Способ получения производных бис-нитрозоуреидополиола Советский патент 1982 года по МПК C07C275/06 A61K31/17 A61P35/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЁИС-НИТРОЗОУРЕИДОПОЛИОЛА

Изобретение относится к способу получения новых соединений, конкрет но к способу .получо| ия новых производных бис-нйтрозоуреидополиола общей формулы (1) ClCHjCHa-W- CO-N-A-N- СО- N- X X I Y где А означает открытоцапной полиол с 4-6 атомами углерода или цикличес кий полиол с 6 атомами углерода; х,х , - атс водорода или нитрозогруппа, при условии, что одновременно нитрозогруппу могут означать только один радикал из пар х-хи у-у, которые обладают цитостатичес кйми свойствами. Известна 1,3-бис-(2-xлopэтил)-l-нитppзoмoчeвинa, крторая обладает теми же свойствами, что и новые сое динения, но уступает им по биологическому действию HIJ. . Целью изобретения является разработка способа получения соединени общей формулы (1), обладающих цитостатическими свойствами. поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения произволнн Рио-митрозбуреидополиол общей формулы (I)/ заключающемся в нитрозировании диуреидопроизводного общей формулы (ГГ) --МН - СО - NH - NH - do - ТвН - CTgCH Cl где А имеет указанные значения, или его О-ацетильного производного, после чего в соответствующем случае ацетильные группы гидролизуют водой в условиях процесса нитрозирования. Нитрозирование осуществляют в присутствии неорганических или органических кислот нитратом щелочного металла, , или с помощью нитррзилхлорида при 0-4с, Выгод Ю использовать в реакции безводные органические кислоты, например фторуксусную кисйоту, муравьиную кислоту или уксусную кислоту. Сырые ы-нитрюзЬпроизводные очищают путем перекристаллнзс1ции и/и ли с помощью хроматографии f 2,3. Пример 1. 1,4-БисГ3-(2-хлорэтил) -3-нитрозоуреидо 1-1,4-дидезокси-0,Ь-трейт. К перемешиваемому раствору 16,55 г (0,05 моль) 1,4-бисГз-(2-хлорэтил)-уреидо -,4-дидеэоксй-0,Ь-трейта в 120 мл безводной трифторуксусной кислоты при приб лизительно в течение 2 ч добавляют порциями 13,8 г (0,2 моль) порошкообразного нитрита натрия. После это fo перемешивают еще 3 ч при , непосредственно .после этого смешивают реакционнуто смесь с 1200 мл воды и продолжают перемешивать еще час и все охлаждают. Выпавшие крис таллы выделяют, промывают водой и эфиром и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. Выход 9,2 г, т,пл, около ИТ-ИЭ С (разл.) смесь рацематов. Из маточника после ночи выделяется 4,4 г кристаллов. Выход 69,8%,. Рассчитано: С. 30,86; Н 4,63; N 21,60,- се 18,22. С оН в%ОбС«2(389,2) . найдено,%1 С 30,90; Н 4,66; N 21,69; се 18,29, Сырое N-нитрозопроизводное вспе нивают на стеклянной фритте метиле хлоридом и промывают слоями, затем из смеси тетрагидрофуранметиленхло рида и из этилацетата перекристалл зовывают, Выделенный продукт представляет собой 1-f3-(2-хлорэтил)-1 -нитрозоуреидо -4-11з- (2-хлорэтил) -3-нитрозоуреидоЗ-1,4-дидезокси-1, -трейт, т.пл, 136-136,5°С (разл,) Кг 0,37, Выход 7,0 г (36%). Маточники после промывки и пере ристаллизации объединяют и при ком натной температуре испаряют в ваку уме. Смесь изомеров разделяют хроматографически. Таким образом, получают 1,4-бис-{з-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо -. Т,пл, 98-99с (разл,), R Оз, 3 и 1,4-бисСз-(2-хло этил) -1-нитрозоуреидоЗ-1, 4- идезок си-0,Ь-трейт, Т.пл, 115-116 С (раз Rr 0,43, Анализы разделенных изомеров соответствуют рассчитанным. Применяемый в качестве исходног вещества 1,4-бис 3-(2-хлорэтил)-уреидо}-,4-дидезокси-1,1-трейт получают, как описано ниже. К энергично перемешиваемому рас вору 6,0 г (0,05 моль) 1,4-диамино -1,4-дидезо4 си-1,1-трейта в 70 мл воды прикапывают при 11,0 г (0,105 моль) 2-хлорэтилизоцианата, После перемешивания и охлаждения в течение 3,5 ч отсасывают выпавши кристаллы и промывают их водой,эта нолом и эфиром. Выход 14,9 г 90%, т.пл, JJ9-150 c, Рассчитано С 36,26; Н 6, N 16,94; се 21,40, (331,2) найдено,%: С 36,24; Н N 16,71; се 21,20- , Пример 2, 1, 4-Бис- 3-(2-хлорэтил)-3-нитpoзovpeидoJ-l,4-дидезоксиэритрит. Метод А, К перемешиваемому раствору 6,62 г (0,02 моль) 1,4-бис-С 3-(2-хлорэтил)-ypeидpJ-l,4-дидезокси-эритрита в 99-100%-ной муравьиной кислоте при 0-4 С в течение 2 ч добавляют 4,14 г (0,06 моль) нитрита натрия. Реакционную смесь перемешивают и охлаждают еще 3,5 ч, после чего разбавляют 200 мл ледяной воды и экстрагируют метиленхлоридом. Раствор промывают водной суспензией гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и испаряют в вакууме при , Сухой остаток смесь изомеров 6,34 г,31,5% несколько раз обрабатывают эфиром, декантированные растворы соединяют, и испаряют. При охлаждении осаждаются желтоватые кристаллы, которые отсасывают и промывают эфиром. Их высушивают над пятиокисью фосфора. Выход 0,78 г (10%). Т.пл. около 117118с (разл.). Продукт 1,4-бис 3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреид93-1,4-дидезоксиэритрит перекристаллизовывают из этилацетата или этанола. Т.пл. около (разл.), выделение на силикагеле HF смесью хлороформ/метанол 9 si; Rf 0,58, Рассчитаноs С 30,86; Н 4,63; N 21,60; СЕ 18,22. Cfo« 8N6CfeCea(389,22) Найдено: С 31,20; Н 4,82; N 21,38; се 18,11, Используемый в качестве исходного вещества 1,4-бис 3-(2-хлорзтил)-уреидо -1,4-дидезоксиэритрит получают, как описано ниже. К энергично перемешиваемому раствору 36,0 г (0,3 моль) 1,4-диамино-1,4-дидезоксиэритрита в 360 мл воды при прикапывают 64,4 г (0,26 моль) 2-хлорэтилизоцината. После перемешивания и охлаждения в .течение 4 ч выпавшие кристсшлы отсасывают, Выход 96 г (96,6, т.пл, 175-176с. Продукт растворяют в концентрированной соляной кислоте, фильтруют через стеклянную фритту и прозрачный раствор разбавляют ледяной водой. Получают 83,2 г (87,7%) кристаллов, т.пл. 177-178 С (разл.). Рассчитано: С 36,26; Н 6,09; N 16,94 се 21,40. QfO%0%04Cf2. (331,2) Найдено: С 36,46; Н 6,20; N 16,81; се 21,32 Метод В.,i.. К перемешиваемому раствору 6,60 г (0,02 моль) 1,4-бис 3-(2-хлорэтил)-уреидо -1,4-дидезоксиэритрита в 63 мл безводной трифторуксусной киспоты при добавляют в течение 1риблизительно 1,5 ч 8,220 г (0,12 молЬ) нитрита натрия. Реакцио ную смесь продолжают перемешивать еще 4ч, после чего смешивают с 350 мл ледяйой воды и осажденное ве щество экстрагируют мет1 ленхлоридом Раствор промывают водной суспензией гидрокарбоната натрия до нейтрально реакции, высушивают над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. После стояния в течение ночи выпадают кристаллы, которые выделяют 1,58 г. Получают 1,4-бис- 3-(2-хлорэтил)-3 -нитрозоуреидоД-1,4-дидезоксиэритри та, т,пл, около Иб-Ив С (разл) . Маточник (смесь изомеров) испаряют в вакууме и высушенный остатой при растворяют в 40 мл трифторуксус ной кислоты, после охлажден1(я в течение 3 ч раствор|,г как и ранее, раз бавляют водой и экйтрагируют. Раствор промывают до не трсльной реакции, высушивают и испаряют. Весь процесс повторяют два раза и получа таким образом дополнительное количество продукта вышеупомянутого изо мера 1,2 г или 0,84 г, выход 46,5%, Фракции объединяют и перекристаллиз вывают из этилацетата или этанола т.пл. (разл.) . Метод В. В перемешивае1«ый раствор и ох лаж денный до 6,60 г (0,02 моль) 1,4:-бис- з- (2-хлорэтил) -ypeидoJ- , 4 -дидезоксиэритрита в 50 мл концентрированной соляной кислоты в течени 3 ч пропускают . Непосредственно после этого смесь разбавляют 150 мл ледяной воды и экстрагируют хлороформом. Раствор промывают водной суспензией гидрокарбоната натри до нейтральной реакции, высушивают ее над сульфатом натрия и испаряют в вакууме,Остаток (смесь изсмеров) растворяют в этилацетате и охлаждаю в течение ноуи. Выделяют выпавшие кристаллы, промывают нх водой и зфиром. Таким образсж,получают 0,58 г 1.4 3- (2-хлоЬэтил) -3-нитрозоуреидоД-,4-дидёзокснзритрита, т.пл. 118-119 С (разл. )i Остаток, полученный после испарения маточника, при растворяют в муравьиной , кислоте и по методу Б получают до полнительно 0,74 г вышеупсмянь ого изомера. Выход 19,5%. Сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата т.пл. (разл.). Метод Г. К раствору 0,74 г (0,002 моль) 1,4-бис-С 3-(2-хлорэтил)-уреидо -1,4-дидезокси-2,3,0-изопропилиденэритрита в 5 мл 99-100%-ной муравьяной К11СЛОТЫ при О-4 С добавляют в течение 2 ч 0,89 г (0,012 моль) нитрита натрия. Реакционную смесь после перемешивания и охлаждения в течение 3ч разбавляют 5 мл воды, охлаяшают еще один час и затем снова разбавляю 25 мл воды. Непосредственно после -этого экстрагируют хлороформом. Раствор хлороформа нейтрализуют гид- . рокарбонатом калия (растворотл), сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток после испарения (смесь изомеров) хроматографируют через колонку, наполненную силикаге- . лем. Для элюирования используют смесь хлороформа и метанола (9; 1) . Получают 0,29 г (37,2%) 1,4-бис З-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидоЗ-1,4-дидезоксиэритрита (Rr- 3,58), т.пл. 122Рс (разл.). 1. Применяемое в качестве исходного вещества 1,4-бис t3-(2-хлорэтил)-уреидо }-1 ,4-дидезокси-2,3,0-изопропилиденэритрит можно получить, как описано ниже. Стадия а. 1, 4-Диaэидo-l,4-дидeзoкcиэpитpит . К раствору 17,2 г (0,2 моль) 1,2,3,4-диангидроэритрита в 200 мл 95%-ном водном растворе метилцеллозольва добавляют 52,0 г (0,8 моль) ацида натрия и 10,6 г (0,2 моль) хлорида алюминия. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 90 С, затем при температуре кипения. К охлажденной смеси добавляют 200 мл ацетона и выпавшую смесь солей отсасывают. Маточник испаряют, снова добавляют ацетон и выделяют сйова выпавшую соль. Остаток после испарения маточника элюируют 240 мл бензола. Последекантации раствор кристаллизуют из раствора, который выделяют. Выход 24,8 г (72%), т.пл. 89-90 с. Рассчитано: С 27,91 Н 4,68; N 48,83. (172,14) Найдено: С 27,92; Н 4,79; N 48,61. Стадия б. 1,4-Диацидо-1,4-дидезокси-2,3,0-изопропилиденэритрит. 20,1 г (0,018 моль) 1,4-диацидо1,4-дидезоксиэритрита растворяют в смеси, состоящей из 460 мл безводного ацетона и 16 мл 100%-ной серной кислоты. Реакционную смесь переме|1 ивают в течение 3 ч (20°С) со 100 г безводного карбоната натрия до нейтральной реакции (около 5 ч),.поспе чего отсасывают и испаряют в вакууме. Остаток освобождают от оставшегося ацетона тем, что выпаривают бензол. Оставшуюся смесь масло-кристаллы вносятс гексаном на стеклянную фритту, и таким образом выделяют 5,0 г неизменившегося исходного вещества. Остаток после испарения аточника растворяют в хлороформе, раствор встряхивают с водой и высушивешт над сульфатом натрия. После Испарения при 50с в вакууме получают 16,7 г (66,7%) масла.

Рассчитано: С 39,G2; И 5,66; N 39,62.

(212,2)

Найдено: С 39,51; И 5,88; N 39,45

Стадия в. 1, 4-Дкамино-1, 4,-йидезокси-2,3,0-изопрапилиденэритрит. Раствор 20,7 г (0,091 моль) 1,4-диацидо 1,4-дидезокси-2,3-изопропилиденэритрита в 125-мл эфира постепенно добавляют к раствору 22,5 г лИтийалюминийгидрида в 450 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают в течение 4 ч до кипения и непосредственно после этого смешивают с раствором 22,0 г калийнатрийтартрата в 45 мл воды. Перемешивают 30 мин,-затем фильтруют.

Оставшуюся смесь солей промывают тетрагидрофураном и фильтрат высушивают над сульфатом натрия. Раствор испаряют в атмосфере азота, затем остаток в результате нескольких испарений освобождают от-бензола, полученный таким образом остаток (14,4 г) фракционируют в вакууме.Получают в виде легкой жидкости бесцветное масло, . при О,4 мм рт.ст. 79-8.lc, выход 11,9 г (56,1%) Дипикрат плавится при с разложением. Дигидрохлорид плавится при с разложением.

Рассчитано: С 36,07; Н 7,80; N 12,09

., 2НСЕ (233,12)

Найдено: С 36,27; Н 7,92; N12,0

Стадия г. 1, 4-бис 3 (2-хлс)рэтил)-ypeидoJ-l,4-дидезокси-2,3f 0-изопропилиденэритрит,

К раствору 5,6 г (О,035 моль) 1,4-диамино-1,4-дидезокси-2,3,0-изопропилиденэритрита в ВО мл эфира добавляют 7/75 г (0,070 моль) 2-хлорэтилизоцианата, После перемешивания в течение 3 ч выпавшие кристаллы отсасывают (12,15 г)- 93,5%, перекристаллизовывают из ацетона. Небольшое количестве нерастворимого продукта удаляют фильтрацией, Т.пл. 143,5-144,5С,

Рассчитано: С 42,05; Н 6,51; N 15,10; се 19,10,

Ci3 И 4%04Сег (371,Г8)

Найдено: С 42,10; Н 6,59; N 14,8 се 18,86,

Пример 3, 1 р6-Бис 3-(2-хлорэтил) -3-нитрозоуреидо -1,6-дидезокси 1 маннит,

К перемешиваемому раствору 3,91 (0,01 моль) 1,6-бис З-(2-хлорэтил)-уреидо -1,6-дидезокси-0-маннита в 45 мл 99-100%-ной муравьиной кислот при 0 2с в течение приблизительно 2 ч добавляют 5,52 г (0,08 моль) нитрита натрия. Смесь охлаждают в течение 4 ч, затем разбавляют 220 м ледяной воды. После дополнительного перемеиивания и охлаждения в течени

часа экстрагируют метиленхлоридом ( мл) и непосредствегшо после этого экстрагируют ( мл) этилацетатом. Экстракты этилацетата объединяют, промывают водой и гидрокарбонатом натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и испаряют В: вакууме. После многочасового охлаждения выделяют выпавшие кристаллы:, 0,1 г, т.пл,103104 С.

Остаток после испарения фильтрата обрабатывают метиленхлоридом и после его декантации эфиром, В результате этого продукт кристаллизуеся и его отсасывают. Таким образом, получают дополнительно 0,56 г вещества. Объединенные фракции перекристаллизовывают из этилацетата или изопропанола, т,пл, около 10В-109С (разл,),

Рассчитано: С 32,08; Н 4,93 N 18,76; се 15,77, .

Cf2. Hj iNgOgC.e. (449,23) Найдено: С 32,27; Н 4,99;N 18,66 се 15,59,

Смесь изомеров разделяется хроматографически и получают 1,6-бис t3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидоЗ-1,б-дидезокси-В-маннит, т,пл, 127128с (разл,) , а3 °-+14,.

Применяемое в качестве исходного вещества 1,6-бис 3-(2-хлорэтил)-уреидоЗ-,6-дидезокси-О-маннит полчают, как описано ниже.

При интенсивном перемешивг1нии к раствору 6,7 г (0,037 моль) 1,6-диамино-1,6-дилезокси-О-маннита в 74 воды при прикапьшают 8,28 г (0,078 моль) 2-хлорэтилизоцианата, После перемешивания в течение 3,5 ч и охлаждения выпадает кристаллическое вещество, которое отсасывают, прс ывают водой, этаноле и эфире. Выход 13,7 г, т,пл, 175-17б С (разл Кристаллы перекристаллизовывают из смеси уксусная кислота-вода, т,пл, 177-177,5С,

Пример 4, 1,6-БисСз(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидоЗ-1,6-дидезоксидульцит, При перемешивании и охлаждении до к раствору 2,34 г (0,06 моль) 1,6-бис{3-(2-хлорэтил)-уреидо -1,6-дидеэоксидульцита в 20 мл безводной трифторуксусной кислоты в течение приблизительно 2 ч добавляют 2,07 г (0,03 моль) нитрита натрия. После 3,5 ч к реакционной смеси добавляют 120 мл ледяной воды и непосредственно после этого продолжают охлаждать еще 2 ч. Выделяют выпавшие кристалл промывают их водой (ацетоном и эфиром) , Получают 2,31 г, (85,8%) смес изомеров, Т.пл. Х38-14 С (разл,). После перекристаллизации из этанола или этилацеТата получают 1,6-бис 3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо -1 6-дидезоксидульцит, т.пл. 14б-148с (разл.), Рассчитано: С 32,08; Н 4,39; N 18,71; се 15,79. с аНг-1«бОвС«:а (449,23) Найдено: С 31,92; Н 4,97; N 18,6 се 15,62. Применяемый в качестве.исходного вещества 1,6-бис 3-(2-хлорэтил)-уреидо -1,6-дидеэоксидульцит получают следующим образом. Стадия а, 1,6-БисСЗ-(2-хлорэтил) -уреидо -1,6-дидезокси-2,3,4,5-ди-О -изопропилидендульцит. К перемешиваемому и охлажденному до раствору 13,0 г (0,05 моль 1,6-диамино-1,6-дидезокси-2,3-4,5-ди-0-изопропилидендульцита в 130 м воды по каплям добавляют 10,8 г (0,103 моль) 2-хлорэтилизоцианата, После пер1 ме11швания в течение 3,5ч и охлаждения выпавшие кристаллы остывают и затем промывают эфиром. Получают 21,3 г (90,4%) вещества, т.пл. 147-148с, которое перекриста лизовывают из ацетона, т.пл. 185186 С (разл.) . Рассчитано: С 46,86; Н 6,84; N 11,82; СК 15,04. (471,37) Найдено: С 46,06; Н 7,02; N 11,7 С6 16,98. Стадия б. 1,6-Бис 3-2-элорэтил)-уреидо -,6-дидезоксидульцит. 7,4 г (0,0157 моль) 1,6-бис 3-(2 -хлорэтил)-уреидоЗ-2,3-4,5-ди-0-изопропилидендульцита в 25 мл 85%ной водной трифторуксусной кислоты растворяют и оставляют стоят) на ночь. Непосредственно после этого раствор разбавляют 360 мл воды и ох лаждают. Выпавший продукт вЕаделяют промывают водой, этанолом и эфиром. Выход 5,7 г (92,8%) , Т..ПЛ.190-191,5 (разл.). кристаллы перекристаллизовывают из смеси вода-муравьиная кис лота, т.пл. 192с (разл.). Рассчитано: С 36,83; Н 6,18; N 14,32.; С« 18,12. 391,2) Найдено: С 36,91; Н 6,21; N 14,0 се 17,90. Пример 5. 1,3-Бис 3-(2- . -хлорэтил)-3-нитрозоуреидо -1,2,3-тридезоксисциляоинозит, Метод А. К перемешиваемому раствору 1,86 г (0,005 моль) 1,3-гбисСЗ-(2-хлорэтил)-уреидоЗ-1,2,3-тридезоксисциллоинозита в 14 мл трифторуксусной кислоты при в течение 2 ч добавляют 1,7 г (0,025 мрль натрия, Шее пе емеииргнот и охлаждают в течение 4 ч и непвере ственно поеле этого смешивают q 1400 мл воды. Еще через час выпавши кристаллы отсасывают и промывают ВО дои и эфиром. Полученный продукт (1,98 г) 91,8% (т.пл. 118-12(ГС) перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 120-122с (разл.). Рассчитано: С 33,42; Н 4,67; N 19,48; се 16,44. C.H2oNgO.. (431,24) Найдено: С 33,44; Н 4,81; N 19,14 се 16,31. Метод Б. при перемешивании и охлаждении до .в раствор 2,2 г (0,006 моль) 1,3-бисСз-(2-хлорэтил)-уреидо -1,2,3-тридезоксисциллоинозита в 20 мл концентрированной соляной-кислоты пропускают в течение 4 ч . Реакционную смесь маленькими порциями соединяют с 70 мл ледяной воды и выпавший кристаллический продукт через 30 мин отсасывают и промывают водой и эфиром. Получают 2,3 г (89,5%) 1,З-бис З-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидоЗ-1,2,З-тридезоксисциллоинозита, т.пл. 114-116 с (разл.), который перекристаллизовывают из этилацетата и этанола, т.пл. 120-122С (разл.) . Применяемый в качестве исходного вещества 1,3-бис З-(2-хлорэтил)-уреидо}-,2,3-тридезоксисциллоиноэит получают следующим образом. При энергичном перемещивании и охлаждении до к раствору 5,9 г (0,036 моль) 1,3-диамино-1,2,З-тридезоксисциллоинозита в 150 мл воды прикапывают 7,9 г (0,075 моль) 2хлорэтилизоцианата. После перемешивания и охлаждения в течение 3,5 ч выпадает кристаллическое соединение, которое выделяют и прсянывают водой, этанолом и эфиром. Выход 11,7 г (87,1%).Т. пл. 194-19бс. Кристаллы перекристсшлизовывают из смеси му- , равьиной кислоты с водой, т.пл.201203С (разл.). Рассчитано: С 38,61; Н 5,96; N 15,01; се 18,99. С (373,24) Найдено: С 38,56 Н 6,04; N 14,95; се 18,90. Пример 6. 1,3-Бис 3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо г1,3-дидезоксисциллоинозит.; К интенсивно перемешиваемому pactвору 3,89 г (0,01 моль) 1,3-бис 3- i - (2-хлорэтил) -уреидо -1,3-дидезоксисциллоиноэита в 46 мл безводной трифторуксусной кислоты при в течение приблизительно 2 ч добавляют 4,8 г (0,07 моль) нитрита натрия. Смесь после перемешивания и охлаждения в.течение 3 ч смешивают с 400 мл ледянЬй воды и затем продолжают перемешивать еще 1 ч, Выпавший Kpif sTSffiBH eieffiJii предук 8нде|тя от, и npewwsaiOT РРЯР, ввб©л| 1вим кедачеет лом этанола Н эфира. Выход г, ТшПЛ, 132--142 С (разл.). Сырой продукт хроматограФяруют через келонку, наполненную снликагелем 40, смесью В:2 ацетона и эфира. Выделяют проукт 3,5 г (78,5%) со значением jp 0,7 и кристаллизуют его ив аиеона, т.пл. около 141-143с (разл,).

Рассчитано: С 32,32 н 4,51 18,79; се 15,85. 4(447,24)

Найдено: С 32,37; Н 4,55; N 18,65; е 15,79.

Применяемый,в качестве исходного продукта 1,3-бис 3-(2-хлорэтил)-ypeидoJ-l,3-дидезоксисциллоинсзит получают следующим образом. К энергично перемед1иваемому и охлажденному о 0-2С раствору 4,67 г (0,025 моль) 1,З-диамино-1,3-дидезоксисциллоинозита в 55 мл воды прикапывают 5,79 г (0,055 моль) 2-хлорэтилизоцианата. Смесь продолжают перемешивать и охлаждать еще 3,5 ч. Непосредственно после этого выпавшие кристаллы отсасывают и промывают водой, э.танолом и эфиром. Выход 6,15 г (63,3,%), т.пл. 189-190°С (разл.).

Рассчитано: С 37,03; Н 5,69; N 14,40; се 18,-23. ,

. %г1%С се г (389,24)

Найдено: С 37,21; Н.5,73; N 14,28; се 18,10.

Действие соединений общей формулы (1) в большинстве испытуемых опухолей благоприятнее, в нескольких случаях, например, саркома EhrEich- Ascites, лейкомия Р-388 на порядок благоприятнее, чем в случае вещества, взятого для сравнения (I) (БХНМ).

Предлагаемые соединения при лейкамии 1-1210 р.с. очень эффективны, напротив, оральная эффективность соединения, взятого для сравнения, незначительна, ,

Чрезвычайно злокачественная саркома Loschida-Subeutan, от которой животные погибали в течение 7-8 дней, излечивалась предлагаем1ыми соединениями с высоким процентным показателем в результате запоздалой однократной обработки на шестой день, напротив, БХНМ В этой системе оказалась неэффективной.

Действие однократной обработки предлагаемыми соединениями является более продолжительным-, чем действие БХНМ, .

Действие на деление ядра и на сийтез дезоксирибонуклеиновой кислоты также качественно отличается от действия БХНМ, оно поступает быстрее и значительно более сильное, чем после обработки БХНМ,

Оральная и парентеральная акутная токсичность предлагаемых соединений также благоприятнее, чем в случае БХНМ,

Предлагаемые соединения общей формулы (I) можно вводить терапевтически как орально, так и парентально, предпочтительно в виде инъекций.

Формула изобретения

Способ получения производных бис-нитрозоуреидополиола общей формулы

, ClCHgCHa- N-CO -N-A-N - СО- N-CH2CH2CI

XX -.Y

где А означает открытоцепной полиол с атсмами углерода или циклический полиол с 6 атомами углерода; х,х ,у и у - водорода или нитрозогруппа при условии, что одновременно нитрозогруппу может означать только один радикал из пар х-хи у-у, отличающийся тем, что диуреидопроизводное общей формулы

NH-СО - NH-сНгСЯоса

А

ин-do-RH-CHaOHgCi

где А имеет указанные значения, или его Q-ацетильное производное нитрозир5 ют и в соответствующем случае ацетильные группу гидролизугот водой в условиях процесса нитрозирования.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

2.White Е.М. Ч,Am. Chem.Sop, 77, 6008, 1966.