,X
(I)
Nгде RI - водород, атом фтора, хлора, брома или иода, группа трифторметил, группа низщий алкилокси, низщий алкиловый радикал, радикал низщий алкил сульфонилокси, низший алкилтио, нитро, низший алкиламино, низший ациламино или циано;
R2 - атом водорода, атом хлора или радикал метил;
Y - 2, 3- или 3, 4-двузамещенные группы, производные тиофена, формулы
где Q - атом водорода или алкиловый радикал, содержащий 1-6 атомов углерода;
X - атом водорода, алкиловый радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, радикал фенил, группа di-Zi амино Alk,
где Zi - алкиловый радикал, содержащий 1-6 атомов углерода и А1к - алкиленовый радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или X - группа -
(CH,,,
где М и М - алкиловый радикал, содержащий атомов углерода ил - -целое число находящееся между 1 и 6 и Za - атом галогена, или X - группа N-морфолино-алкилен или группа СН СНСН 7,RI, где Rs и R4 - атом водорода или представляют вместе остаток диоксоланового кольца Kt Ra где Ri и R2 - различные или одинаковые, Представляют алкиловый радикал, содер жащий 1-5 атомов углерода, или X - группа 1,/СНгОх. .-Н №,0 , где Rs - алкиловый радикал, содержащий 1-6 атомов углерода или моноциклический ариловый радикал, а также как и их солей минеральных или органических кислот, заключающийся в том, что 4-галогенированный хинолин Общей формулыгде Hal - атом хлора или брома; RI и Rs имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с аминированным соединением общей формулы HzN-CyJ-COO чизшт алии л , (Ш) В присутствии сильной кислоты, например соляной или серной. Целевой продукт непосредственно из реакции выделяют в виде соли или .после обработки органическими основаниями, например триэтиламином, триметиламином, пиридином, пиперидином, в виде оснований. Для получения соединений формулы 1, где X отличается от водорода или низшего алкила, целевой продукт подвергают переэтерификации. Ее лучще проводить в присутствии гидрида, амида или алкоголята щелочного металла. Для получения соединений формулы 1, где X - водород, |целевой продукт подвергают гидролизу, например в водной или спиртовой щелочи. Пример 1. 4- (З-Метоксикарбонилтиенил3-амино)-8-трифторметилхи1Нолин. Смещивают 11,57 г 4-хлор-8-трифторметилхинолЕна, 7,85 г 2-метокоикарбонил-З-аминотиофена и 5,5 мл 2 н. раствора соляной кислоты, кипятят в течение 3 час, охлаждают льдом в течение одного часа, отсасывают. |Полу ченный осадок при помощи ледяной воды превращают в пасту, отсасывают н сушат при в .вакууме. Собирают il6,46 г сырого хлоргидрата 4- (2-метоксякарбонилтиенил-3 - амино) трифторметилхинолина. 16,45 г сырого хлоргидрата растворяют в 20 мл горячего метанола, фильтруют, промывают горячим метанолом, прибавляют 7 мл триэтиламина, охлаждают льдом в течение одного часа и отсасывают. Осадок промывают ледяным метанолом и сущат в вакууме, остаток растворяют в 850 мл кипящего метанола, фильтруют в горячем виде, промывают фильтр кипящим метанолом, охлаждают фильтраты льдом в течение часа и отсасывают. Осадок при помощи ледяного метанола превращают в пасту и сушат в вакууме. Получают 9,73 г 4-(2метоксикарбонилтиенил-3амино)-8 - трифторметилхинолина в. виде бесцветных игл, растворимых в хлороформе, малорастворимых в метаноле и этаноле, нерастворимых в воде, плавящихся при 177°С. Вычислено, %: С 54,54; Н 3,15; F 16,18; N 7,95; S 9,10. CieHiiFsNaOaS (Мол. в. 352,33). Найдено, %: С 54,2; Н 3,3; F 16,0; N 7,6; S 8,8. ИК-спектр-хлороформ. Присутст1вие ассоциированного NH при 3298 см-1, карбонилов при 1675 см-1, полос при |Г621 и 1570 и СРз. Таким же образом, но исходя из 4-хлор-8трифторметилхинолина и 2-амино-З-этоксикарбонил-5-метилтиофена, получают 4-(3этоксикарбонил-5-метилтиеНИЛ-2 - амино)-8трифторметилхинолин с т. пл. 1,58°С. Таким же образом, но исходя из 4,7-дихлорхинолина и 2-метокси1карбонил-3-аминотиофена, получают 4-(2-мето1Ксикарбонилтиенил-3амино)-7-хлорхинолин с т. пл. 159°С. Н р и м е р 2. 4- (2-Карбокситиенил-3-амино) -8-трифторметилхинолин. Нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часа смесь, состоящую из 1,66 г 4-(2 - метоксикарбонилтиенил-З - ам,ино)-8трифтррметилхинолина (получен в примере), 160 мл метанола и 10 мл il н. раствора едкого натра. Выпаривают в вакууме досуха, растворяют остаток в 50 мл воды и добавлением уксусной кислоты доводят рН до 5-6, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают, осадок промывают водой и сущат в вакууме три
100°C. Остаток растворяют в 65 мл кипящего метанола и фильтруют в горячем виде. Флльтр промывают 20 мл кипящего метанола и отгоняют 58 мл растворителя под нормальным давлением. Затем охлаждают льдом в течение часа, отсасывают, промывают осадок ледяным метанолом и сущат в вахууме при 100°С. Получают 1,21 г 4-(2-карбокситиенил3-ами1Но)-|8-трифторметилхиноли на в виде желтых игл, растворимых в метаноле и этаноле, малорастворимых в хлороформе, нерастворимых в воде, плавяЩИхся при 210- 21i5°C.
Вычислено, %: С 53,25; Н 2,68; F 16,85; N 8,28; S 9,48.
CisHgFsNsOgS (Мол. в. 33в,30).
Найдено, %: С 53,2; Н 2,9; F I,; N 8,0; S 9,6.
ИК-спектр-вазелиновое масло. Присутствие С Опри 1658 см-1.
.Таким же образом, но исходя из 4-(3-этоксикар1бонил-5 - метилтиенил-2-амино)-8-трифтор.метилхинолина (получен в примере 1), получают 4-(3-карбокси-5 - метилтиенил-2амино)-8-трифторметилхинолИН с т. пл. 245°С.
Таким же образом, но исходя из 4-(2метоксикарбонилтиенил-3 - амино) - 7-хлорхинолина (получен в примере 1) получают 4-(2карбокситиенил-3-амино)-7 - хлорхинолин с т. пл. 260°С.
Пример 3. Ацетонид 4- (2-а-глицерилоксикарбонилтиенил-3-амино)-8 - трифторметилхинолин.
Смещивают 100 мл 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолана, 150 ,мг 50%-ной масляной суспензии гидрида натрия и 12,27 г 4-(2метоксикарбонилтиенил-3 - амино) - 8 - трифторметилхинолина (получен в примере 1). Нагревают под уменьщенным давлением (30- 50 мм рт. ст.) в течение 3 час при 90+5°С, охлаждают до 20°С, прибавляют 350 мл воды и перемешивают в течение 20 мин. Отсасывают, промывают осадок ледяной водой и сушат в вакууме. Остаток растворяют в 60 мл горячего хлористого метилена, фильтруют, промывают фильтр хлористым метиленом, прибавляют 400 мл изопропилового эфира к фильтрату и отгоняют 360 мл растворителя, охлаждают льдом в течение часа и отсасывают. Осадок промывают ледяным изопропиловым Эфиром и сушат в вакууме. Получают 13,65 г ацетонида 4-(2-а- глицерилоксикарбонилтиенил-3 - амино)-8-трифторметилхинолина в виде бесцветных игл, растворимых в хлороформе и спиртах, нерастворимых в воде, плавящихся при 138° С.
Вычислено, %: С 55,74; Н 4,23; F 12,60; N 6,19; S 7,09.,
C2iHi9F3N2O4S (Мол. в. 452,44).
Найдено, %: С 56,0; Н 4,4; F 12,6; N 6,0; S 7,3.
Таким же образом, но исходя из 4-(3-этоксикарбанил-5-метилтиенил-2 - амино)-8-три. фторметилхинолина (получен в примере 1),
получают ацетонид 4- (З-а-глицерилоксикарбонил-5-метилтиенил-2 - амино)-8 - трифторметилхинолин с т. ил. 139°С.
Таким же образом, исходя из 4-(2-метоксикарбо.нилтиенил-3- амино)-7 - хлорхинолина {получен в примере 1), получают ацетонид 4(2-а - глицерилоксикарбонилтиенил-3 - амино)-7-хлорхинолин с т. 1ПЛ. 110°С.
Таким же образом, но исходя из 4(2-метоксикарбонилтиенил-3 - амино)-8-трифторметилхинолииа (получен в примере 1) получают воздействием р-Ы-морфоли«оэтанола, а затем подкислением соляной кислотой дихлоргидрат 4-(,2-N - МОрфолиноэтоксикарбонилтиенил-Замино) -8-трифторметилхинолина с т. пл. 208°С.
Действием р-диметиламиноэтанола, а затем подкислением соляной кислотой получают дихлоргидрат 4- (2-диметиламиноэтоксикарбонилтиенил-3-амино)-8 - трифторметилхинолина с т. пл. 198°С.
Пример 4. 4-(2-а-Глицерилоксикарбонилтиенил-3-амино)-8-трифторметилхинолин.
При перемешивании нагревают при 95°С смесь 10,5 г ацетонида 4-(2-а-глицерилоксикарбонилтиенил-3 - амино)-8 - трифторметилхинолина и 50 мл воды, прибавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при 95-100°С, охлаждают в течение часа, отсасывают и сушат в вакууме. Получают 10,04 г хлоргидрата 4-(2-а-глицерилоксикарбонилтиенил-3амино) -8-трифторметилхинолина, плавящегося при ,150°С.
10,04 г хлоргидрата растворяют в 30 мл теплого метанола, фильтруют, прибавляют к
фильтрату 5 мл триэтиламина, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают, промывают осадоК ледяным метанолом и сушат в вакууме. Остаток растворяют в 55 мл кипящего метанола, фильтруют, промывают фильтр
кипящим метанолом, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают, промывают осадок ледяным метанолом и сушат. Получают 7,15 г 4- (2-а-глицерилоксикарбонилтиенил-3 - амино)-8-трифторметилхинолина в виде бесцветных игл, растворимых в этаноле, малорастворимых в хлороформе, нерастворимых в воде, плавящихся при 163°С.
Вычислено, %: С 52,62; Н 3,67; F 13,82; N 6,79; S 7,77.
CisHisFsNaOiS (Мол. в. 410,38).
Найдено, %: С 52,5; Н 3,3; F 14,2; N 6,6; S 7,6.
ИК-спектр - вазелиновое масло. Полоса при 1583 см-1.
Хлоргидрат 4-(2-а-глицерилоксикарбонилтиенил-З - а.мино)-8 - трифторметилхинолин может быть приготовлен воздействием соляной кислоты на 4-(2-а-глицерилоксикарбонилтиенил-3-амино)-8 - трифторметилхинолин в
среде метанола. Продукт размягчается при 170°С и температура его мгновенного плавления находится около 200°С.
По указанному способу, но исходя из ацетонида 4- (З-а - глицерилоксикарбонил-5-метилтиенил-2 - амино)-8 - трифторметилхинолииа,
7
получают 4-(3-а - глицерилоксикарбонил-бметилтиенил-2-амино)-8 - трифтор.метилхиноли« с т. пл. 205°С.
|По указанному способу, но исходя из ацетонида 4- (2-а-гли:церилоксикарбонилтиенил-3ами1но)-7-хлорхинолина, получают 4-(2-аглицерилоксикарбонилтиенил - 3 - ами«о)-7ХЛОрХИНОЛИН с т. ТТЛ. 166°С.
Пример 5. 4-(3-Метоксикарбонилтиенил4-амино)-8-трифторметилхинолин,
В инертной атмосфере перемешивают смесь 18,52 г 4-хлор-8-трифторметилхинолина, 17,2 г хлоргидрата 3-метоксикарбо;нил-4-аминотиофена и 90 мл 1 н. раствора соляиой кислоты и нагревают в течение 45 мин с обратным холодильником и фильтруют. Фильтр промывают горячим 1 н. раствором соляной кислоты и охлаждают льдом соединенные фильтраты в течение часа, отсасывают. Осадок превращают в ласту с малым количеством ледяной воды, растворяют в 50 мл горячего метанола, прибавляют 50 мл воды, а затем 3,5 мл триэтиламина, охлаждают в течение часа, отсасывают, тгромывают осадок ледяной смесью метанола - воды (1:1) и сушат в вакууме. Остаток растворяют в 1250 мл кипящего метанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют в горячем состоянии. Фильтр промывают кипящим метанолом и концентрируют до 300 мл, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают, промывают осадок ледяным метанолом и сушат в вакууме, остаток заново перекристаллизовывают в тех же условиях. Получают 4- (3-метоксикарбонилтиенил-4амино)-8-трифторметилхиноли« с выходом 39%.
Бесцветные иглы, растворимые в хлороформе, малорастворимые в спиртах, нерастворимые в .воде, плавящиеся -при 193-Г94°С.
Вычислено, %: С 54,54; Н 3,Л5; N 7,95; F 16,18; S 9,10.
С.бПиРзМзОаЗ (Мол. в. 352,33).
Найдено, %: С 54,2; Н 3,1; N 7,8; F 16,1;
59,4.
ИК-опектр-хлороформ. Присутствие С О При 1696 см-1 и NH При 3333 см-i.
Пример 6. 4-(3-Карбокситиенил-4-амино)-8-трифторметилхинолин.
В инертной атмосфере в течение 1,5 часа кипятят смесь 3,81 г 4-(3-метоксикарбонилтиенил-4-амино) -8-трифтор.метилхинолина, 50 мл метанола и 30 мл 2 н. раствора едкого натра. Метанол отгоняют в частичном вакууме, прибавляют 70 МЛ воды, нагревают до 80°С и фильтруют. Фильтр промывают кипящей водой, к соединенным фильтратам прибавляют
6мл уксусной кислоты при 80°С, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают, промывают водой осадок и сушат в вакууме при 80С. Остаток растворяют в 150 мл метанола с обратным холодильником, фильтруют в горячем состоянии, промывают фильтр 25 мл кипящего метанола, отгоняют .120 мл растворителя, охлаждают льдоМ в течение часа, отсасывают. Осадок промывают ледяным .метанолом и
8
сущат в вакууме при 80°С. Получают 3,4 г 4- (3-карбокситиенил-4-амино) -8 - трифторметилхинолина в виде желтых игл, растворимых в водных щелочных растворах, малорастворимых в .метаноле и ацетоне, нерастворимых в воде и хлороформе, плавящихся при 200°С. Вычислено, %: С 53,25; Н 2,68; N 8,28; F 16,85; S 9,48.
Ci5HgF3N202S (Мол. в. 338,30).
Найдено, %: С 53,6; Н 3,0; N 8,1; F 16,5; S 9,4.
Пример 7. Ацетонид 4- (За-глицерилоксикарбонилтиенил-4-амино)-8 - трифторметилхинолин.
Смешивают 100 ,мл 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолана и 200 мг гидрида натрия в 60%-пой суспензии в вазелиновом масле, ирибавляют 11,4 т 4-(3-метоксикарбонилтиепил-4-ам.ино) -З-трифторметилхинолина, перембшивают в вакууме при 30 мм рт. ст. и нагревают в течение 5 час при 83°С, доводят до 25°С в вакууме, при нормальном давлении и при перемешивании прибавляют 200 мл воды. Смесь перемешивают в течение 20 мин,
отсасывают, промывают .водой и сушат в вакууме при 80°С. Остаток растворяют в 250 мл изопропилового эфира и 50 мл кипящего хлористого метилена, обрабатывают активированным углем, фильтруют в горячем состоянии.
Фильтр промывают 150 мл .горячей смеси изопропиловый эфир-хлористый метилен (5: 1), отгоняют 260 .мл растворителей и охлаждают льдом в течение часа, отсасывают. Осадок промывают ледяным изапропиловым эфиром
ы сушат в вакууме при 80°С. Получают .11,53 г ацетонида 4- (За-глицерилоксикарбонилтиенил-4-амино)-8 - трифторметилхинолина в виде бесцветного твердого продукта, растворимого в хлороформе, спиртах и ацетоне, нерастворимого в во.де, плавящегося -при 137°С.
Вычислено, %; С 55,75; Н 4,23; N 6,19; F 12,60; S 7,09.
C2iHi9F3N204S (Мол. в. 462,44). Найдено, %: С 55,7; Н 4,5; N 6,7; Р 12,6;
S 7,2.
ИК-спектр-хлороформ. Присутствие при 1 704 , циклического С-О-С при 3333 см-1, ароматического соединения и сопряженного при 1 595, 1 585, 1 569, 538
и 1 508 см-1 и СРз.
Пример 8. 4-(За-Глицерилоксикарбонилтиенил-4-амино)-8-трифторметилхинолин.
8 г ацетонида 4-(3-а-гли.церилоксикарбонилтиенил-4-амино)-8 - трифторметилхияолина вводят в суспензию в 48 мл воды и нагревают до 95°С, прибавляют 4 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 10 мин при 95°С, охлаждают до комнатной температуры, .прибавляют раствор Юг
ацетата натрия в 20 мл во.ды, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают. Осадок превращают в пасту при помощи воды и сушат Б вакууме при 80°С. Остаток .растворяют в 350 мл кипящего ацетона, фильтрзют, промывают 100 мл горячего ацетона и отгоняют
