(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУ.Л
. ;. , : . . ; :
Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к технологии получения лекарственных препаратов, и может быть использовано при микрокапсулированИи антибиотиков и ферментов в псевдЬожиженном слое.
Известен способ получения микрокапсул. путем смешивания ингредиентов, увлажнения лсевдоожиженного порошка жидкостью и нанесения защитнсж оболочки |1J.
(Эднако в результате действия увлажняюшего, окисляющего и температурного процессов происходит снижение активности целевого продукта.
Цель изобретения - повышение активности целевого продукта.
Указанная цель достигается тем, что при осуществлении способа получения микрокапсулы путем смешивания ингредиентов, увлажнения псевдоожиженного nopouiKi жидкостью и нанесения защитной оболочки, увлажнение псевдоожиженного порошка осуществляют маслом или поверхноСтно-ак;тИвным веществом, при этом их вводят 1 количестве от веса порошка, процесс ;ведут при 16--22°С до образования ядер микрокапсул диаметром 1-2 мм.
Способ осуществляется следующим образом.
: Порошок антибиотика или ферманта помещают в рабочую камеру аппарата псевдоожиженного слоя и псевдоожижают при малых числах пСевДоожижения (1,1 -1,5).
Сразу же после начала лсевдоожижения на псевдоожииенный порошок сверху (из пневматической форсунки) распыливают жидкое йри комнатной температуре масло (например касторовое, вазелиновое, подсолнечное, косточковое, олеиновую кислоту, силиконовое масло, поверхностно-активные вещества). При этом частицы порошка оказываются равномерно смоченными маслом и за счет ; сил когезии агломерируются в гранулы, размер которых, зависит от величины капель
масла и от общего количества масла, вводимого в псевдоожиненный слой порошка лекарственного вещества.
Полученные гранулы сохраняют химические свойст&а исходных веществ и биологическую активность биологически активных веществ. Наилучший эффект агломерирования достигается при следующих соотношениях ингредиентов, вес. %:порощок лекарственного вещества 15; масло I -6.
Причем жидкие невысыхаюшие или полувысыхающие масла могут агломерировать частицы riopoujKa лекарственного вещества с образованием грунл размером 1-2 мм. Причем прочность таких гранул оказывается достаточной для нанесения на них оболочки в псевдоожиженном слое.
В результате этого представляется возможность полностью отказаться от процесса сушки влажных гранул и, вследствие этого, не только уменьшить инактивацию лекарственных веществ, но и значительно сократить длительность всего процесса микракапсулирования.
Размер гранул определяется с помощью ситового анализа, включающего использование вибратора и набора сит с отверстиями диаметром от 0,25 мм до 10 мм.
Аналог)1чные гранулы получают при гранулировани1 порошков маслами в дражировочном котле, вращающемся со скоростью 40 об/мин (угол наклона 45°), и с помощью тарельчатого гранулятора, вращающегося с той же скоростью. На гранулы, полученные предлагаемым способом, при 30°С наносят оболочку по известной технологии. Оболочка придаетмикрокапсулам не только защитные свойства, но и определяет форму и прочность микрокапсул.
Процесс образования ядер проходит при комнатной температуре. Аналитические исследования показали, что главным инактивирую.И1им фактором является нагрев лекарстп-енного вещества в совокупности с такими факторами, как время, кислород воздуха и влага. Поэтому уменьшение или отсутствие указанных факторов положительно сказывается на сохранности лекарственных веществ на стадиях гранулирования и микрокапсулирования.
Путем использования смесей масло-поверхиостно-активиое вещество, взятых вразличных соотношениях, можно добиться необходимого времени распадаемости микрокапсул.
Таким образом, внесение в псевдоожи |;еиный слой порошка лекарственного вещества мелкодисперсных капель масел, жирных кислот, силиконовых масел или поверхиостно-актиБных веществ (типа твин-80) при комнатной температуре приводит к сохранению исходной активности препарата, повьпненню скорости образования гранул, отсузгств11ю воздействия тепла, влаги и кислорода воздуха на препарат, возможности Проведения всего процесса микрокапсулиросания (процессов образования гранул - ядер .микрокапсул, и нанесения защитной оболочки на сформированные ядра лекарственного препарата) в одном аппарате, возможности точного задания времени распадаемости лекарственной формы в организме.
Пример 1. 30 г лиофильио высушенного порошка террилитина из Aspergillus terricolac удельной активностью 2 ПЕ/мг загружают в рабочую камеру аппарата псевдоожиженного слоя и псевдоожижают воздухом комнатной температуры. На псевдоожиженный порошок сверху, через пневматическую форсунку, распылйвают 12 г полиалкилгидросилоксановой жидкости (ГКЖ-94) таким образом, чтобы смоченный маслом порошок не осаждался на стенках апг арата. .Расход масла I--2 г/мин. Давление воздуха, идущего на распыление масла, 0,4-0,6 ати. Скорость псевдоожижающего воздуха 0,5-1,0 м/с.. ,
Продукт представляет собой округлые гранулы желтого цвета с маслянистым блеском.
Выход по весу, г 41,5
Выход частиц размером 1-2 мм, % 92 . Биологическая активность, ПЕ/мг |-,42
Выход по активности, %99,2
На полученные ядра разбрызгивают 450 мл 6%-ного водно-аммиачного раствора шеллака при температуре в слое около 30° и получают кишечнорастворимые микрокапсулы террилитина, удовлетворяющие требованиям ГФХ, ст. 654, предъявляемым к таблеткам с кишечнорастворимой оболочкой.
Продукт представляет собой блестящие округлые частицы темно-коричневого цвета, без запаха, обладающие хорошей сыпучестью.
Выход по весу, г69
Биологическая активность,
ПЕ/мг. 0,8
Выход по активности, %92
Пример 2. 30 г порошка липазы из Penicillum solitum, соответствующей ПТУ 4277, с удельной активностью 1200ПЕ/мг обрабатывают 8 г вазелинового масла, как описано в примере I. Продукт представляет собой округлые гранулы коричневого цвета с маслянистым блеском.
Выход по весу,г37,7
Выход гранул размером
1-2мм,%; 90
Биологическая активность,
ЛЕ/мг950
Выход по активности, %99,6
На полученные ядра в псевдоожиженном слое разбрызгивают 450 мл 7%-ного водноаммиачного раствора ацетофталата целлюлозы при температуре в слое около 30°С и получают кишечнорастворимые микрокапсу.лы липазы, удовлетворяющие требованиям ТФХ ст. 654, предъявляемым к таблеткам с кишечнорастворимой оболочкой.
Продукт представляет собой блестящие округлые частицы коричневого цвета, без запаха,, обладающие хорошей сыпучестью.
Выход по весу 70,5 г
Биологическая активность 450 ЛЕ/мг.
Выход по активности .
Пример 3. 45 г противогрибкового антибиотика нистатина с удельной активностью 5100 ед/мг помещают в дражировальный котел, вращающийся со скоростью 40 об/мин.
На порошок с расстояния 10-20 см из пневматической форсунки распыляют 4,2 г твина-80. Скорость подачи твина-80 2 г/мин. Давление воздуха, поступающего на распыление твина-80, 0,1-0,2 ати. 1 Продукт представляет собой округлые частицы светло-желтого цвета с малянистым блеском.
Выход по весу, г48,8
Выход гранул размером 1-2 мм, о/о86
Биологическая активность, Ед/мг. 4600
Выход по активности, %98,0
На полученные ядра в псевдоожиненном слое разбрызгивают 300 мл 5%-ного раствора водногометилцеллюлозы и получают, микрокапсулы нистатина, удовлетворяющие требованиям ГФХ ст. 654, предъявляемым к таблеткам, покрытым оболочкой. В.ыход по весу, г, 64,5
Биологическая активность, Ед/мг3300
Выход по активности,%92
Пример 4. 30 г противогрибкового антибиотока леворина с удельной активностью 31000 Ед/мг обрабатывают в тарельчатом грануляторе 9 г олеиновой кислоты, как.описано в примере 3.,
Из результатов, представленных в табл. 1 видно, что препараты при гранулировании по предлагаемому способу практически не инактивируются против 10-50 /Q инактивации по известному способу.
Предлагаемый способ значительно ускоряет процесс получения ядер микрокапсул (5-20 мин) по предлагаемому способу протиЬ 30-60 мин по известному способу.
Способ обеспечивает отсутствие воздействия тепла, влаги и кислорода воздуха на леПродукт представляет собой округлые гранулы серожелтого цвета с маслянистым блеском.
Выход по весу, г 37,7
Выход гранул размером 1-2 мм, о/о82
Биологическая активность, Ед/мг24000
Выход по активности, /о96,3
На полученные ядра в псевдоожиженном слое разбрызгивают 450 мл 60/о-ного водноаммиачного раствора шеллака и получают кишечнорастворимые микрокапсулы леворина, удовлетворяющие требованиям ГФХ, ст. 654, предъявляемым к таблеткам с кищечнорастворимой оболочкой. Выход по весу, г. 68,6
. Биологическая активность, Ед/мг:. - 1200
Выход по активности, %-89
Таким образом, лекарственные вещества, загранулированные по предлагаемому способу, в процессе гранулирования практически не инактивируются.
Проводят сравнительное изучение инактивации лекарственных веществ в процессе гранулирования.
В табл. 1 дана сравнительная инактивация террилитина, липазы, нистатина и леворина в процессе получения ядер лекарственных веществ для микрокапсулирования.
Таблица 1
ка1рственное вещество и связанное с этим уменьщение инактивации и повыщение выхода на стадии гранулировании; возможность регулирования на основе смесей масло (силикон) - поверхностно-активное вещество 5 Хтвин-80), взятых в различных соотношен, ниях, скорости распределения микрокапсул лекарственных веществ.
В табл. 2 приведена зависимость распадаемости микрокапсул нистатина, полученных по предлагаемому способу от соотношения силикон: твингвО.
Т а б л н ц а 2 Определение распадаемости проводят в воде в условиях, рекомендованных ГФХ. На ядра наносят оболочку из метилцеллю лозы. Масса оболочки составляет 28% от веса ядер. Формула изобретения Способ получения микрокапсул путем смешивания : ингредиентов, увлажнения псевдоожиженного порошка жидкостью и нанесения заш,итной оболочки, отличаюн ыйся тем, что, с целью повышения активности целевого продукта, увлажнение псевт доожиженного порошка осушествляют маслом или поверхностно активным веществом, при этом их вводят в количестве от веса порошка, процесс ведут при 16-22°С до образования ядер микрокапсул диаметром 1-2 мм. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Ажгихин И. С. Технология лекарств. М., 1975, с. 377-378.
