Способ получения замещенных 1,4-дигидропиридинов Советский патент 1987 года по МПК C07D413/04 A61K31/4422 A61P9/10 C07D413/14 C07D417/04 

Изобретение относится к способу получения замещенных 1,4-дигидропири- динов общей ({юрмулы

RI

, HjC Sj СНз /

н

Аналогичным образом можно получить следующие соединения, причем отклоняющиеся температуры реак1щи и растворители закгаочены в скобки:

а) метиловый эфир 1,4-дигидрогде R - QOjRg или и, фенил, нитрофенил, :шорфенш1, метоксифенил, циансфенил, трифторметилфенил, ме-тилфенил, бромфенил, дихлорфенил, ди- 15 2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5- .метоксифенил, диметилфенил, хлор- (З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пирИ нитрофенил, пиридил, нитротиенил; R - 1,2,4-оксадиазолил-5, замещенный в положении 3 С,-С. алкилом или бен3 С.-С

7- т

зилом, 1,2,4-оксадиазолйл-З, замещенный в положении 5 метилом, меток- симетилом, бензилом, 1,3,4-оксадйа- золил-2, незамещенньй или замещенный в положении 5 алкилом, амино- карбонш1мети;1тио, изопропилтио, 1,2, 4-тиадиазоли; -5, замещенный в положении 3 метш101й или метилтио или R, Rj - , алкоксиалкил с общим числом ; томов углерода от 3 до 6, циклогекс1; Л, -диметиламиноэтил, Ы-метил-И-бензиламиноэтил, R4 - 1,3,4-оксадиазолил-2, 5-метил-1,2,4- оксадиазолш1-3, 5-меторсиметш1-1,2, 4 -оксадиазол:ил-3, З-бензил-1 ,2,4- оксадиазолил 5, 3-метил- , 2,4-тиадиа- ЗОЛШ1-5 , 4-метш1-5-этоксикарбонш1- 1,3-тиадиазолш1-2 или их кислотно-аддитивных солей, KOTopble можно применять для лечения заболеваний или их предупреждения, вызываемых i проникновением кальция в мьшечные . клетки, например повышенного кровяного давления, грудной жабы, цереб-. ральных и периферических нарушений кровообращения.

Целью изобретения является способ получения новых производных 1,4- дигидропиридина, обладающих антогони- стическим действием относительно кальция.

Пример 1. Метиловый эфир 1,4-диг идро-2,6-диметил-4-( 3-нитрофе- нил)-5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

дин-3-карбоновой кислоты, Т.пл„ 252- 254°С (этанол,.температура дефлегмации) ;

20 б) 2-метокси-этиловьй эфир 1)4- дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)- 5-(3-мет.ил-1 ,2,4-оксадиазол-5-ил)- пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл, 214-216 0 (простой этиленгликольмоно25 метиловый эфир, );

в)метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- диметил-4-(2-нитрофенил)-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5- ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты, Т. пл. 220-222 0 30 (метанол, температура дефлегмации);

г)2-метокси-этиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметш1-4-(2,3-дихлорг . фенил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 96-199°С (простой этиленгли- кольмонометиловый эфир, температура дефлегмации);

д)метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- диметил-4-(пирид-3-ил)-5-(З-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты, Т, пл, 248-250 С (метанол, 40°С);

а) метиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-фенил-5-(З-метил-1,2,4- 45 оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты, Т пл, 198-200 0 (метанол, 40°С);

ж)2-метокси-этиловый эфир 1,4-ди- гидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)- 5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- пиридин-3-карбоновой кислоты, Т.

пл, 177-180°С;

з)метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- диметил-4-(3-метоксифенил)-5-(335

40

50

3,02 г З-нитробензальдегида,-2,3 г 55 этил-1,2,4- oкcaдиaзoл-5-ил)-пиpидин- мeтилoвoгo эфира аминокротоновой кис- 3-карбоновой кислоты. Т, пл, 180183 С

лоты и 2,8. г З-метил-5-ацетонил- I,2,4-оксадиазола нагревают до кипения в течение 5 ч в 30 мл изопропано(

метанол.

50°С);

и) метиловый эфир 1,4-ДИГИДРО-2,6- диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(3-третла.После охлаждения вьтавшее твердое вещество отсасывают и перекристаллизо вьтают из этанола, Т.пл. 239-240 С, Выход 3,8 г.

Вычислено: О 21,6.

Найдено: С 58,6; Н

С 58,4; Н 4,9; 4,9; N

N 15,1; 15,3;

О

21,1

Аналогичным образом можно получить следующие соединения, причем отклоняющиеся температуры реак1щи и растворители закгаочены в скобки:

а) метиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5- (З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пирИ

2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5- (З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пирИ

дин-3-карбоновой кислоты, Т.пл„ 252- 254°С (этанол,.температура дефлегмации) ;

б) 2-метокси-этиловьй эфир 1)4- дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)- 5-(3-мет.ил-1 ,2,4-оксадиазол-5-ил)- пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл, 214-216 0 (простой этиленгликольмонометиловый эфир, );

в)метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- диметил-4-(2-нитрофенил)-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5- ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты, Т. пл. 220-222 0 (метанол, температура дефлегмации);

г)2-метокси-этиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметш1-4-(2,3-дихлорг . фенил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 96-199°С (простой этиленгли- кольмонометиловый эфир, температура дефлегмации);

д)метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- диметил-4-(пирид-3-ил)-5-(З-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты, Т, пл, 248-250 С (метанол, 40°С);

а) метиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-фенил-5-(З-метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты, Т пл, 198-200 0 (метанол, 40°С);

ж)2-метокси-этиловый эфир 1,4-ди- гидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)- 5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- пиридин-3-карбоновой кислоты, Т.

пл, 177-180°С;

з)метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- диметил-4-(3-метоксифенил)-5-(3

183 С

(

метанол.

50°С);

и) метиловый эфир 1,4-ДИГИДРО-2,6- диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(3-трет31360585 4

бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин- ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

3-карбоновой кислоты. Т. пл. (толуол, );

к) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- диметил-4-(2-хлорфенил)-5-(З-метил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты. Т. пл. 211-213°С (этанол, температура дефлегмации);

л) метиловьй эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(3-хлорфенил)-5-(3- метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин- 3-карбоновой кислоты, т.пл. 228-230°С (метанол, температура дефлегмации);

м) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- диметил-4-(4-хлорфенил)-5-(3-метил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты. Т. пл. 227197-: Т.пл. 165-167(:;,

х) изопропиловый эфир 1,4-дигид- ро-2,6-диметил-4 - (2,3-дихлорфенил )- 5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 194-19б С;

ц) изобутиловый эфир I,4-дигидро- 10 2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5- (3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пири- дин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 158- (i-бутанол, 90 С);

ч) 2-метил-оксиэтиловый эфир 1,4- 15 дигрщро-2,6-диметил-4-(3-хлорфенил)- , 5-( 3-метш1-1 ,2,4-оксадиазол-5-ил)- .- пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 185-187°С;

ш) 2-метокси-этиловый эфир 1,4229°С (метанол, температура дефлегма-20 Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-диметоксиции);

н) 3-метоксипропиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-фенш1-5-(3- изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пири- дин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 194- 196 С (толуол, 100°С);

о) 2-бутоксиэтиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфе- НИЛ)-5(третбутил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-гпиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 211-213°С (третбутанол 80 с);

п) 2-диметиламиноэтиловый эфир 1., 4-ДИГИДРО-2,6-диметил-4-( 3-трифтор- метил-фенил)-5-(З-бензил-1,2,4-окса- диазол-4-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 205-207°Cj

р) 2-диметиламиноэтш1овый эфир 1y4-дигидpo-2,6-димeтил-4-(2,3- диxлopфeнил)-5-(3-мeтил- ,2,4-oкca- диaзoл-5-ил)-пиpидин-3-кapбoнoвoй кислоты. Т, пл. 170-172°С;

с) 2-изо-пропоксиэтиловый эфир 1 ,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3- - дшслорфенил)-5-(З-метил-1 2,4-окса- диазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 147-149°С;

т) бутиловый эфир 1,4-дигидpo-2,6- димeтил-4- ( 2 , 3-дихлорфенил ) -5- ( 3- метил-1,2,4-йксадиазол-5-ил)-пиридин- 3-карбоновой кислоты. Т. пл. 221- 223°С (п-бутанол, 85 с);

у) 2-метокси-этиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(3-циaнoфeнил)- 5-(3-мeтил-l ,2,4-оксадиазол-5-ил)- пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 175-178 С;

ф) 2-метокси-этиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2,З-диметокси- фенил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5фенил)-5-(1,3,4-оксидиазол-2-ил)- пиридин-3-карбонойой кислоты. Т.пл. 205-207°С;

щ) изобутиловьй эфир 1,4-дигидро- 25 2,6-диметил-4-(З-нитрофенилО-5-(1,3, 4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3-карбоно- вой кислоты. Т. пл. 213-215 0 (i- бутанол, );

щ) метиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(2- аминскарбонил-метилтио-1,3,4-оксади- азол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 246-248°С (диоксан, тем пература дефлегмации);

щ,) метиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5- (2-аминокарбонилметилтио-1,3,4-окса- диазол-5-ил)пиридин-3-карбоновой

30

35

40

кислоты, т.пл. 216-218 С (метанол, температура дефлегмации);

Пример 2. Гидрохлорид 2- диметиламино-этилового эфира 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлор- 45 фенил)-5-(З-метшт-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

5 г соединения примера 1 (р) растворяют в 30 мл горячего изопропанола. К еще горячему раствору осторожно прибавляют 5 мл насьщенного метано- лического раствора соляной кислоты. С перемешиванием доводят до комнатной температуры, перемешивают еще I ч и осадок отсасьшают. Т. пл.

50

55

225°С (с разложением), выход 4,2 г.

О

Вычислено: С 9,8; С1 21,8.

Найдено: С 51,5; 9,9; С1 21,9.

Н 5,1; N 11,5; Н 5,3; N 11,3;

Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-диметоксифенил)-5-(1,3,4-оксидиазол-2-ил)- пиридин-3-карбонойой кислоты. Т.пл. 205-207°С;

щ) изобутиловьй эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(З-нитрофенилО-5-(1,3, 4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3-карбоно- вой кислоты. Т. пл. 213-215 0 (i- бутанол, );

щ) метиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(2- аминскарбонил-метилтио-1,3,4-оксади- азол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 246-248°С (диоксан, тем пература дефлегмации);

щ,) метиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5- (2-аминокарбонилметилтио-1,3,4-окса- диазол-5-ил)пиридин-3-карбоновой

40

кислоты, т.пл. 216-218 С (метанол, температура дефлегмации);

Пример 2. Гидрохлорид 2- диметиламино-этилового эфира 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлор- 5 фенил)-5-(З-метшт-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

5 г соединения примера 1 (р) растворяют в 30 мл горячего изопропанола. К еще горячему раствору осторожно прибавляют 5 мл насьщенного метано- лического раствора соляной кислоты. С перемешиванием доводят до комнатной температуры, перемешивают еще I ч и осадок отсасьшают. Т. пл.

0

5

225°С (с разложением), выход 4,2 г.

О

Вычислено: С 9,8; С1 21,8.

Найдено: С 51,5; 9,9; С1 21,9.

Н 5,1; N 11,5; Н 5,3; N 11,3;

Пример 3, 2-Метокси-этиловый эфир ,4-дитидро-2,6-диметил-4-(3- нитрофенил)-5-(1,3,4-оксадиазол-2- ил)-пиридин-3-карбоновой кислотьГ. §

3,02 . г 3-нитробензальдегида, 3,18 г 2-метокси-этилового эфира ами- нокротоновой кислоты и 2,52 г 2-аце- ТОНШ1-1,3,4-оксадиазола нагревают в течение 5 ч до кипения в 30 мл этане-10 ла. После охлаждения твердое вещество отс.асьшают и перекристаллизовьгоа- ют из этилацетата. После повторной перекристаллизации из этанола получают 2,3 г твердого вещества.

3-карбоновой кислоты. Т. пл. 214- 216 С (метанол, 50 с);

з) изопропиловый эфир 1,4-дигидпо- .2,6-диметил-4-(3-метоксифенип)-5- (5-метил-1,2,4-оксидиазол-З-ил)-пири- дин-3-карбоноврй кислоты. Т. пл. 180-182 С (изопропанол, температура дефлегмации);

и) этиловый эфир 1,4-ДИГИДРО-2,6- диметил-4-(3-метилфенил)-5-(5-меток- симетил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-пири- дин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 165-168 С.

15

Т.пл. 208 С.

Вычислено: О 24,0.

Найдено: С О 23,8.

Аналогично

С 57,0; Н 5,0; 56,7; Н 5,2; N

можно получить следующие соединения, причем отклоняющиеся температуры реакции и другие растворители заключены в скобки: а) метиловьм эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(1, 3,4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3-карбо- новой кислоты. Т. пл. 266-268°С (метанол, комнатная температура);

к) изобутиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(5-нитрофенил)-5-(5- N 1,0; бензил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-пири-:

дин-3-карбоноврй кислоты. Т. пл. 14,3; 201-203 С (i-бутанол, );

20 2-метрксипропиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)- 5-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)- пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 185-188 с (изопропанол, температура 25 дефлегмации);

м) п-бутиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметш1-4-(3-цианофенил)-5-(3- метилтио-,2,4-тиадиазол-5-ил)-пири- дин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 170н) изопропиловый эфир 1,4-дигид- ро-2,6-диметил-4-( 3-нитрофенил )-5г- (1,3-4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты. Т. пл. 190- (изопропанол, 40°с).

б)метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- 30 172°С (бутанол, 80°); диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты. Т.пл. 267-269°С (метанол, комнатная температура);

в)метиловьй эфир 1,4-дигидро-2,6- диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5-(1,3,4- оксадиазол-2-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 260-262 С (метанол, температура дефлегмации);

г)2-метилоксиэ.тш1овый эфир 1,4- 40 дигидро-2,6--диметил-4- (З-нитрофенил) - 5-(5-метил-,3,4-оксадиазол-2-ш1)- пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 234-236 0 (диэтиловый эфир, комнат45

ная температура);

д)метиловьш эфир 1,4-дигидро-2,6- диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5-(5- метил-1,3,4--оксадиазол-2-ил) -пиридин- 3-карбоновой кислоты. Т. пл. 238- 240°С (дибутиловый эфир, );

е)метиловый эфир 1,4-дигидро2,6-дим етил--4- (3-трифторметилфенил) - 5- (5-метил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил) пиридин-3-.карбоновой кислоты.Т. пл. 207-208 С (метанол, температура дефлегмации);

ж)метиловый эфир 1,4-дкгидро2,6-димeтшI-4-t 2-xлopфeнил)-5-(5-мe- тил-l , 2,4-оксадиазол-З-ил )-.пиридин50

55

о) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенш1 )- 5-(1зЗ,4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты. Т. пл. 168- (диметоксиэтан, 75 с);

п) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-ди- гидро-2,6-димeтшI-4-(2-диxлopфeнил)- 5r-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-пиридин- 3-карбоновой кислоты. Т.пл. 173- 175 С (диметоксиэтан 75 с);

р) неопентиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(1,3, 4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3-карбоно- вой кислоты. Т. пл. 19б-198 С (толуол, ПО);

с) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6 диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(3-бен- зил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин- 3-карбоновой кислоты. Т. пл. 145- 147°С (изопропанол, температура дефлегмации) ;

т) метиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенйл)-5- ., (З-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ш1) 3-карбоновой кислоты. Т. пл. 214- 216 С (метанол, 50 с);

з) изопропиловый эфир 1,4-дигидпо- .2,6-диметил-4-(3-метоксифенип)-5- (5-метил-1,2,4-оксидиазол-З-ил)-пири- дин-3-карбоноврй кислоты. Т. пл. 180-182 С (изопропанол, температура дефлегмации);

и) этиловый эфир 1,4-ДИГИДРО-2,6- диметил-4-(3-метилфенил)-5-(5-меток- симетил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-пири- дин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 165-168 С.

н) изопропиловый эфир 1,4-дигид- ро-2,6-диметил-4-( 3-нитрофенил )-5г- (1,3-4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты. Т. пл. 190- (изопропанол, 40°с).

0 172°С (бутанол, 80°);

0

5

0

5

о) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенш1 )- 5-(1зЗ,4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты. Т. пл. 168- (диметоксиэтан, 75 с);

п) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-ди- гидро-2,6-димeтшI-4-(2-диxлopфeнил)- 5r-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-пиридин- 3-карбоновой кислоты. Т.пл. 173- 175 С (диметоксиэтан 75 с);

р) неопентиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(1,3, 4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3-карбоно- вой кислоты. Т. пл. 19б-198 С (толуол, ПО);

с) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6 диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(3-бен- зил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин- 3-карбоновой кислоты. Т. пл. 145- 147°С (изопропанол, температура дефлегмации) ;

т) метиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенйл)-5- ., (З-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ш1)

пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл, 205-207 0 (изопропанол, температура дефлегмации);

у) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6 диметил-4-(2-нитрофенил)-5-(3-бен- зил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин- 3-карбоновой кислоты. Т. пл. 189- (изопропанол, температура дефлегмации) ;

ф) метиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-{3-трифторметилфенил)- 5-( 3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.)- пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 179-181°С (изопропанол, температура дефлегмагщи);

х) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметш1-4-(3-нитрофенил) 5-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)- пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл.

108-111 с (простой этиленгликольмоно метиловый эфир, );

|ц) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6 диметил-4-(2-хлорфенил)-5-(З-бензил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пкридин-3- карбоновой кислоты. Т. пл. 143-145°С (изопропанол, температура дефлегмации);

ч) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4- дигидро-25б-диметил-4-(2,3-дихлорфе- нил)-5-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 101-103 с (изопропанол, температура дефлегмации);

ш) изопропиловый эфир 1.,4-дигид- ро-2,6-диметш1-4-(пирид-3-ил)-5-(3- бензил-,2,4-оксадиазол-5-ил)-пири- дин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 157 160°С (изопропанол, температура дефлегмации);

щ) 2-изопропоксиэтиловый эфир 15 4-ДИГИДРО-2,6-диметил-4-(2,3-ди- хлорфенил)-5-(2-метил-1,3,4-оксадиа- зол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кисло ты. Т. пл. 163-165 С (простой дибу- тиловый эфир, 80°С);

щ) изопропиловый эфир 1,4-дигид- ро-2,6-диметил-4-(2,З-дихлорфенил)- 5-(1,3,4-оксадиазол-2-ш1)-пиридин-3- карбоновой кислоты. Т. пл. 166- 168°С (изопропанол, температзфа дефлегмации) ;

4l) 1,4-дигидpo-2,6-димeтил-3,5- ди-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(3-нитрофенил ) -пиридин . Т.пл. 254-256 0 (метанол, температура дефлегмации);

щ з) 1,4-ДИГИДРО-2,6-диметил-3,5- ди-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)

0

5

0

5

0

5

4-(п-толуол)-пиридин. Т.пл. 304- 306°С (изопропанол, 30°С);

Щ ij) 1 ,4-дигидро-2,6-диметшт-3,5- ди(3-метил-1,2-4-диадиазол-5-нл)-4- (2,З-дихлорфенил)-пиридин. Т. пл. 231-233 с (метанол, температура дефлегмации).

Edj) 1,4-дигидpo-2,6-димeтил-3,5- ди( 5-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-З- ил)-4-(2-трифторметилфенил)-пиридин. Т. пл. 196-198 С (метанол, температура дефлегмации);

щ (,) 1,4-ДИГИДРО-2,6-диметил-3,5- ди-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ш1 )- 4-(пиридин-2-ил)-пиридин. Т. пл. 248-249°С;

щ,) 1,4-дигидpo-2,6-димeтил-3,5- ди- (4-метил-5-этоксикарбонил-1,3- тиазол-2-ил)-4-(3-нитрофенил)-пири- дин. Т. пл. 227-229 с.

Пример 4. 2-Метоксиэтиловый эфир 1,4-ДИГИДРО-2,6-диметил-4-(3,5- дихлорфенил)-5-(3-этил-1,2,4-оксади- азол-5-ил)-пмридин-3-карбоновой кислоты.

0,93 г 3-этш1-5-ацетонил-1,2,4- окадиазола, 0,96 г.метоксиэтилового эфира /з-аминокротоковой кислоты и 0,95 г 3,5-дихлорбензальдегида нагревают в течение 8 ч при температуре дефлегмации в 30 мл изопропанола. После концентрации маслянистый остаток растворяют диэтиловым эфиром, причем постепенно начинается кристаллизация. Твердое вещество отсасывают и перекристаллизовывают из изопропа- нола. Выход 1,7 г, т.пл. 178-180 С.

Вычислено: С 55,9; Н 4,9; N 9,3; О 14,2; С1 15,7.

Найдено: С 56,1; Н 5,1; N 9,1; О 14,0; С1 15,5.

Аналогично можно получить следующие соединения, причем отклоняющиеся температуры реакции и другие растворители заключены в скобки:

а) 2-метоксиэтш1овый эфир 1,4-ди- гидро-2,6-диметил-4-(З-нитрофенил)- 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пи- 0 ридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 206-208°С;

6} 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-ди- гидро-2,6-диметил-4-(2,З-дихлорфе- НИЛ)-5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5- с ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 153-155« С;

в) метиловый эфир 1,4-дигидpo-2,6- димeтил-4- ( 2 , З-дихлорфенил ) -5- ( 3- этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин5

0

Г

3-карбоновой кислоты. Т, пл. 190- 192 С (метанол, температура дефлегмации );

г)2-метоксиэтиловый эфир 1,А-ди-: гидро-2/6-диметил-4-(4-нитрофенил)- 5- (3-этил-1,2,4-ок садиазо Л-5-ИЛ) - пиридиН-3-карбоновой кислоты. Т

пл. 171-173 С;

д)2-метоксиэтш1овый эфир 1,4-ди- гидро-2,6-диметил-4-(2,4-дихлорфе-1 НИЛ)-5-(3-этил-1,2,4-оксадиаэол-5- ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 165-167 0;

е)2-метоксиэтиловьй эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4- (3,4-дюа1орфе- нил)-5-(3-этш1-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. nS-lSO C;

ж)2-метоксиэтиловый эфир 1,4-ди- гидро-2,6-диметил-4-(3-бромфенил)- 5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ш1)-пи- ридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 184-186 0;

з)2-метоксиэтиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2,5-диметил- фенил)-5-(3-этил-Г,2,4-оксадиазол-5- Ш1)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 157-159 0;

и) 2-метоксиэтиловьш эфир 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2-хлор-6-нит- рофенил)-5:(З-этил-1,2,4-оксадиазол-. 5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 162-164°С;

к) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-ди-;: гидро-2 6-диметил-4-( 3-нитрофенил)- .. 5-(2-этш1-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-пи- ридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 224-22б С;

л) метилоззый эфир 1,4-дигидро-2,6- иметш1-4-(З-нитрофенил)-5-(2-этш1- 1,3,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты. Т. пл. 236- 238 С (диметоксиэтан, температура ефлегмации);;

м) 2-метоксиэтш1овый эфир 1,4- игидро-2,6-,1щметил-4-( 2,3-дихлорфе- ид) -5- (2-эт1-ш-1,3,4-оксадиазол-5- 1)-пиридин-3-карбоновой кислоты. . пл. 166-И)8 С;

н) изобутиловый эфир 1,4-дигидра- 2,6-диметш1-4-(3-нитрофенил)-5-(2- этил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин

:

.

;: ..

-

36058510

3-карбоновой кислоты. Т. пл. 204- (изобутанол, 80°С);

о) 2-(К-бензил-Ы-метиламино)-эти- g ловый эфир 1,4-ДИГИДРО-2,6-диметил-4- (З-нитрофенил)-5-(1,3,4-оксадиазол-2- Ш1)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 166-168 С;

п) изобутиловый эфир 1,4-дигидро- 10 2,6-диметил-4(З-нитрофенил)-5-(3- бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пири- дин-З-карбоновой кислоты. Т. пл. 121- (изобутанол, 80 С);

р) третбутиловый эфир 1,4-дигидро- 15 2,6-диметил-4-(З-нитрофенил)-5-(3- бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пири- дин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 131- 133°С (третбутлнол, 80 с);

с) циклогексиловый эфир 1,4-ди- 20 гидро-2,6-диметкл-4-(З-нитрофенил)- 5- (5-1-пропилтио-1,3,4--оксадназол-2- ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 189-191 С (хлорбензол, 95°С);

Антагоническое действие относи- 25 тельно кальция соединений общей формулы 1 было определено по следующей методике.

Спиралевидные полоски легочной артерии морской свинки после уравно- 30 вешивания в свободном от кальция

растворе Тироде деполяризовали с помощью 40 ммолей калия. Затем добав- лением 0,5 ммоль хлористого кальция

вызывали сокращение полоски. Потом 2g релаксирующее действие испытуемого вещества вычисляли кумулятивным ступенчатым введением концентраций по 1/2 log 10.

Из кривой действия концентраций 40 (на абсциссе: log мол/л испытуемого вещества, на ординате: % подавления максимального сокращения, среднее из сокращения 4-6 полосок .сосуда)

вычисляют концентрацию испытуемого 4g вещества, подавляющего сокращение на 50% (ICj , мол/л). В табл.1 приведены соответствзпощие значения 1C 50 При сравнении значения 1C jo

50

3-10 известного соединения нефеди- пина (метиловый эфир 1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-пиридин- 3,5-ди-(карбоновой кислоты), видно, что соединения общей формулы активнее, чем нефедипин.

Продолжение табл.2

Формула изобретения

Способ получения замещенных 1,4- дигидропиридинов общей формулы

где Н - СО-гКз или К i

- фенил, нитрофенил, хлорфе- нил, метоксифенил, цианофенил, три- фторметилфенил, метш1фенш1,бромфенил, дихлорфеннл, диметоксифенил, диметил- фенил, хлорнитрофенил, пиридил, нитротиенил;

RJ - 1,2,4-оксадиазолил-5, замещенный в положении 3 С -С -алкнлом или бензилом, 1,2,4-оксадиазолш1-3.

замещенный в положении 5 метилом, метоксиметилом, бензилом, 1,3,4-ок- садиа30лил-2,.незамещенный или замещенный в положении 5 С -С -алкилом, аминокарбонилметилтио, изопропилтио, 1,2,4-тиадиазолил-5, замещенный в положений 3 метилом или метилтио

или R.,

R - С,-С,-алкш1,апкоксиалкил с

общим числом атомов углерода от 3 до

6, циклогексил, диметиламиноэтил,

Ы-метил-Н-бенз иламино этил,

R4 - 1,3,4-оксадиазолил-2, 5-ме- тил-1,2,4-оксадиазолш1-3, 5-метокси- метил-1,2,4-оксадиазолил-З,3-беиэил- 1,2,4-оксадиазолил- 5,3-метял-1,2,4

тиадиазолил 5, 4-метил-5-зтоксякарбошш-1,3-тиазолил-2,

кислотно-аддитивных солей.

отличающийся тем, что 1 моль соединени} общей формулы

H3C-COCHj-R2,

где Rj имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с 1 молем альдегида общей формулы

,

где R имеет указанные значения, и с 1 молем соединения общей формулы

HjC - С г CHR Г

ж, .

где R имеет указанные значения, в органическом растворителе при тем- пературах от комнатйой до температуры кипения растворителя с последующим выделением целевого продукта в бодном виде шш в виде кислотно- аддитивной соли.

Изобретение касается замещенных 1,4-дигидропиридинов (ГП), в частнос- ти соединения обдрей формуль 1 га-С(СНз):СН-Ст -СК2 С(СНз), где R - C(0)ORg или R4; R-, - С Н j, N0.- CjH, , NC-CfH, CF3-CgH4, CHj-C H, , H,3CO-Cj-H- ., CjHjCl,, ( (СНз),, хлорнитрофенил, пиридил,нитро тиенил; R - 1,2,4-оксадиазолил-5 (замещенный в 3-м положении С. -алкилом или бензилом), 1,2,4-оксадиазолил-З (замещенный в 5-м положении CHg, мет- Ьксиметилом или бензилом), 1,3,4-ок- садиазолш1-2 (или замещенный в 5-ом положении С . -алкилом или аминокар- бонилметилтио-, изопропилтиогруппой); 1,2,4-тиадиазолил-5 (замещенный в 3-ем -положении СИ j или метилтиогруп- пой или R ); Rj-C .j-алкил ,алкокси- алкил (общее число С-атомов 3-6) ; циклогексил, диметиламиноэтил, N- метил-К-бензиламиноэтилJ R - ,4- оксадиазолил-2 5-метил-1,2,4-окса- диазолил-3, 5-метоксиметил-1,2,4- оксадиазолил-35 З-бензил-1,2,4-окса- диазолил-5; 3-метил-1,2,4-тиадиазолил-, 5; 4-метил-5-этоксикарбонил-1,3-тиа- золил-2 или их кислотно-аддитивных . солей, которые можно использовать для лечения заболеваний или для предупреждения вызьшаемых проникновением кальция в мышечные клетки повышенного давления, грудной жабы, церебральных или периферических нарушений кровообращения. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ГП ведут из соединений формул ii , В и ly ; H3C-C(0)CH2-R 2 (li ); R -CH-0 ( ш ) H2N-C(CH CHR ( .W ), где R, R , R, имеют у казанные значения (молярное соотношение и , In , (у 1:1:1). Процесс ведут в среде органического растворителя при температурах от комнатной до кипения растворителя. Выделение ГП ведут в свободном виде или в виде, кислотно- аддитивной соли. Антогонистическое действие в отношении кальция новых ГП Вьшге известного нефедепина при токсичности LDso 22-118 мг/кг (внутривенно). 2 табл. i СО 00 05 о ел 00 СП сн

Составитель Г.Гуляева Редактор Ю,Середа Техред М.Ходанич Корректор И.Муска

Заказ 6166/57 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4