоргидрат 1-(2-бутинилокси)-2-Г(2,6-диxлopфeнил)иминo -имидазолидинахлоргидрат 2- Г(2,б-дихлорфенил)имино -1-(фурфурилокси)-имидазолидина;па, гшкилсульфонилоксигруппа или остаток четвертичной аммониевой или сульфониевой соли, в присутствии основания, в апротонном полярном, или апротонном неполярном, или протонном полярном растворителе, или в жидком аммиаке, или в двухфазной системе при 50-100 С, и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Приоритет по признакам: 07.11.77 при R4 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, насыщенный циклогшкил с 3-6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2-6 атома ми углерода, н ера зве ТВ ленный или разветвленный алкинил с 2-6 атомс1ми углерода, диалкиламиноалкил с 1-6 атомг1ми углерода, оксиалкил с 1-6 атомам углерода, цианогшкил с 1-6 атомами уг лерода/ арилалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, алкилтиоалкил с 1-6 атомами углерода в гшкильной части, алкоксикарбонилалкил, алкоксиалкоксиалкил, алкоксикорбонилалкенил, алкоксиалкил, где алкоксигруппа имеет 1-6 атомов углерода, или связанный через группу -CH(R) незамещенный или замещенный группой -COOR пятичленный гетероциклический остаток с одним re-i тероатомом, причем гетероатомом является кислород или сера, а R, R, R и R имеют значения, указанные в формуле изобретения. 15.09.78 при R4 связанный через группу -CH(Rf) незамещенный или замещенный алкилом или алкоксигруппой шестичленный гетероциклический остаток с атомом азота в качестве гетероатома, а R, Rj, R и R имеют значения, указанные в формуле изобретения. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США 4025607, кл. С 07 D 233/50 опублик. 24.05.77.