Способ получения 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина Советский патент 1981 года по МПК C07D217/14 A61K31/472 A61P3/00 

Процесс проводдят в присутствии каталитических количеств галогенида металла или галогенида аммония при 180-200 С, согласно схеме

Х-СНг-СНг

где X - гидроксил, хлор или бром,

2,3-Дихлорбензиламиновый исходный продукт I может быть использован в форме основания или кислого аддукта, остаток которого не препятствует циклизации или образованию .алюминийхлоридного комплекса, необходимого для циклизации, Гидрогалогенидные соли, в особенности гидрохлориднне, являются предпочтительными, однако с этой целью может быть использована любая соль, которая ь технике известна как приемлемая для проведения реакций синтеза. Примерами таких солей являются сульфатные, фосфатные, сульфаматные, метилсульфонатные,ацетатные, малеатные,. нитратные, формиатные, оксалатные и другие обычные соли.

2-Замещен.этил-2,3-дихлорбензиламин получают из бензальдегида и более дешевого этаноламина, циклизации его с помощью хлористого алюминия, что позволяет сократить процесс на 1 стадию. Выход целевого продукта увеличивается до 75% и хорошо воспроизводится на полупромышленных установках. Кроме того, предлагаемый метод проще в аппаратурном оформлении, так как не требует применения аппарата для гидрирования.

Пример 1. При перемешивании и нагревании готовят раствор 1 кг (5,71 моль) 2,3-дихлорбензальдегида в 7 л этанола. При комнатной температуре по каплям добавляют 353,5 мл (3,85 моль) этаноламина. После проведения реакции в течение ночи в реакционную смесь постепенно при охлаждении в течение 3 ч добавляют 278,7 г (7,37 моль) натрийборгидрида. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 36 ч. Далее из смеси отгоняют летучие компоненты, а образовавшийся маслянистый остаток экстрагируют восемью однолитровыми порциями диэтилового эфира.эфирные вытяжки прерывают шестью 350-миллилитровыми порциями 20%-ной соляной кислоты, насыщенной хлористым натрием. Объединенные кислотные экстракты охлаждают до Ос и доводят их рН до 12 добавлением твердого гидрата окиси натрия с последующей экстракционной обработкой диэтиловьм эфиром. Полученные эфирные экстракты высушивают и отгоняют из них летучую фракцию. После вьщержки в течение

ночи при остаток растворяют в смеси иэопропанола с диэтиловым эфиром, охлаждают и обрабатывают газообразным хлористым водородом, в результате чего выделяют белые кристаллы N-(2-оксиэтил)-2,З-дихлорбензиламина гидрохлорида.

Найдено,%: С 41,7; Н 4,69; N 5,54; Ci -41,85.

Вычислено,%: С 42,13; Н 4,71; N 5,4; С1 41,46.

50 г (0,18 моль) N-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина смешивают с 63 г (0,47 моль) хлористого алюминия и 7,5 г (0,4 моль) хлористого аммония. Эту смесь нагревают при перемешивании до 195с (расплав образуется примерно при 180с) .По истеч-ении 1 ч в реакционную смесь добавляют вторую часть (63 г) хлористого алюминия и нагревание продолжают в течение 7 ч, поддерживая реакционную температуру 195-20ос. В конце реакции реакционную смесь охлаждают до и для разбавления расплава с целью его превращения в подвижную жидкость в него добавляют 75 мл хлорбензола. После дальнейшего охлаждения до реакционную смесь выливают в 1 л 10%-ной соляной кислоты. Затем раствор охлаждают и доводят его рН до 11 (по лакмусовому бумажному индикатору) путем добавления в него твердого гидрата окиси натрия. Для экстракционной обработки щелочной водной фазы используют 3 порции метиленхлорида по 700 мл. Объединенную органическую фазу высушивают и концентрируют до половины ее первоначального объема. Затем через метиленхлоридный раствор для осаждения сырого продукта пропускают газообразный хлористый водород. В результате получают 34,98 г (выход 80,58%) сырого 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина гидрохлорида , степень чистоты jKOTOporo, определенная жидкостным хроматографическим анализом под вы- соким давлением, составляет 90,1%.

Пример 2. В раствор 14,1 г (0,004 моль) N-(2-oкcнэтил)-2,3-диxлopбeнзилaминa в 120 МП хлороформа добавляют 14,1 г (0,118 моль) тионилхлорида. Олесь вьщерживают при температуре кипеиия с применением обратного холодильника в течение 3 ч при перемешивании, а затем охлаждают до . Полученный белый продукт (88,1%) Представляет собой N-(2-хлорэтил)-2,3-дихлорбензиламин гкдрсйслорид.

Найдено,%; С 38,80; Н 3,92} N 5,05; се 51,83

Вычислено,%: С 39,31; Н 4,03; М 5,09; С1 51,57.

4,0 г (14,55 ктоль) М-(2-хлор)-2,3-дихлорбензнламина гидрохлорида, 0,3 г (5,7 ммоль) хлористого a woния и 4 г (30 ммоль) хлористого алюминия смешивают и помещают в цилиндрический реактор с установленной наверху мешалкой, и затем реактор погружают в масляную баню, нагретую до leO-ieS C. Во время реакции из смеси медленно вьоделяется газ, а в конце реакции смесь представляет собой подвижный темный раствор. По истечении 1,5 ч добавляют 3 г (22,5 ммоль) хлористого алюминия и реакцию продолжают в течение еще 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до и выливают в интенсивн перемешиваемый раствор холодной разбавленной соляной кислоты для прекращения реакции (25 мл концентрированной кислоты, смешанной с 75 мл смеси воды со льдом). После перемешивания при комнатной температуре раствор становится почти прозрачным. Далее этот раствор охлаждают и обрабатывают 10 г виннокислого аммония и раствором гидрата окиси натрия. Образуется осадок гидрата окиси алюминия, который растворяется при добавлении в смесьдополнительного количества основания до рН 12. Конечный продукт экстрагируют этилацетатом и подвергают обратной промывке рассолом. После сушки над сульфатом натрия продукт упаривают до маслоподобного остатка (2,8 г)., который затем растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают изопропаноловым раствором хлористого водорода. Белый твердый продукт,который в результате образуется, перемешивают при , затем отфильтровывают, промывают холодным изопропанолом и получают 2,82 г (11,83 ммоль) ai%) 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида с температурой плавления 221-224 0, степень чистоты которого равна 99% по данным газохроматографического анализа Пример 3.а ) 2,О (7,3 ммоль N-(2-хлорэтил)-2,3-дихлорбензиламина, 0,2 г (3,7 ммоль) хлористого

аммония и 2 г (15 ммоль) хлористого алюминия смешивают и проводят реакцию по аналогии с примером 2 при 178-183 с. В ходе протекания реакции выделяется кислый газ, а смесь образует ярко-красный расплав. По истечении 1,5 ч в смесь добавляют дополнительно 1,5 г (11,25 ммоль) хлористого алкминия. Из реакционной смеси выделяется дополнительное количество кислого газа. Затем реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 16 ч. К концу этого промежутка времени содержимое колбы в виде черного расплава быстро выливают в охлаждаемый льдом раствор соляной кислоты, который подвергают интенсивному перемешиванию (25 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл смеси воды со льдом). Образовавшуюся смесь быстро перемешивают до охлаждения до комнатной температуры. При этом прозрачный светлый оливково-зеле : лй раствор содержит 10 г растворенного в нем виннокислого аммония. Далее этот раствор титруют до величины рН 12 добавлением гидрата окиси натрия (80%). После этого продукт экстрагируют 3 порциями по 150 мл диэтилового эфира, а светложелтый органический слой высушивают

10 над сульфатом натрия, выпаривают из него летучую фракцию и получа от темно-золотой или светло-коричневый маслообразный продукт постоянного веса. Полученный продукт растворяют

15 в смеси 15 мл диэтилового эфира с 10 мл изопропанола, охлаждают раствор до и пропускают через него хлористый водород при интенсивном перемешивании, снижая рН до 2, причем при рН равной приблизительно 4 на20чинает образовываться белый осадок. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при , отфильтровывают продукт и промывают его холодной смесью диэтилового эфира с

25 изопропанолом. Выход 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида составляет 1,50 г, или 86,2%, после сушки в течение ночи при и давлении 760 мм рт.ст.

0 Тонкослойный хроматрграфический анализ показывает целевой тетрагидроизохинолин в качестве основного компонента, который содержит лишь следы более подвижного материала.

5

d) В тех же самых реакционных условиях с использованием тех же методов выделения проводят реакцию 2,0 г (6,0 ммоль) N-(2-оксиэтил)-2,3тдихлорбензиламина гидробромида в расплаве с 5 г (37,5 г ммоль) хло0ристого алюминия и 0,3 г (5,6 ммоль) хлористого аммония, в результате чего получают 1,19 г (75,3%) 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида, степень чистоты кото5рого по данным жидкостного хроматографического анализа под высоким давлением составляет 95,1%.

&) Из смеси 2,9 г (7,8 ммоль) оксигидрохлоридной соли получают

0 1,52 г (81,7%) продукта 98,7%-ной степени чистоты.

t) В соответствии с вышеизложенным при 167.С проводят реакцию смеси 4,0 г (11 ммоль) N-(2-бромэтил)5-2,3-дихлорбензиламина гидробромида, полученного обработкой Н-(2-оксиэ.тил) -2,3-дихлорбензиламина 40%-ной бромистоводородной кислотой с кипячением и применением обратного холо0дильника в течение 12 ч, 9,6 г (72 ммоль) хлористого алюминия и 0,5 г (5,1 ммоль) бромистого аммония с добавлением хлористого алюминия в количестве 4 г в самом начале реакции, 3 г по истечении 3 ч, в реэультате чего получают 0,789 г (30,7%) неочищенного продукта в виде хлористоводородной соли.

С) Проводят реакцию смеси 2,9 г (7,8 ммоль) N-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина гидрохлорида, 5,0 г (37,5 ммоль) хлористого алюминия и 0,13 г (5,1 ммоль)хлористого натрия с добавлением хлористого алюминия в количестве 2 г в самом начале реакции, 1 г по истечении 0,5 ч и 2 г по истечении 1,25 ч, в результате чего получают 1,57 г (81,7%) целевого продукта 97,3%-ной степени чистоты, согласно данным газожидкостного хроматографического анализа.

6) В соответствии с вышеизложенным проводят реакцию смеси 2,0 г (7,8 ммоль) N-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина гидрохлорида и 5 г (37,5 ммоль) хлористого алюминия с добавлением хлористого алюминия в количестве 2 г в самом начале реакции, 1 г по истечении 0,5 ч и 2 г по истечении 1,25 ч, в результате чего получают 1,62 г (87,1%) 7,8-ДИХЛОР-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида, степень чистот которого по данным газожидкостного хроматографического анализа составляет 97,93%.

Пример 4. л) Реакцию примера 3 проводят с использованием смеси 2,0 г (7,8 ммоль) N-(2-оксИэтил)-2,3-дихлорбензиламина гидрохлорида 0,3 г (5,6 NiMonb) хлористого аммония и 5 г (37,5 ммоль) хлористого

алюминия, причем последний вводят в реакционную «смесь в количес тве 2 г в самом начале реакции, 1 г по истечении 0,5 ч и 2 г по истечении 1,25 ч, при , в результате чего получают 1,6 г (86%) чистого (по данным газожидкостного хроматографического анализа) продукта.

6} Идентичную реакцию проводят при с получением 1,54 г (82,8%) непрореагировавшего исходного материала.

Таким образом, предлагаемьтй способ позволяет получить 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин с большим выходом и с меньшими затратами. Формула изобретения

1. Способ получения 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, о тличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, N-(2-хлорэтил)-, N-(2-бромэтил)- или N-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламин в свободном виде или в виде аддитивной соли циклизуют в присутствии хлористого алюминия при 160-210 С.

2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии каталитических количеств галогенида щелочного металла или галогенида аммония при 180-200 С

Источники;информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 3939164, кл. 260-286, опублик. 1976.