Способ получения водорастворимых производ-НыХ НиТРОзОМОчЕВиНы Советский патент 1981 года по МПК C07C275/68 A61K31/17 A61P35/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Изобретение относится к способу получения водорастворимых производных нитрозомочевины, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, синтезом последних, осно- . ванным на известной реакции получения производных мочевины fl, с последующим их нитрозированием. Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения водорастворимых производных нитрозомочевины общей формулы О R-NH0-N-&H,jCH,ce, 1 где R - 21 , 3 , 4 , 5 -тетраоксицикло пентнленовая группа, 5-а1Мино-1,2,3,4-циклопентантетрол подвергают взаимо(действию с 2-хлорэтилизоциадатом в водной среде при температуре от -10 , после чего полученный уреид общей формулы

О R-NH-C-K-cH,CH2Ce,

н НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ

б) 1,2,3,4/5-5-амино-1,2,3,4-ЦикЗб,лопентантетрол где R имеет вышеуказанное значение, подвергают нитрозированию в среде муравьиной кислоты при температуре -10 и -f-10 c. Известны исходные материалы - 5-амино-1,2,3,4-циклопентантетрол или его пентаацетильные производные. Десять возможных стереонаомеров приведены ниже вместе с номенклатурой, используемой Для различных изомерных форм. Положение и конфигурация гидроксильных заместителей указывается линиями, показанными ниже и выше плоскости кольцевой систе№) циклопентила. а) 1,2,3,4,5/0-5-амино-1,2,3,4циклопентантетролVj/MHi О в) 1,4,5/2,3-циклопентантетр/ г) 1,4/2,3,5лопентантетролд) 1,2,3,5/4 лопентантетрол е) 1,2,4,5/3 лопентантетрол О ж) 1,.2,3/4,5 лопентантетрол з) 1, 2,4/3,5 лопентантетрол и) 1,2,5/3,4 лопентантетрол Vк) 1,3,5/2,4 лопвнтантет рол изомеры а-г представляют собой мезо-формы, в то время как изомеры д-к - рацемические диастереоизомеры, из которых приведен только один энантиомер. Способ включает соединения формулы I, полученные из меэо-исходных материалов, описываемых формулами а-г, рацемических изомеров, описывае1уых формулами д-к, и расщепленные эпимеры изомеров д-к. Стадию конденсации описанной реакции проводят в системе инертных растворителей . Примерами подходящих инертных растворителей являются вода, (низшие) алканолы, такие как метанол, этанол, пропанол или бутанол, смесь воды с (низшими) алканалами, такие как водный метанол, водный этанол и т.д. и инертные органические растворители, такие как диоксан. Рекомендуемьили системами растворителей являются такие системы, которые содержат воду или водные (низшие) алканолы, например 50%-ный этанол. Реакцию конденсации можно вести в широком интервале температур, например в пределах от примерно -20 до + , но предпочтительно, эту реакцию ведут при температуре около при перемешивании. Стадию нитрозйрования проводят в соответствии с обычными способами Так, уреидное производное - полупродукт 1t может взаимодействовать в водной системе растворителей с азотистой кислотой или ее источником, например, при ее образовании на месте из соединения - нитрита или его источника, такого как нитрит натрия, нитрит калия или амилнитрит или трехокись азота и водной органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота или соляная кислота Температура реакции нятрозирования может находитьсяв интервале между примерно от -20 до , но предпочтительно, она находится около . Пример 1., (1,4/2,3,5)-5-Сз-Xлopэтнл-3-нитpoзoypeидoJ-l 2,3,4-циклопентантетрол /ТЕ-5У . Д. (1,4/2,3,5)-5-Амино-1,2,3,4-циклопентантатрол (1,0 г) растворяют в ледяной воде (20 кп) и к раствору при охлаждении льдом и механическом перемешивании прибавляют 2-хлор-этилизоцианат (0,84 мл). После 2 ч в реакционной смеси не замечается присутствия исходного материала, что .контролируется методом тонкослойной хроматографии в 50%-ном водном этаноле, используемом в качестве системы растворителей. Раствор выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в метаноле (3,0,мл). Метанольныа раствор помещают в холодильник, где в результате осаждения получают 0,56 г продукта. Из маточного раствора получают вторую порцию продукта (0,20 г). После перекрист лизации из этанола получают 0,53 г (выход 31%) (1,4/2,3,5)(2-хлорэтил)урендо -1,2,3,4-циклопен тантетрола, плавящегося при 126 1290с. Найдено,%: С 37, 38, Н 5,85, N 10,77,- С& 13,62. CgH gNjOgCg О алчислено,% с 37,73, Н 5,94, N 11,0, .се 13,92. В. Полученный урёид части А(329м растворяют в 99«-ной муравьиной кислоте (5,5 мл) и к раствору при охлаждении льдом в интервале темпе ратуре от -10 до и перемешивании прибавляют нитрит натрия (268 мг). После 1 ч к раствору прибавляют ледяную воду, затем раствор деионизируют на амберлите 1R-120 (в Н -форме) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворйют в метаноле и снова выпаривают. Эту обработку повторяют несколько раз для удаления муравьиной кислоты. Ос таток растворяют в абсолютном этано ле и прибавляют диэтиловьай эфир до слабого помутнения рартвора. Смеси дают осадиться в холодильнике и пол чают 148 мг (выход 40%) продукта, иазвание которого указано в заглави плавящегося при ИО-ИЗ-С (с разложением)-, Найдено,%: С 32,11, Н 4,57, N 13,85, CZ 13,19. CgH, N30 се Вычислено,%: С 33,87, Н 4,98, N 14,81, С 12,50. (1,2,3,4/5-СЗПример 2. - (2-Хлорэтил)-3-нитрозоуреидо -1,2, 3,4-циклопентантетрол /ТЕ-б/. А, Тетра-0-ацетил-(1,2,3,4/5)-4-ацетамидо-1,2,3,4-циклопентантетро (2,14 г) нагревают в среде б N соля ной кислоты (50 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и после этого выпариваю при пониженном да.влении. Остаток растворяют в воде и раствор пропуск ют через колонку амберлита 1RA-400 (в ОН -форме). Выходящий раствор вы паривают при пониженном давлении дл получения 0,90 г (1,2,3,4/5)-5-амин -1,2,3,4-циклопентантетрола в виде светло-желтого сиропа. в. Продукт, получение которого описано в части А (0,93 г), растворяют в ледяной воде (17,5 мл) и к раствору при охлаждении льдом в инте вале температур от -10 до +10°С и ме ханическом перемешивании пр.ибавлягот 2-хлорэтилизоцианат (1,05 мл). После 2 ч реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизоклвают из метанола для получения 636 м (выход 42%) (1,2,3,4/5)(2-хлорэтил)-уреидо -1,2,3,4-циклоп нгантетрола, плавящегося при 124 - 28°С. Найдено.%: С 37.48, Н 5,76, N 10,89, С«13,19. С0Н 5 NjOgCe алчйслено,%: С 37,73, Н 5,94, N 11,00, СЪ 13,92. С. Соединение, получение которого описано в части В (585 мг), растворяют в 99%-ной муравьиной кислоте (10 мл) и к раствору при охлгикдении льдом и перемешивании прибавляют нитрит натрия (467 мг). Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1 (часть В) , для. получения сиропа. Сироп -растворяют в небольшом объеме этанола и раствор помещают в холодильник для осаждения продукта в количестве 290 мг (выход 45%), плавлящегося при (с разложением) . Найдено,%: С 34,82, Н 5,08, N 14,13, Cfl 1-94. Вычислено,%: С 33,87, Н 4,98, 14,81, се 12,50. Пример 3. D,L-(l,2,4/3,5) (2-Хлорэтил)-З-нитрозоузеидр -1,2, 3,4-циклопентантетрол /ТЕ-7/ ., А. 0,1-(1,2,4/3,5)-5-Амино-1,2, 3,4-циклопентантетрол (1,81 г)растворяют в ледяной воде (34 мл) и к раствору при охлаждении льдом и перемешивании прибавляют 2-хлорэтилизоцианат (2,04 мл). После 2 ч реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении для получения кристаллического остатка. После перекристаллизации из метанола получают 1,90 г (выход 62%) D,L(1,2, . 4/3,5)(2-хлорэтил)-уреидо -1,2,3,4-циклопентантетрола, плавляегося при 127-129с. Найдено,%: С 37,85, Н 5,84, 11,01, се 14,07. CgH,5 l yOsCe Н 5,94, Вычислено,%: с 37,73, N 11,00, СЬ 13,92. В. Продукт, получение которого писано в части А (776 мг), раствояют в 99%-ной муравьиной кислоте (14 мл) и к раствору при охлаждении ьдом в интервале температур от -10 о и перемешивании прибавляют атрит натрия (641 мг). Раствор обрабатывают, как описано примере 1 (часть В), для получения ристаллического остатка. Остаток егерируют с этанолом для получения 65 мг (выход 66%). D.L-(l,2,4/3,5)5-13-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо1,2,.3,4-циклопентантетрола,. плавяегося при 129-131 С (с разложением) Вычислено,%: С 33,87, Н , 14,81, се 12,50. СдН Предлагаемые соединения обладают ироким интервёшом эффективности проив различных экспериментальных сиетем опухолей, например лимфатической лейкамии-Р-388, карциономы легкого Льюиса и лейкемии L,-1210. Их можно вводить как в отдельности, так и в комбинации с другими противоопухоле выми агентами..Обычно их вводят парэнтерально, в форме фармацевтических препаратов, например смесей активных агентов с подходящими фармацевтическими носителями или разбави телями. Предполагаемая доза для человека сос авляет от 6 до 24 мг/м в день и вводится внутривенно в течение периода времени вплоть до 10 дн при каждом курсе лечения. Формула изобретения Способ получения водорастворимых производных нитрозомочевины общей формулы 1 О . . R-NH-C-VI-CH-GH се I где R - 2 ,3 ,4 ,5 -тетраоксициклопентиленовая группа, отличающийся тем, что 5-амино-1,2,3,4-циклопентантетрол подвергают взаимодействию с 2-хлорэтилизоцианатрм в , водной среде при температуре от -10 до , после чего полученный уреид общей формулы II R - КН - с-NH - CHjCHjCe 1де R имеет вышеуказанное значение, подвергают нитрозированию в среде муравьиной кислоты при температуре, от -10 до +10с. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1- Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 393.