ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-ФЕНИЛТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, А ТАКЖЕ СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Российский патент 2009 года по МПК C07D217/16 A61K31/472 A61P1/00 A61P3/10 A61P9/02 A61P9/10 A61P11/00 A61P25/00 

Изобретение относится к соединениям типа замещенных 4-фенилтетрагидроизохинолинов. Лекарственные средства, содержащие соединения указанного типа, полезны при предупреждении или лечении различных заболеваний. Так соединения, кроме прочего, можно использовать при заболеваниях почек, таких как острые или хронические почечные заболевания, при нарушениях функций желчного пузыря и желчных путей, при нарушениях дыхания, таких как храп или временная остановка дыхания во время сна, или при инсульте.

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой:

R1, R2, R3 и R4

независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, CN, NO_2, OH, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, О-алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, O_k-(CH₂)_l-фенил, гетероарил с 1, 2, 3 или 4 N-атомами или 1 О-атомом или 1 S-атомом, O_h-SO_j-R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 или OCOR18;

k равно 0 или 1;

l равно 0, 1, 2, 3 или 4;

h равно 0 или 1;

j равно 0, 1 или 2;

R10 представляет собой алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, ОН, О-алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или NR11R12;

R11 и R12

независимо друг от друга представляют собой водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован и в котором одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О, NR13, CO или CS;

R13 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

или

R11 и R12

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл;

R14 и R15

независимо друг от друга представляют собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован и в котором одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О, СО, CS или NR19;

или

R14 и R15

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, могут образовывать 5- или 6-членный цикл;

R16 и R17

независимо друг от друга представляют собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован и в котором одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О, СО, CS или NR19;

или

R16 и R17

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл;

R19 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R18 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R5 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, COR20 или SO₂R20;

R20 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R6 представляет собой Н, ОН, F, Cl, Br, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, О-алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или О-ацил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R7, R8 и R9

независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, OH, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, О-алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, O_v-SO_w-R47, COR47, COOR60, NR51R52 или группу -L-G;

v равно 0 или 1;

w равно 2 или 3;

R47 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или NR48R49;

R48 и R49

независимо друг от друга представляют собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован и в котором одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О, СО, CS или NR50;

R50 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

или

R48 и R49

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членный цикл;

R60 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R51 и R52

независимо друг от друга представляют собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, ацил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован и в котором одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR53;

R53 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

или

R51 и R52

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членный цикл;

L представляет собой -СН₂-, -О-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30SO₂-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO₂NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- или -NR30SO₂NR31-;

R30 и R31

независимо друг от друга представляют собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

G представляет собой группу C_a(OR32)_xH_2a+1-x, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, C_b(OR32)_yH_2b-1-y, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, C_cH_2c+1, причем две или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, -(CH₂)_z-COOR34, -(CH₂)_z-SO₃R34, -(CH₂)_z-N⁺R35R36R37, причем один или более Н-атомов структурного элемента -(СН₂)_z- могут быть заменены на группы OR32, -CR38R39-COOR40 или -CR38R39NR41R42,

a равно 2, 3, 4, 5, 5, 7 или 8;

х равно 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R32 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или ацил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R33 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

b равно 3, 4, 5, 6 или 7;

y равно 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

с равно 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

z равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R34, R35, R36 и R37

независимо друг от друга представляют собой Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R38 представляет собой -(CH₂)_n-Y;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

Y представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован и в котором одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О, S или NR43, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH₂, фенил или гетероарил, причем фенильный и герероарильный остатки могут быть замещены и (содержать) до 3 заместителей, выбранных из группы СН₃, CF₃, OH, OCH₃ и NH₂;

R43, R44, R45 и R46

независимо друг от друга представляют собой Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R39 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R40 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R41 и R42

независимо друг от друга представляют собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или ацил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

причем по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен представлять собой группу -L-G,

а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которой:

R1, R2, R3 и R4

независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, CN, NO_2, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, О-алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, O-фенил, SO₂-R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 или OCOR18;

R10 представляет собой алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, ОН или NR11R12;

R11 и R12

независимо друг от друга представляют собой водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

или

R11 и R12

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

R14 и R15

независимо друг от друга представляют собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован,

или

R14 и R15

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

R16 и R17

независимо друг от друга представляют собой Н или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

или

R16 и R17

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

R18 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R5 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R6 представляет собой Н, ОН, F, Cl, Br, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, О-алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или О-ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R7, R8 и R9

независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, О-алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, O_v-SO_w-R47, COR47, COOR60, NR51R52 или группу -L-G;

v равно 0 или 1;

w равно 2 или 3;

R47 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или NR48R49;

R48 и R49

независимо друг от друга представляют собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован,

или

R48 и R49

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

R60 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R51 и R52

независимо друг от друга представляют собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован,

или

R51 и R52

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

L представляет собой -СН₂-, -О-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30SO₂-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO₂NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- или -NR30SO₂NR31-;

причем R30 и R31

независимо друг от друга представляют собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

G представляет собой группу C_a(OR32)_xH_2a+1-x, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, C_b(OR32)_yH_2b-1-y, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, C_cH_2c+1, причем две или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, -(CH₂)_z-COOR34, -(CH₂)_z-SO₃R34, -(CH₂)_z-N⁺R35R36R37, причем один или более Н-атомов структурного элемента -(СН₂)_z- могут быть заменены на группы OR32, -CR38R39-COOR40 или -CR38R39NR41R42;

a равно 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

х равно 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R32 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R33 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

b равно 3, 4, 5, 6 или 7;

y равно 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

с равно 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

z равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R34, R35, R36 и R37

независимо друг от друга представляют собой Н или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R38 представляет собой -(CH₂)_n-Y;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

Y представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован и в котором одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О, S или NR43, COOR44, CONR45R46, NHC(NH)NH₂, фенил или гетероарил, причем фенильный и герероарильный остатки могут быть замещены и (содержать) до 3 заместителей, выбранных из группы СН₃, CF₃, OH, OCH₃ и NH₂;

R43, R44, R45 и R46

независимо друг от друга представляют собой Н или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R39 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R40 представляет собой Н или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

R41 и R42

независимо друг от друга представляют собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован, или ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован;

причем по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен представлять собой группу -L-G,

а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых

R1, R2, R3 и R4

независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, CN, NO_2, OH, СН₃, СН₂СН₃, CF₃, CH₂CF₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, OCH₂CF₃, SO₂R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 или OCOR18;

R10 представляет собой CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, OH, NR11R12;

R11 и R12

независимо друг от друга представляют собой H, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, COCH₃, COCH₂CH₃, COCF₃ или COCH₂CF₃,

или

R11 и R12

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

R14 и R15

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, COCH₃, COCH₂CH₃, COCF₃ или COCH₂CF₃,

или

R14 и R15

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

R16 и R17

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃,

или

R16 и R17

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

R18 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

R5 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

R6 представляет собой Н, ОН, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, OCH₂CF₃, OCOCH₃, OCOCH₂CH₃, OCOCF₃ или OCOCH₂CF₃;

R7, R8 и R9

независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, OCH₂CF₃, SO₂R47, SO₃R60, COR47, COOR60, NR51R52 или группу -L-G;

R47 представляет собой Н, СН₃, СН₂СН₃, CF₃, CH₂CF₃ или NR48R49;

R48 и R49

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF_3, CH₂CF₃, COCH₃, COCH₂CH₃, COCF₃ или COCH₂CF₃,

или

R48 и R49

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

R60 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃;

R51 и R52

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, COCH₃, COCH₂CH₃, COCF₃ или COCH₂CF₃,

или

R51 и R52

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

L представляет собой -СН₂-, -О-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30SO₂-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO₂NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- или -NR30SO₂NR31-;

R30 и R31

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

G представляет собой группу C_a(OR32)_xH_2a+1-x, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, C_b(OR32)_yH_2b-1-y, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, C_cH_2c+1, причем две или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, -(CH₂)_z -COOR34, -(CH₂)_z-SO₃R34, -(CH₂)_z-N⁺R35R36R37, причем 1 или 2 Н-атома структурного элемента -(СН₂)_z- могут быть заменены на группы OR32, -CR38R39-COOR40 или -CR38R39NR41R42;

a равно 2, 3, 4, 5, 5, 7 или 8;

х равно 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R32 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, СОСН₃, СОСН₂СН₃, COCF₃ или COCH₂CF₃;

R33 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

b равно 3, 4, 5, 6 или 7;

y равно 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

с равно 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

z равно 1 или 2;

R34, R35, R36 и R37

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

R38 представляет собой -(CH₂)_n-Y;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

Y представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован и в котором одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О, S или NR43, COOR44, CONR45R46, NHC(NH)NH₂, фенил или гетероарил, причем фенильный и герероарильный остатки могут быть замещены и (содержать) до 3 заместителей, выбранных из группы СН₃, CF₃, OH, OCH₃ и NH₂;

R43, R44, R45 и R46

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

R39 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

R40 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

R41 и R42

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, COCH₃, COCH₂CH₃, COCF₃ или COCH₂CF₃;

причем по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен представлять собой группу -L-G,

а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой

R1, R2, R3 и R4

независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, CN, NO_2, OH, СН₃, СН₂СН₃, CF₃, CH₂CF₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, OCH₂CF₃, SO₂R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 или OCOR18;

R10 представляет собой CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, OH или NR11R12;

R11 и R12

независимо друг от друга представляют собой H, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, COCH₃, COCH₂CH₃, COCF₃ или COCH₂CF₃;

R14 и R15

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, COCH₃, COCH₂CH₃, COCF₃ или COCH₂CF₃;

R16 и R17

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

R18 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

R5 представляет собой CH₃;

R6 представляет собой Н;

R7, R8 и R9

независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, OH, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, OCH₂CF₃, SO₂R47, SO₃R60, COR47, COOR60, NR51R52 или группу -L-G;

R47 представляет собой Н, СН₃, СН₂СН₃, CF₃, CH₂CF₃ или NR48R49;

R48 и R49

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF_3, CH₂CF₃, COCH₃, COCH₂CH₃, COCF₃ или COCH₂CF₃,

или

R48 и R49

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

R60 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃;

R51 и R52

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, COCH₃, COCH₂CH₃, COCF₃ или COCH₂CF₃,

или

R51 и R52

вместе с N-атомом, через который они связаны друг с другом, образуют 5- или 6-членный цикл из ряда 1-пирролила, 1-пиперидинила, 1-пиперазинила, 1-N-метилпиперазинила и 4-морфолинила;

L представляет собой -СН₂-, -О-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30SO₂-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO₂NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- или -NR30SO₂NR31-;

R30 и R31

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

G представляет собой группу C_a(OR32)_xH_2a+1-x, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, C_b(OR32)_yH_2b-1-y, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, C_cH_2c+1, причем две или более СН₂-групп могут быть заменены на О или NR33, -(CH₂)_z-COOR34, -(CH₂)_z-SO₃R34, -(CH₂)_z-N⁺R35R36R37, причем 1 или 2 Н-атома структурного элемента -(СН₂)_z- могут быть заменены на группы OR32, -CR38R39-COOR40 или -CR38R39NR41R42;

a равно 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

х равно 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R32 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, СОСН₃, СОСН₂СН₃, COCF₃ или COCH₂CF₃;

R33 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

b равно 3, 4, 5, 6 или 7;

y равно 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

с равно 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

z равно 1 или 2;

R34, R35, R36 и R37

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

R38 представляет собой -(CH₂)_n-Y;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

Y представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, который может быть частично или полностью фторирован и в котором одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О, S или NR43, COOR44, CONR45R46, NHC(NH)NH₂, фенил или гетероарил, причем фенильный и герероарильный остатки могут быть замещены и (содержать) до 3 заместителей, выбранных из группы СН₃, CF₃, OH, OCH₃ и NH₂;

R43, R44, R45 и R46

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

R39 представляет собой Н;

R40 представляет собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃ или CH₂CF₃;

R41 и R42

независимо друг от друга представляют собой Н, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CF₃, COCH₃, COCH₂CH₃, COCF₃ или COCH₂CF₃;

причем по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен представлять собой группу -L-G,

а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты.

В одной из форм осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которой R1 и R3 представляют собой Н.

В другой форме осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которых R2 и R4 представляют собой Cl.

В одной из форм осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которой R5 представляет собой Н, СН₃ или CF₃.

Еще в одной форме осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которой R6 представляет собой Н, ОН, СН₃, CF₃ или ОСОСН₃, при этом предпочтительны соединения, в которых R6 представляет собой Н.

В одной из форм осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которых R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой Н, ОН, СН₃, CF₃, OCH₃, SO₂R47, SO₃R60, COR47, COOR60, NR51R52 или группу -L-G, причем

R47 представляет собой Н, СН₃ или NR48R49;

R48 и R49

независимо друг от друга представляют собой Н, СН₃ или СОСН₃;

R60 представляет собой Н, СН₃;

R51 и R52

независимо друг от друга представляют собой Н, СН₃, СН₂СН₃ или СОСН₃;

L представляет собой -NR30CO-, -CONR30- или -NR30CONR31-;

R30 и R31

представляют собой Н;

G представляет собой группу формулы С_а(OR32)_xH_2a+1-x, C_b(OR32)_yH_2b-1-y, причем одна СН₂-группа может быть заменена на О, С_сН_2с+1, причем две или более СН₂-группы могут быть заменены на О или NR33, -(CH₂)₂-COOH, -(CH₂)₂-SO₃H, -(CH₂)₂-N⁺(CH₃)₃, причем 1 или 2 Н-атома структурного элемента -(СН₂)₂- могут быть заменены на ОН-группы, -CR38R39-COOR40 или -CR38R39NR41R42

a равно 3, 4, 5 или 6;

х равно 2, 3, 4 или 5;

R32 представляет собой Н;

b равно 5 или 6;

y равно 2, 3, 4 или 5;

с равно 6, 7 или 8;

R33 представляет собой Н или СН₃;

R38 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, СН₂ОН, CH₂SH, CH₂NH₂, CH(OH)CH₃, СН₂СН₂SCH₃, CH₂CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂, CH₂COOH, CH₂CONH₂, CH₂CH₂COOR44, CH₂CH₂CONH₂, COOH, фенил, 4-гидроксифенил, 4-имидазолил или 3-индолил;

R39 представляет собой Н;

R40 представляет собой Н, СН₃ или СН₂СН₃;

R41 и R42

независимо друг от друга представляют собой Н, СН₃ или СОСН₃;

R44 представляет собой Н, СН₃ или СН₂СН₃;

причем по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен быть группой -L-G.

При этом в одной из форм осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которой один из остатков R7, R8 или R9 представляет собой LG, а другие остатки R7, R8 R9 представляют собой Н, ОН, СН₃, CF₃, OCH₃, SO₂R47, SO₃R60, COR47, COOR60 или NR51R52, в частности водород или СООН; особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых один из остатков R7, R8 или R9 представляет собой LG, а другие остатки R7, R8, R9 представляют собой Н.

В одной из форм осуществления предпочтительны соединения формулы, в которой два из остатков R7, R8 или R9 представляют собой LG, а другой остаток R7, R8 или R9 представляет собой водород.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, выбранные из группы:

[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3((S)-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3((R)-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3-ил)мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(этансульфокислота-2-ил)}мочевина,

хлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(этил-2-триметиламмоний}мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2-ил)}мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2-ил)}мочевина,

3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)бензамид,

3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)бензамид,

2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]-3-гидроксипропионовая кислота,

2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарная кислота,

4-амид 2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты,

N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-[5-гуанидинопентановая кислота-2-ил]мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2-ил)}мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2-ил)}мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевина,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)изофталевой кислоты,

2-[3-(1-карбокси-2-гидроксиэтилкарбамоил-5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]-3-гидроксипропионовая кислота,

[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты,

[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты,

амид 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(1 н.-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты,

амид 2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(1 н.-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

{3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

2-метоксиэтиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]карбаминовой кислоты

и

2-метоксиэтиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, выбранные из группы:

[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3((S)-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3((R)-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((4R,5S,6R)-2,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3-ил)мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(этансульфокислота-2-ил)}мочевина,

хлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(этил-2-триметиламмоний)}мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2S-ил)}мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2S-ил)}мочевина,

3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)бензамид,

3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)бензамид,

(S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]-3-гидроксипропионовая кислота,

(S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарная кислота,

4-амид (S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты,

N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-[5-гуанидинопентановая кислота-2S-ил]мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2S-ил)}мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2S-ил)}мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2S-ил)}мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2S-ил)}мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевина,

1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевина,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)изофталевой кислоты,

(S)-2-[3-((S)-1-карбокси-2-гидроксиэтилкарбамоил-5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]-3-гидроксипропионовая кислота,

[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (S)-2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты,

[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (S)-2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты,

амид (S)-2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(1 н.-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты,

амид (S)-2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(1 н.-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

{3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

2-метоксиэтиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]карбаминовой кислоты

и

2-метоксиэтиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты.

Описанные под G группы формулы C_a(OR32)_xH_2a+1-x могут быть как линейными, так и разветвленными. Таким образом, к ним относятся полигидроксилированные алкильные цепи, как, например, произведенные от моносахаридных структурных элементов, которые связаны с фенильным остатком через связующий структурный элемент L. Соответственно формула C_b(OR32)_yH_2b-1-y предпочтительно описывает полигидроксилированные циклические алкильные заместители. Заменой структурного элемента СН₂ на О получают, например, класс пиранозидных или фуранозидных углеводных структурных элементов, как в примере 9. Равным образом G может быть произведена от аминокислоты, которая связана через аминокислотную аминогруппу или аминокислотную карбоксильную группу, причем амино- и карбонильные группы причислены к связующему структурному элементу L. При этом аминокислотные боковые цепи снова находятся в R38.

Если соединения формулы I содержат один или более асимметрических центров, то они независимо друг от друга могут находиться как в S-, так и в R-конфигурации. Соединения могут быть представлены в виде оптического изомера, в виде энантиомера, в виде диастереомера, в виде рацемата или в виде их смесей во всех соотношениях.

Данное изобретение охватывает все таутомерные формы соединений формулы I.

Алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также (к тем случаям), когда они содержат заместители или выступают в качестве заместителей других радикалов, например, во фторалкильных остатках или алкоксигруппах. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), втор-бутил (=1-метилпропил), трет-бутил (=1,1-диметилэтил), н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил. В алкильных остатках один или более, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или 17, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Примерами указанных фторалкильных остатков являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, гептафторизопропил. Замещенные алкильные остатки могут быть в любом положении замещены, например, гидроксигруппой. В алкильных остатках одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О, NH или N-алкил.

Алкенильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также (к тем случаям), когда они содержат заместители, например, к фторалкенильным остаткам. Алкенильные остатки могут быть ненасыщенными в различных положениях. Примерами алкенильных остатков являются пропенил, бутенил, пентенил, гексенил или гептенил. В алкенильных остатках один или более, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные алкенильные остатки могут быть в любых положениях замещены, например, гидроксигруппой. В алкенильных остатках одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О, NH или N-алкил.

Ацильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также (к тем случаям), когда они содержат заместители. Примерами ацильных остатков являются формил, ацетил, пропионил или бутирил. В ацильных остатках один или более, например 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора.

Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. В циклоалкильных остатках один или более, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные циклоалкильные остатки могут быть в любых положениях замещены, например, гидроксигруппами. Циклоалкильные остатки могут также представлять собой алкил-циклоалкил или циклоалкил-алкил, например метилциклогексил или циклогексилметил. В циклоалкильных остатках одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О, NH или N-алкил.

Фенильные остатки могут быть незамещенными или могут быть моно- или поли-, например моно-, ди- или три замещены одинаковыми или различными остатками. Если фенильный остаток замещен, он содержит предпочтительно один или два одинаковых или различных заместителя. Равным образом это относится к замещенным фенильным остаткам в группах, таких как фенилалкил, фенилкарбонил и т.д. Фенилалкильными остатками являются, например, бензил, 1-фенилэтил или 2-фенилэтил. В монозамещенных фенильных остатках заместители могут находиться во 2-положении, в 3-положении или в 4-положении. Дизамещенные фенилы могут быть замещены в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях, 2,3,6-положениях или 3,4,5-положениях.

Гетероарильные остатки представляют собой ароматические циклические соединения, в которых один или более атомов в цикле являются атомами кислорода, атомами серы или атомами азота, например 1, 2, 3 или 4 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода, 1 или 2 атомами серы или комбинацией из различных гетероатомов. Гетероарильные остатки могут быть связаны через все положения, например через 1-положение, 2-положение, 3-положение, 4-положение, 5-положение, 6-положение, 7-положение или 8-положение. Гетероарильные остатки могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными, например моно-, ди- или тризамещенными одинаковыми или различными остатками. К гетероарильным остаткам относятся, например, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или 5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или 5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Дополнительно охвачены соответствующие N-оксиды указанных соединений, как, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил. Причем предпочтительны 5- или 6-членные гетероциклы, например имидазолил, пиразолил, пирролил, триазолил, тетразолил, тиазолил и оксазолил и пиридил.

В качестве СН₂-структурного элемента в алильной цепи считают также концевые СН₃-группы, которые в этой связи понимаются как группировки СН₂-Н.

Описаны также способы получения соединений формулы I.

Описанные здесь соединения формулы I удается получить исходя из предшественников - бензиламинов IV. Последние, в свою очередь, если не могут быть куплены, могут быть синтезированы известными специалисту стандартными способами из соответствующих бензилхлоридов или -бромидов III и соответствующего амина.

Полученные таким образом бензиламины IV известным специалисту способом алкилировали соответственно замещенными производными альфа-бромацетофенона V.

Производные альфа-бромацетофенона V могут быть получены известными в литературе способами из соответствующих предшественников - ацетофенонов.

Восстановлением карбонильной группы в VI и последующей циклизацией с кислотным катализатором соответствующего спирта VII (сравни Tetrahedron Lett; 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int; 1995, 27, 513) известным способом можно получить желаемые тетрагидроизохинолины I.

В случае, если R6 не означает Н, желаемые соединения формулы I можно получить, например, из иодидов VIII (сравни Chem. Pharm. Bull.; 1994, 42, 67) обменом галогена на металл и последующим нуклеофильным воздействием промежуточного литийорганического соединения на карбонильную группу (сравни Chem. Pharm. Bull.; 1995, 43, 1543).

Полученные при этом третичные спирты IX удается известными способами превратить в другие производные, такие как, например, произведенные от них простые эфиры или сложные эфиры.

Для получения аналогов (I) с разветвленными алкилами можно известными способами алкилировать (группой) R6 в альфа-положение соответствующий эфир дифенилуксусной кислоты X. Желаемый продукт XI может быть стандартным способом превращен в соответствующий амид XII, который по реакции, аналогичной (реакции) Пикте-Шпенглера, превращают в желаемый тетрагидроизохинолин I (сравни Tetrahedron; 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull.; 1985, 33, 340).

Введение заместителей L-G в положения R7, R8 или R9 можно осуществить, например, через амидную связь. В указанном случае обеспечивают вышеописанный путь синтеза, чтобы по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 представлял собой NH₂- или СООН-группу. Введение полярного остатка можно произвести известным специалисту способом (реакцией) сочетания полярных карбоновых кислот (например, глюконовой кислоты, которая должна быть соответствующим образом защищена) с NH₂-соединением XIII или сочетанием полярного амина (например, глюкамина) с соответствующим СООН-соединением XIV, причем образуется анилид карбоновой кислоты Ia или амид карбоновой кислоты Ib.

В соединениях формул со II по XIV остатки с R1 по R9 имеют указанные выше значения или представляют собой функциональные группы в защищенной форме или в виде предварительных стадий.

Равным образом из молекул-предшественников XIII известным специалисту способом можно получить их производные с мочевиной или тиомочевиной.

Можно отметить, что соединения формулы I представляют собой выдающиеся ингибиторы натрий-водородного обмена (NHE), в частности натрий-водородного обмена подтипа 3 (NHE3).

Тетрагидроизохинолины в качестве ингибторов натрий-водородного обмена подтипа 3 (NHE3) уже описаны в патентной заявке WO03048129. В патентной заявке WO03055880 описан применимый в качестве NHE3-ингибиторов класс соединений, соли тетрагидроизохинолиния. Однако свойства указанных соединений неблагоприятны с различных точек зрения и существует потребность в соединениях с благоприятными фармакодинамическими или фармакокинетическими свойствами, которые подходят для лечения различных заболеваний.

NHE3 находят в различных органах тела, предпочтительно в желчи, кишечнике и почках (Larry Fliegel и др., Biochem. Cell. Biol, 76: 735-741, 1998), а также доказывают (его) присутствие в головном мозге (E.Ma и др. Neuroscience 79: 591-603).

По причине их неожиданных NHE-ингибирующих свойств соединения формулы I пригодны для предупреждения и лечения заболеваний, вызываемых активированием или активированным NHE. Применение предложенных соединений относится к предупреждению и лечению острых и хронических заболеваний в ветеринарии и медицине.

Так предложенные ингибиторы NHE применимы для лечения заболеваний, вызванных ишемией и/или реперфузией.

Описанные здесь соединения благодаря их фармакологическим свойствам широко применимы в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также превентивно ингибируют или сильно затрудняют процессы при возникновении индуцированных ишемией нарушений, в частности при ликвидации индуцированной ишемией мерцательной аритмии. Из-за их защитного действия против патологических гипоксических и ишемических состояний предложенные использованные соединения формулы I вследствие ингибирования клеточного механизма Na⁺/H⁺-обмена могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических вызванных ишемией нарушений или индуцированных ими первичных или вторичных заболеваний. Это касается их применения в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например при трансплантации органов, причем соединения могут быть использованы как для защиты органов у донора перед или во время отделения, для защиты отделенного органа, например, при лечении или хранении его в физиологической жидкости, так же как при переносе в организм реципиента. Равным образом соединения являются ценными защитно действующими лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, а также на периферических сосудах.

В соответствии с их защитным действием против индуцированных ишемией нарушений соединения применимы также в качестве лекарственных средств для лечения ишемии нервной системы, в частности ЦНС, причем они применимы, например для лечения инсульта или отека мозга. При этом предложенные использованные соединения формулы I равным образом служат для лечения (различных) форм шоков, таких как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шоки.

Дополнительно соединения индуцируют улучшение дыхательного импульса и поэтому привлекаются для лечения дыхательных состояний при следующих клинических состояниях и заболеваниях: нарушенный центральный дыхательный импульс (например, центральный синдром временной остановки дыхания во время сна, внезапная детская смерть, постоперационная гипоксия), мускульнообусловленные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации к высокогорью, обструктивная и смешанная форма синдрома временной остановки дыхания во время сна, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией.

Дополнительно соединения повышают тонус мускулатуры верхних дыхательных путей, подавляя таким образом храп.

Названные соединения поэтому находят полезное применение для изготовления лекарственного препарата для предупреждения и лечения синдрома внезапной остановки дыхания во сне и мускульнообусловленных нарушений дыхания, а также для получения лекарственного препарата для предупреждения и лечения храпа.

Комбинация NHE-ингибитора с ингибитором карбоангидразы (например, ацетазоламидом), причем последний влечет за собой метаболический ацидоз и благодаря этому повышает дыхательную деятельность, оказывается полезной благодаря усиленному действию и уменьшенному введению активных веществ.

Кроме того, описанные здесь соединения подходят в качестве лекарственных препаратов для терапии и профилактики заболеваний и нарушений, вызванных сверхвозбудимостью центральной нервной системы, в частности для лечения заболеваний эпилептического цикла, центрально вызываемых клонических и тонических спазмов, психических депрессивных состояний, страхов и психозов. Причем описанные здесь NHE-ингибиторы могут применяться отдельно или в комбинации с другими противоэпилептически действующими веществами или антипсихотическими активными веществами, или ингибиторами карбоангидратазы, например с ацетазоламидом, а также с другими ингибиторами NHE или натрийзависимыми хлорид-бикарбонатными обменниками (NCBE).

Следует отметить, что предложенные использованные соединения могут обладать мягким послабляющим действием и, следовательно, полезны в качестве слабительного средства или могут быть использованы при сильных запорах.

Кроме того предложенные соединения выгодно применять для предупреждения и терапии острых и хронических заболеваний кишечника, которые вызваны ишемическим состоянием в области кишечника и/или последующей реперфузией. Указанные осложнения могут быть вызваны, например, недостаточной перистальтикой кишечника, что, например, часто наблюдается после хирургических вмешательств, при запорах или сильно ослабленной деятельности кишечника.

Дополнительно существует возможность предотвращать образование желчных камней.

Сверх того предложенные использованные соединения формулы I отличаются сильным ингибирующим действием на пролиферацию клеток, например клеточную пролиферацию фибробластов и пролиферацию клеток гладких мышц сосудов. Поэтому речь идет о соединениях формулы I в качестве ценных терапевтических средств при заболеваниях, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому применимых в качестве антиатеросклеротических средств, средств против поздних диабетических осложнений, средств против хронической почечной недостаточности, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний сердца, а также фиброза легких, фиброза печени или фиброза почек, гипертрофии и гиперплазии органа, например сердца и простаты, и, таким образом, применимы для предупреждения и лечения сердечной недостаточности (застойной сердечной недостаточности) или при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.

Предложенные соединения являются действенными ингибиторами клеточных натрий-протонных каналов (Na/H-обменников), которые при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) также увеличены в таких клетках, которые легко доступны для измерений, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Поэтому предложенные использованные соединения подходят в качестве выдающихся и простых научных инструментов, например при их применении в качестве диагностических средств для определения и различения определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета и поздних диабетических осложнений, пролиферативных заболеваний и т.д.

Сверх того соединения формулы I подходят для превентивной терапии для затруднения генеза и для лечения повышенного кровяного давления, например эссенциальной гипертонии, так как они затрудняют или полностью ингибируют обратное всасывание NaCl в трубчатую систему почек. Соответственно они широко применимы в качестве составных частей комбинаций и составов лекарственных средств, которые используют для лечения повышенного кровяного давления. Так они могут быть скомбинированы, например, с тиазидоподобнодействующими диуретиками, петлевыми диуретиками, антагонистами альдостерона и псевдоальдостерона, такими как гидрохлортиазид, индапамид, политиазид, фуросемид, пиретанид, торасемид, буметанид, амилорид, триамтерен. Дополнительно NHE-ингибиторы данного изобретения применимы в комбинации с АСЕ-ингибиторами, такими как, например, рамиприл, эналаприл или каптоприл. Дополнительными благоприятными партнерами комбинаций являются также β-блокаторы. Описанные NHE-ингибиторы равным образом могут быть использованы при предупреждении и для лечения тромботических заболеваний, так как они в качестве NHE-ингибиторов сами могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и сверх того могут ингибировать или затруднять превышенное высвобождение медиаторов свертывания крови, в частности фактора Виллебранда. Поэтому NHE-ингибиторы данного изобретения комбинируемы с другими антикоагулирующими активными веществами, такими, как, например, ацетилсалициловая кислота, антагонисты тромбина, антагонисты фактора Ха, фибринолитически действующие лекарственные вещества, антагонисты фактора VIIa и т.д. Особенно благоприятно комбинированное применение предлагаемых NHE-ингибиторов с NCBE-ингибиторами.

Кроме того, обнаружено, что NHE-ингибиторы оказывают благоприятное влияние на сывороточный липопротеин. Вообще признано, что для возникновения атеросклеротических изменений сосудов, в частности заболеваний коронарных (сосудов) сердца, факторами риска являются слишком высокий показатель жира в крови, так называемая гиперлипопротеинемия. Для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений особое значение имеет снижение повышенного сывороточного липопротеина. Поэтому предложенные использованные соединения могут привлекаться для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений для исключения причинного фактора риска. Предложенные NHE-ингибиторы могут также благоприятным образом быть скомбинированы с другими антиатеросклеротическими активными веществами, такими как вещество класса фибратов, сверхрегулятор активности LD2-рецепторов, таких как MD-700 и LY295427, или ингибиторами обратного всасывания холестерина или желчной кислоты или антигеперхолестеролемическими веществами из класса статинов, такими как, например, правастатин, ловастатин, симвастатин. Благодаря указанной защите сосудов от синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы I являются ценными лекарственными средствами для предупреждения и для лечения спазмов коронарных сосудов, заболеваний периферических сосудов, таких как перемежающаяся хромота, атерогенез и атеросклероз, левовентрикулярная гипертрофия и дилатационная кардиомиопатия, и тромботические заболевания.

Названные соединения равным образом могут быть использованы для лечения заболеваний, вызванных простейшими и в частности подходят в качестве противомалярийных средств. Сверх этого соединения подходят для борьбы с сосущими паразитами, такими как москиты, клещи, мухи и вредители растений.

В соответствии с их защитным действием соединения подходят также в качестве лекарственных средств для поддержания здоровья и продления жизни.

Вообще описанные здесь NHE-ингибиторы могут быть благоприятно скомбинированы с другими соединениями, регулирующими внутриклеточный рН, причем в качестве партнеров комбинации речь идет об ингибиторах группы ферментов карбоангидратазы, ингибиторах системы, транспортирующей бикарбонаты, таких как сотранпортеры натрий-бикарбоната или натрийзависимые хлорид-бикарбонатные обменники, а также других NHE-ингибиторах, например с ингибирующим действием на другие NHE-подтипы, поскольку этим может быть усилен фармакологически релевантный рН-регулирующий эффект описанных здесь NHE-ингибиторов.

Названные соединения поэтому находят выгодное применение для изготовления лекарственного препарата для предупреждения и лечения синдрома внезапной остановки дыхания во сне и мускульнообусловленных нарушений дыхания; для изготовления лекарственного препарата для предупреждения и лечения храпа; для изготовления лекарственного препарата для снижения кровяного давления; для изготовления лекарственного препарата с послабляющим действием для предупреждения и лечения кишечных запоров; для изготовления лекарственного препарата для предупреждения и лечения заболеваний, которые вызваны ишемией и реперфузией центральных и периферических органов, таких как острая почечная недостаточность, инсульт, эндогенные шоковые состояния, заболевания кишечника и т.д.; для изготовления лекарственного препарата для лечения поздних диабетических осложнений и хронических заболеваний почек, в частности всех воспалений почек (нефритов), которые связаны с увеличенным выделением белка/альбумина; для изготовления лекарственного препарата для лечения гиперхолестеролемии; для изготовления лекарственного препарата для предупреждения атерогенеза и атеросклероза; для изготовления лекарственного препарата для предупреждения и лечения заболеваний, вызванных повышенным уровнем холестерина; для изготовления лекарственного препарата для предупреждения и лечения заболеваний, вызванных эндотелиальной дисфункцией; для изготовления лекарственного препарата для лечения поражений эктопаразитами; для изготовления лекарственного препарата для лечения перечисленных болезней в комбинациях с веществами, понижающими кровяное давление, предпочтительно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), с диуретиками, антагонистами альдостерона или антагонистами рецепторов ангиотензина. Одна из комбинаций NHE-ингибитора формулы I с активным веществом, снижающим уровень жира в крови, предпочтительно с ингибитором HMG-CoA-редуктазы (например, ловастатином или правастетином), причем последний приводит к гиполипидемическому действию и таким образом повышает гиполипидемические свойства NHE-ингибитора формулы I, оказалась благоприятной комбинацией с усиленным действием и требующей уменьшенного введения активных веществ.

Существовала потребность в подаче ингибиторов натрий-протонного обмена формулы I в качестве нового типа лекарственного средства для снижения повышенного уровня жира в крови, а также комбинация ингибитора натрий-протонного обмена с понижающим кровяное давление и/или гиполипидемически действующими лекарственными средствами.

Изобретение относится также к лекарственным средствам для использования в медицине, ветеринарии или при защите растений, содержащим эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли, равным образом как к лекарственному средству для использования в медицине, ветеринарии или при защите растений, содержащему эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в комбинации с одним или более другими фармакологически активными веществами или лекарственными средствами.

Лекарственное средство, которое содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в виде лекарственной формы, (вводимой), например, перорально, парентерально, внутримышечно, внутривенно, ректально, назально, путем ингаляции, подкожно или чрескожно, причем предпочтительное применение зависит от конкретной картины заболевания. Причем соединения формулы I могут применяться отдельно или вместе с галеновыми вспомогательными веществами и при том как в ветеринарии, так и в медицине и при защите растений. Лекарственное средство содержит активное вещество формулы I и/или его фармацевтически приемлемую соль обычно в количестве от 0,01 мг до 1 г на дозированную единицу.

Какие вспомогательные вещества применимы для желательного лекарственного препарата известно специалисту на основе его профессиональных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, таблетирующими вспомогательными веществами и другими носителями активного вещества могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, вспениватели, вкусовые вещества, консерванты, солюбилизаторы или красители.

Для пероральных форм применения активные соединения смешивают с подходящими добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами превращают в подходящие лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертного носителя могут быть использованы, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. Причем приготовление осуществляют как в виде сухого, так и в виде влажного гранулята. В качестве масляного носителя или в качестве растворителя применяют, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного, чрескожного или внутривенного применения применяемые активные соединения доставляют (в виде) раствора, суспензии или эмульсии, в случае необходимости с обычными для этого веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества. В качестве растворителей речь идет, например, о воде, физиологическом растворе поваренной соли или спирте, например этаноле, пропаноле, глицерине, а также о растворах сахаров, таких как растворы глюкозы или маннита, или также о смеси различных указанных растворителей.

В качестве фармацевтической композиции для введения в форме аэрозолей или спреев подходят, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как, в частности, этанол или вода, или в смеси указанных растворителей. В случае необходимости композиция может также содержать другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Указанный состав обычно содержит активное вещество в концентрации от примерно 0,1 до 10, в частности от примерно 0,3 до 3 мас.%.

Дозировка отпускаемых активных веществ формулы I и частота введения зависит от активности и продолжительности действия применяемого соединения; и, кроме того, от вида и тяжести излечиваемого заболевания, а также от пола, возраста, массы и внешнего вида излечиваемых млекопитающих.

В среднем суточная доза соединения формулы I для пациента тяжелее примерно 75 кг составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,1 мг/кг, самое большее 30 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг массы тела. В острых случаях, возможно непосредственно после возникновения состояния остановки дыхания во время сна в высокогорье, могут быть необходимы еще более высокие дозы. В частности, при внутривенном введении у инфарктных пациентов на интенсивной стадии (лечения) может быть необходимо 300 мг/кг в день. Суточная доза может вводиться сразу или разделяться на несколько, например, до 4 отдельных доз.

Если соединения формулы I содержат одну или боле кислотных или основных групп или один или более гетероциклов основного характера, то к изобретению относятся также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли. Так, соединения формулы I могут быть депротонированы по кислотной группе и использоваться, например, в виде щелочно-металлической соли, предпочтительно натриевой или калиевой соли, или в виде соли аммония, например в виде соли с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Соединения формулы I, которые содержат группы основного характера, могут быть использованы также в форме их аддитивных солей физиологически приемлемых неорганических или органических кислот, например в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, солей яблочной кислоты, глюконатов и т.д.

Описания опытов и примеры

Список использованных сокращений:

R_tвремя удерживанияTFAтрифторуксусная кастотаВЭЖХвысокоэффективная жидкостная хроматографияэкв.эквивалентLCMSжидкостная хроматография с масс-спектроскопиейMSмасс-спектроскопияESIионизация электрораспылениемRTкомнатная температураТГФтетрагидрофуранTOTUтетрафторборат О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-N,N,N',N'-тетраметилуронияДМСОдиметилсульфоксидабс.абсолютный(ые)разл.разложениеДМФАдиметилформамидDMAP4-диметиламинопиридинHOBt1-гидроксибензотриазолDICдиизопропилкарбодиимидв вак.в вакуумеACNацетонитрилDEAдиэтиламин

Пример 1: [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты

Промежуточный продукт 1: 2,4-дихлорбензилметиламин получали по описанному в литературе способу (J.Med.Chem.; 1984,27,1111).

Промежуточный продукт 2: N-[4-(2-бромацетил)фенил]ацетамид синтезировали по известному специалисту способу бромированием N-(4-ацетилфенил)ацетамида.

Исходное вещество (0,256 моль) вносили в 300 мл уксусной кислоты и при 60°С прибавляли по каплям 39,9 г брома (1,0 экв.) в 60 мл уксусной кислоты. Через 1,5 часа стояния давали охладиться до комнатной температуры и реакционную смесь выливали в 1 л ледяной воды. Осадок отсасывали, промывали водой и сушили, выделяя при этом 60 г указанного в заголовке соединения (т.пл. 192°С).

Промежуточный продукт 3: N-{4-[2-(2,4-дихлорбензиламино)ацетил]фенил}ацетамид

37,1 г (0,195 моль) Промежуточного продукта 1 вносили в 400 мл диоксана и смешивали с раствором 60 г (0,234 моль) промежуточного продукта 2 в 600 мл диоксана. Прибавляли 134 мл триэтиламина и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. После стояния в течение ночи осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали в вак. Остаток извлекали этилацетатом, промывали NaHCO₃ и Н₂О, сушили MgSO₄ и упаривали. Выпавший при этом маслянистый остаток растирали со смесью этилацетат/протой эфир, осаждая при этом 36 г промежуточного продукта 3 в форме кристаллического твердого вещества (т.пл. 115-117°С).

Промежуточный продукт 4: N-{4-[2-(2,4-дихлорбензиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}ацетамид

36 г (0,099 моль) Промежуточного продукта 3 растворяли в 500 мл метанола и смешивали при 0°С с 7,8 г (2 экв.) боргидрида натрия. Перемешивали еще 30 мин. при 0°С и один час при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь упаривали и остаток распределяли между 1 н. HCl и этилацетатом. Водную фазу отделяли, устанавливали рН 9 и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили MgSO₄ и упаривали. Полученный таким образом неочищенный продукт мог быть далее превращен без дополнительной очистки.

Промежуточный продукт 5: N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид

20 г (0,054 моль) Промежуточного продукта 4 растворяли в 250 мл дихлорметана и при 0°С прибавляли по каплям 250 мл конц. H₂SO₄. Перемешивали 2 ч при 0°С и 1 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь выливали в ледяную воду и осадок отсасывали. Осадок извлекали 300 мл 1 н. NaOH и трижды экстрагировали этилацетатом. Высушивание органической фазы и упаривание давало неочищенный продукт, который растирали с простым диизопропиловым эфиром, выделяя при этом 11,7 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества (т.пл. 205-206°С).

Промежуточный продукт 6: 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин

3,0 г (8,6 ммоль) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида (промежуточного продукта 5) растворяли в 100 мл 20%-ного раствора метилата натрия и кипятили с обратным холодильником в течение четырех часов. Прибавляли дополнительно 2,0 г (29,4 ммоль) твердого метилата натрия и кипятили с обратным холодильником еще в течение трех часов. Для переработки растворитель удаляли в вак., остаток извлекали 200 мл Н₂О и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили MgSO₄ и упаривали. Для дополнительной очистки производили хроматографию на силикагеле (смесь этилацетат/гептан 1:1), получая при этом с количественным выходом (производное) анилина в виде желтоватого масла.

Промежуточный продукт 7: хлорангидрид 2,3,4,5,6-пента-О-ацетилглюконовой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали по известному в литературе способу (Org.Syntheses, 1961, 41, 79-82).

Промежуточный продукт 8: [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пента-О-ацетилгексановой кислоты

614 мг (2,0 ммоль) 4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (промежуточного продукта 6) вносили в 20 мл пиридина и при 0°С перемешивали с раствором 1,28 г (3,0 ммоль) хлорангидрида 2,3,4,5,6-пента-О-ацетилглюконовой кислоты в 10 мл дихлорметана. Перемешивали 15 минут при 0°С и один час при комнатной температуре. Для обработки упаривали и остаток извлекали дихлорметаном. Промывали один раз Н₂О, один раз насыщенным раствором NaHCO₃, дважды 1 н. HCl и еще один раз Н₂О, сушили MgSO₄ и упаривали. Полученный при этом неочищенный продукт (1,12 г) мог быть введен в следующую реакцию без дополнительной очистки.

1: [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты

Неочищенный продукт, содержащий промежуточный продукт 8, растворяли в 30 мл метанола и при комнатной температуре порциями смешивали с 452 мг (8,4 ммоль) метилата натрия. Через один-два часа при комнатной температуре 1 н. HCl устанавливали рН около 7 и растворитель упаривали в вак. Остаток извлекали насыщ. раствором NaHCO₃ и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили MgSO₄ и упаривали. Хроматография на силикагеле со смесью дихлорметан/метанол давало 373 мг указанного в заголовке соединения в виде слегка желтого твердого вещества.

1а: гидрохлорид [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты

201 мг (0,4 ммоль) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты (соединения примера 1) извлекали 75 мл H₂O и при комнатной температуре смешивали с 4,14 мл 0,1 М HCl. Перемешивали в течение 15 минут, фильтровали и сушили вымораживанием, получая при этом 177 мг желаемого гидрохлорида.

Пример 2: [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты

Промежуточный продукт 1: 3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин

Исходя из 2,4-дихлорбензилметиламина (пример 1, промежуточный продукт 1) и N-[3-(2-бромацетил)фенил]ацетамида (сравни пример 1, промежуточный продукт 2) аналогично описанному в примере 1 синтетическому пути получали производное анилина 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин (сравни пример 1, промежуточный продукт 6).

Промежуточный продукт 2: [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пента-О-ацетилгексановой кислоты

3,1 г (10 ммоль) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (промежуточного продукта 1) растворяли в 100 мл пиридина и при 0°С смешивали с раствором 1,2 эквивалента хлорангидрида 2,3,4,5,6-пента-О-ацетилглюконовой кислоты в 60 мл дихлорметана. Перемешивали при комнатной температуре. После того, как контроль реакции показывал ее полное завершение, упаривали и остаток извлекали дихлорметаном. Промывали один раз Н₂О, один раз насыщенным раствором NaHCO₃, дважды 1 н. HCl и еще один раз Н₂О, сушили MgSO₄ и упаривали. Полученный при этом неочищенный продукт (6,91 г) мог быть введен в следующую реакцию без дополнительной очистки.

2: [3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты

6,91 г Неочищенного продукта из промежуточного продукта 2 в 200 мл метанола при комнатной температуре смешивали с 2,79 г (51,7 ммоль) метилата натрия. Через один-два часа при комнатной температуре 1 н. HCl устанавливали рН около 7 и растворитель упаривали в вак. Остаток извлекали насыщ. раствором NaHCO₃ и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили MgSO₄ и упаривали. Хроматография на силикагеле со смесью дихлорметан/метанол давала 2,05 г указанного в заголовке соединения в виде слегка желтого твердого вещества.

2а: гидрохлорид [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты

300 мг (0,6 ммоль) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты (соединения примера 2) вносили в 100 мл H₂O и при комнатной температуре смешивали с 6,18 мл 0,1 М HCl. Перемешивали в течение 15 минут, фильтровали и сушили вымораживанием, получая при этом 294 мг желаемого гидрохлорида.

Пример 3: [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты

Промежуточный продукт 1: N-[2-(2-бромацетил)фенил]ацетамид

31 г (0,175 моль) N-(2-ацетилфенил)ацетамида (полученного ацилированием 2-аминоацетофенона хлористым ацетилом по Fuerstner, Alois; Jumbam, Denis N.; Tetrahedron; 48; 29; 5991-6010 (1992) растворяли в 200 мл ледяной уксусной кислоты. Прибавляли 127 мл 33%-ной HBr в ледяной уксусной кислоте и при комнатной температуре медленно подавали 8,75 мл (0,175 моль) брома. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь смешивали с 1,5 л ледяной воды, выпавший продукт отсасывали, тщательно промывали ледяной водой и сушили в вакууме. Неочищенный продукт содержал согласно ВЭЖХ и ЯМР некоторое количество выделенного вещества и дибромированный продукт, но для дальнейшего превращения был достаточно чистым (примерно 85%-ным). Выход: 43 г.

Промежуточный продукт 2: N-(2-{2-[(2,4-дихлорбензил)метиламино]ацетил}фенил)ацетамид

12,4 г (65,24 ммоль) 2,4-дихлорбензилметиламина (пример 1, промежуточный продукт 1) растворяли в 200 мл диоксана. Прибавляли 19,68 г неочищенного продукта предыдущего бромирования, также растворенного в 200 мл диоксана, и 45 мл триэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат упаривали, остаток извлекали этилацетатом, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и раствором поваренной соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Неочищенный продукт (20,4 г) по данным ЯМР был достаточно чистым для дальнейшего превращения.

Промежуточный продукт 3: N-(2-{2-[(2,4-дихлорбензил)метиламино]-1-гидроксиэтил}фенил)ацетамид

20 г Неочищенного продукта с предшествующей стадии (около 50 ммоль) растворяли в 200 мл метанола и охлаждали на ледяной бане до < 5°С. Затем при интенсивном перемешивании порциями прибавляли 4,3 г (109 ммоль) боргидрида натрия так, чтобы температура внутри не превышала 10°С. Затем перемешивали еще в течение 30 мин на ледяной бане и в течение 1 часа при комнатной температуре. После стояния в течение ночи смесь упаривали и остаток извлкали этилацетатом, промывали 3х водой и 1х раствором поваренной соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Неочищенный продукт (19,4 г) мог быть далее превращен без очистки.

Промежуточный продукт 4: 1-(2-аминофенил)-2-[(2,4-дихлорбензил)метиламино]этанол

10 г Неочищенного продукта с предудущей стадии рстворяли в 300 мл метанола. Прибавляли 200 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивали в течение 10 часов при 50°С. Оставляли остывать, смесь выливали в воду и 20%-ной NaOH устанавливали значение рН 10-12. Продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты промывали раствором поваренной соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенный продукт (9,9 г) содержал немного поваренной соли, что, однако, не мешало дальнейшему превращению.

Промежуточный продукт 5: 2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин

9,9 г Неочищенного продукта с предшествующей стадии растворяли в 350 мл хлороформа. При охлаждении на ледяной бане прибавляли по каплям 123 мл концентрированной серной кислоты. Перемешивали на ледяной бане в течение 2 часов, затем давали медленно нагреться до комнатной температуры и, наконец, нагревали при 50°С в течение ночи. Охлажденную смесь выливали на лед и подщелачивали натровым щелоком (рН > 10). Органическую фазу отделяли, экстрагировали 2х метиленхлоридом, объединенные органические фазы промывали водой и NaCl, сушили над сульфатом натрия и упаривали.

Промежуточный продукт 6: [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пента-О-ацетилгексановой кислоты

614 мг (2,0 ммоль) 2-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (промежуточного продукта 5) растворяли в 20 мл пиридина и при 0°С смешивали с раствором 1,5 эквивалента хлорангидрида 2,3,4,5,6-пента-О-ацетилглюконовой кислоты в 10 мл дихлорметана. Перемешивали при комнатной температуре. После того, как контроль реакции показал полное превращение, упаривали и остаток извлекали дихлорметаном. Промывали один раз Н₂О, один раз насыщенным раствором NaHCO₃, дважды 1 н. HCl и еще один раз Н₂О, сушили MgSO₄ и упаривали. Полученный при этом неочищенный продукт (1,27 г) мог быть введен в следующую реакцию без дополнительной очистки.

3: [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты

1,27 г Неочищенного продукта из промежуточного продукта 6 в 30 мл метанола при комнатной температуре смешивали с 513 мг (9,5 ммоль) метилата натрия. Через один-два часа при комнатной температуре 1 н. HCl устанавливали значение рН около 7 и растворитель удаляли в вак. Остаток извлекали насыщ. раствором NaHCO₃ и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы еще раз промывали один раз Н₂О, сушили MgSO₄ и упаривали. Хроматография на силикагеле со смесью дихлорметан/метанол давало 313 мг указанного в заголовке соединения в виде слегка желтого твердого вещества.

3а: гидрохлорид [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты

145,5 мг (0,3 ммоль) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты (соединения примера 3) вносили в 75 мл H₂O и при комнатной температуре смешивали с 3,0 мл 0,1 М HCl. Перемешивали в течение 15 минут, фильтровали и сушили вымораживанием, получая при этом 149 мг желаемого гидрохлорида.

Пример 4:

4a: [3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (R)-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты и

4b: [3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид (S)-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты

2,0 г Соединения примера 2 разделяли на хиральной фазе на оба диастереомера.

Препаративные условия разделения при разделении основных линий:

Хиральная колонка:Chiralpak AD9 250×50 мм + Chirelpak AD2 250×50 ммРастворитель:гептан:этанол:метанол 2:1:1Скорость потока:150 мл/мин

Аналитические данные на хиральной фазе:

Хиральная колонка:Chiralpak ADH/40 250×4,6Растворитель:гептан:этанол:метанол 2:1:1Скорость потока:1 мл/минТемпература:30°СВремя удерживания диастереомера А:4,5 минуты,Выход диастереомера А:988 мг;Время удерживания диастереомера В:7,5 минуты,Выход диастереомера В:942 мг.

Пример 5: Гидрохлорид [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида (R или S)-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты

300 мг (0,6 ммоль) [3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида (R или S)-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты (соединения примера 4а или 4d; диастереомер В) вносили в 20 мл Н₂О и при комнатной температуре смешивали с 6,18 мл 0,1М HCl. Перемешивали в течение 15 минут, фильтровали и сушили вымораживанием, получая при этом 297 мг желаемого гидрохлорида.

Пример 6: 1-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)мочевина

Промежуточный продукт 1: гидрохлорид 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты

350 мг (1,1 ммоль) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (соединение примера 2, промежуточный продукт 1) растворяли в 17,5 мл дихлорметана и смешивали при перемешивании с 230 мг (1,1 ммоль) 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 4,5 часа прибавляли следующие 0,1 эквивалента (23 мг) 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты и раствор перемешивали в течение ночи. Для переработки образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Полученный таким образом неочищенный продукт мог быть превращен без дополнительной очистки.

6: 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)мочевина

1,02 г (2,0 ммоль) Гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточного продукта 1) растворяли в 30 мл абс. ДМФА и при 0°С смешивали с раствором 200,5 мг (2,2 ммоль) 2-амино-1,3-пропандиола в 25 мл абс. ДМФА. В течение 3 часов перемешивали при комнатной температуре. После стояния в течение ночи растворитель удаляли в вак. и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяли, а водную еще дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na₂SO₄ и упаривали. Хроматография неочищенного продукта на силикагеле (смесь дихлорметан/метанол) давала 500 мг желаемой мочевины.

6а: гидрохлорид 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)мочевины

200 мг 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)мочевины (соединения примера 6) растворяли в 40 мл 0,1М HCl, фильтровали и сушили вымораживанием, получая 194 мг желаемого гидрохлорида.

Пример 7: 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевина

1,02 г (2,0 ммоль) Гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 1, пример 6) способом, аналогичным описанному в примере 6, вводили во взаимодействие с 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диолом. Аналогичная переработка давала 395 мг указанного в заголовке соединения.

7а: гидрохлорид 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевины

Аналогично способу, описанному в примере 6а, исходя из 200 мг 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевины (соединение примера 7) получали 195 мг желаемого гидрохлорида.

Пример 8: 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевина

1,02 г (2,0 ммоль) Гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 1, пример 6) способом, аналогичным описанному в примере 6, вводили во взаимодействие с D-глюкамином. Аналогичная переработка давала 273 мг указанного в заголовке соединения.

8а: гидрохлорид 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевины

Аналогично способу, описанному в примере 6а, исходя из 200 мг 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2S,3R,4R,5R6-пентагидроксигексил)мочевины (соединение примера 8) получали 181 мг желаемого гидрохлорида.

Пример 9: 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((4R,5S,6R)-2,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3-ил)мочевина

254 мг (0,5 ммоль) Гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 1, пример 6) помещали в 7 мл абс. ДМФА и при 0°С смешивали с суспензией 119 мг (0,55 ммоль) гидрохлорида D-глюкозамина в 5 мл абс. ДМФА. Аналогично способу, описанному в примере 6, после хроматографии на силикагеле получали 87 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 10: гидрохлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(этансульфокислота-2-ил)}мочевины

1,02 г (2,0 ммоль) Гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 1, пример 6) в 30 мл абс. ДМФА при 0°С смешивали с 275 мг (2,2 ммоль) 2-аминоэтансульфокислоты и 0,83 мл (6,0 ммоль) триэтиламина и в течение 2 часов перемешивали при комнатной температуре. После стояния в течение ночи отфильтровывали от выпавшего осадка и упаривали в вак. Остаток извлекали насыщенным раствором NaHCO₃, фильтровали и нейтрализовали 1 н. HCl, при этом выпадал осадок. Отфильтровывание и сушка давали 356 мг указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Маточный раствор сушили вымораживанием и остаток растирали с дихлорметаном. Нерастворимый остаток (634 мг) объединяли с уже полученным осадком (356 мг) и хроматографировали на силикагеле. После дополнительной очистки препаративной ВЭЖХ фракции продукта объединяли и сушили вымораживанием. Полученный таким образом продукт растворяли в 1 н. HCl и снова сушили вымораживанием, получая желаемый гидрохлорид. Повторное растворение в Н₂О и последующая сушка вымораживанием давали 271 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 11: гидрохлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(этил-2-триметиламмоний хлорид)}мочевины

1,02 г (2,0 ммоль) Гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 1, пример 6) растворяли в 30 мл абс. ДМФА при 0°С смешивали с раствором 333 мг (1,9 ммоль) гидрохлорида хлористого 2-аминоэтилтриметиламмония в 5 мл ДМФА. После прибавления 0,277 мл (2,0 ммоль) триэтиламина в течение 4 часов перемешивали при комнатной температуре. После стояния в течение ночи фильтровали и упаривали в вак. Остаток извлекали Н₂О и сушили вымораживанием, получая 1,77 г желаемого продукта. Очистка препаративной ВЭЖХ давала желаемый продукт, который растворением в 1 н. HCl и сушкой вымораживанием мог быть превращен в указанное в заголовке соединение. После повторного растворения в H₂O и последующей сушки вымораживанием получали 544 мг желаемого гидрохлорида.

Пример 12: {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2S-ил)}мочевина

Промежуточный продукт 1: {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(этиловый эфир 3-гидроксипропионовой кислоты-2S-ил)}мочевина

254 мг (0,5 ммоль) Гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 1, пример 6) растворяли в 7 мл абс. ДМФА и при 0°С смешивали с раствором 93 мг (0,55 ммоль) гидрохлорида этилового эфира (S)-серина в 5 мл абс. ДМФА. После прибавления 104 мкл (0,75 ммоль) триэтиламина перемешивали при комнатной температуре. После стояния в течение ночи перерабатывали по способу, описанному в примере 6, получая при этом 184 мг указанного в заголовке соединения.

12: {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2S-ил)}мочевина

170 мг (0,36 ммоль) {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-3-(этиловый эфир гидроксипропионовой кислоты-2S-ил)}мочевины (промежуточный продукт 1) растворяли в 2 мл метанола и смешивали с 2 мл 2М КОН. Через 3 часа стояния при комнатной температуре упаривали и остаток извлекали Н₂О. После установления значения рН 7 прибавлением разбавленной HCl выпавший осадок отфильтровывали.

Сушка давала 89 мг указанного в заголовке соединения.

12а: гидрохлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2S-ил)}мочевины

51 мг {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2S-ил)}мочевины (соединения примера12) растворяли в 20 мл 0,1М HCl и сушили вымораживанием, получая при этом 52 мг желаемого гидрохлорида.

Пример 13: гидрохлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2S-ил)}мочевины

Промежуточный продукт 1: {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(1-трет-бутиловый эфир 4-амида янтарной кислоты-2S-ил)}мочевина

254 мг (0,5 ммоль) гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 1, пример 6) аналогично способу, описанному в примере 12, вводили во взаимодействие со 124 г (0,55 ммоль) Гидрохлорида трет-бутилового эфира (S)-аспарагина, получая при этом 220 мг указанного в заголовке соединения.

13: гидрохлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2S-ил)}мочевины

210 мг (0,4 ммоль) Промежуточного продукта 1 растворяли в 3 мл трифторуксусной кислоты и на 3 часа оставляли стоять при комнатной температуре. Затем упаривали, остаток растирали с простым эфиром и отсасывали, получая при этом 230 мг соответствующего трифторацетата. Последний растворением в 0,1 н. HCl и последующей сушкой вымораживанием превращали в желаемый гидрохлорид.

Пример 14: гидрохлорид 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)бензамида

Промежуточный продукт 1: 3-ацетилбензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали известным специалисту способом из 3-ацетилбензонитрила омылением нитрильной группы.

Промежуточный продукт 2: этиловый эфир 3-ацетилбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали катализируемым кислотой омылением из 3-ацетилбензойной кислоты (промежуточный продукт 1) известным специалисту способом.

Промежуточный продукт 3: этиловый эфир 3-(2-бромацетил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично способу, описанному в примере 1 для промежуточного продукта 2, из этилового эфира 3-ацетилбензойной кислоты (промежуточного продукта 2).

Промежуточный продукт 4: этиловый эфир 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты

Процесс продолжали аналогично пути синтеза, описанного в примере 1, исходя из этилового эфира 3-(2-бромацетил)бензойной кислоты (промежуточного продукта 3) и 2,4-дихлорбензилметиламина (пример 1, промежуточный продукт 1), при этом после реакции алкилирования, восстановления и реакции замыкания цикла получали этиловый эфир 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты.

Промежуточный продукт 5: 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойная кислота

3,3 г Этилового эфира 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты (промежуточного продукта 4) растворяли в 60 мл метанола и смешивали с 60 мл 2 н. КОН. Через два часа при 50°С упаривали в вак. и остаток распределяли между водой и простым эфиром. Устанавливали значение рН водной фазы около 6 (с помощью) 2 н. HCl и выпавший осадок отсасывали. Высушивание давало 1,7 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

14: гидрохлорид 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)бензамида

300 мг (0,9 ммоль) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты (промежуточного продукта 5) помещали в 10 мл ДМФА и при 0°С смешивали с 0,137 мл (1,0 ммоль) триэтиламина и 354 мг (1,1 ммоль) TOTU. Перемешивали в течение 15 минут при 0°С и в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем полученный раствор прибавляли по каплям ко второму раствору, состоящему из 196 мг (1,08 ммоль) D-глюкамина и 0,137 мл (1,0 ммоль) триэтиламина в 10 мл ДМФА и 3 мл Н₂О, и перемешивали при комнатной температуре. После стояния в течение 2 часов упаривали в вак. и остаток очищали на силикагеле. После дополнительной очистки препаративной ВЭЖХ получали желаемый бензамид в виде соли трифторуксусной кислоты. Растворение в 0,1 н. HCl и последующая сушка вымораживанием давали желаемый гидрохлорид в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 15: гидрохлорид 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)бензамида

Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному в примере 14, исходя из 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты (пример 14, промежуточный продукт 5) и 2-амино-1,3-пропандиола.

Пример 16: гидрохлорид (S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]-3-гидроксипропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному в примере 14, исходя из 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты (пример 14, промежуточный продукт 5) и L-(+)-серина.

Пример 17: гидрохлорид (S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты

Промежуточный продукт 1: ди-трет-бутиловый эфир (S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты

300 мг (0,9 ммоль) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты (пример 14, промежуточный продукт 5) аналогично способу, описанному в примере 14, вводили во взаимодействие с 304 мг (1,08 ммоль) ди-трет-бутилового эфира аспарагиновой кислоты в опосредованную TOTU реакцию сочетания, получая после очистки препаративной ВЭЖХ 107 мг указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.

17: гидрохлорид 2S-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты

170 мг ди-трет-бутилового эфира 2S-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты (промежуточного продукта 1) растворяли в 15 мл дихлорметана и смешивали с 5 мл трифторуксусной кислоты. Через один час при комнатной температуре упаривали в вак., остаток извлекали 30 мл 0,1 н. HCl и сушили вымораживанием. После повторного растворения в Н₂О и последующей сушки вымораживанием получали 130 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 18: гидрохлорид 4-амида (S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты

Промежуточный продукт 1: 1-трет-бутиловый эфир 4-амида (S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты

300 мг (0,9 ммоль) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты (пример 14, промежуточный продукт 5) агалогично способу, описанному в примере 14, вводили в опосредованную TOTU реакцию сочетания с 242 мг (1,08 ммоль) трет-бутилового эфира аспарагина, при этом после очистки на силикагеле получали 550 мг указанного в заголовке соединения.

18: гидрохлорид 4-амида (S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты

550 мг 1-трет-бутилового эфира 4-амида (S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты (промежуточного продукта 1) растворяли в 20 мл дихлорметана и при комнатной температуре смешивали с 5 мл трифторуксусной кислоты. Через 3 часа упаривали в вак. и один раз перегоняли вместе с толуолом. Остаток при нагревании растворяли в 0,1 н. HCl, фильтровали и упаривали в вак. Остаток растворяли в Н₂О и сушили вымораживанием, получая при этом 322 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 19: гидрохлорид N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-[5-гуанидинопентановая кислота-2S-ил]мочевины

Промежуточный продукт 1: 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-[трет-бутиловый эфир 5-N'-(2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил)гуанидинопентановой кислоты-2S-ил]мочевина

373 мг (0,73 ммоль) гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 1, пример 6) растворяли в 10 мл абс. ДМФА и при 0°С аналогично способу, описанноиу в примере 6, вводили во взаимодействие с 400 мг (0,8 ммоль) трет-бутилового эфира S-2-амино-5-(N'-(2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил)гуанидинопентановой кислоты, получая при этом после хроматографии на силикагеле 657 мг указанного в заголовке соединения.

19: гидрохлорид N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-[5-гуанидинопентановая кислота-2S-ил]мочевины

590 мг 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-[трет-бутиловый эфир 5-N'-(2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил)гуанидинопентановой кислоты-2S-ил]мочевины вносили в 25 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение одного часа при комнатной иемпературе. После этого упаривали в вак., остаток растирали с простым эфиром и отсасывали. Полученный неочищенный продукт вносили в 1 н. HCl, фильтровали и сушили вымораживанием. После очистки препаративной ВЭЖХ фракции продукта объединяли, растворяли в 0,1 н. HCl и сушили вымораживанием. Затем еще раз растворяли в Н₂О и непосредственно после сушки вымораживанием получали 170 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 20: гидрохлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2S-ил)}мочевины

Промежуточный продукт 1:

1а: (R)-3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин и

1b: (S)-3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин

10 г 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (пример 2, промежуточный продукт 1) разделяли на хиральной фазе на энантиомеры.

Препаративные условия разделения при разделении основных линий:

Хиральная колонка:Chiralpak AD10 50×10 см, предварительно кондиционирована щелочью;Растворитель:ацетонитрил:этанол:метанол 45:4:1Скорость потока:300 мл/мин

Аналитические данные на хиральной фазе:

Хиральная колонка:Chiralpak ADH/33 250×4,6, предварительно кондиционирована щелочью;Растворитель:ацетонитрил:этанол:метанол 45:4:1Скорость потока:1 мл/минТемпература:30°СВремя удерживания энантиомера А:4,498 минуты;Выход энантиомера А:4,0 г;Время удерживания энантиомера В:5,480 минуты;Выход энантиомера В:4,5 г.

Промежуточный продукт 2: гидрохлорид 4-нитрофенилового эфира (R или S)-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты

1,54 г (5,0 ммоль) Энантиомера В из промежуточного продукта 1 аналогично способу, описанному для промежуточного продукта 1 примера 6, вводили во взаимодействие с 1,1 эквивалента 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты, получая при этом 1,87 г указанного в заголовке соединения.

Гидрохлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2S-ил)}мочевины

Исходя из гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира (R или S)-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточного продукта 2) и гидрохлорида трет-бутилового эфира (S)-аспарагиновой кислоты получали диастереомерно чистое указанное в заголовке соединение путем синтеза, аналогичного приведенному в примере 13.

Пример 21: Гидрохлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2S-ил)}мочевины

Промежуточный продукт 1: {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]-N'-(трет-бутиловый эфир 3-трет-бутилоксипропионовой кислоты-2S-ил)}мочевина

509 мг (1,0 ммоль) гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира (R или S)-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточноый продукт 2, пример 20) вводили во взаимодействие с 280 мг (1,1 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира (S)-2-амино-3-трет-бутоксипропионовой кислоты аналогично способу, описанному для промежуточного продукта 1 в примере 12, получая при этом 460 мг указанного в заголовке соединения.

21: Гидрохлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2S-ил)}мочевины

270 мг (0,49 ммоль) {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]-N'-3-(трет-бутиловый эфир трет-бутилоксипропионовой кислоты-2S-ил)}мочевины (промежуточного продукта 1) перемешивали в 12 мл трифторуксусной кислоты в течение одного часа при комнатной температуре. Затем упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, получая при этом 247 мг трифторацетата. Последний растворяли в смеси 30 мл Н₂О/30 мл 1 н. HCl и сушили вымораживанием. Повторное растворение в Н₂О и последующая сушка вымораживанием давали 182 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 22: гидрохлорид 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевины

Аналогично ранее указанному способу, описанному в примере 7/7а, исходя из 509 мг (1,0 ммоль) гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира (R или S)-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 2, пример 20) и 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диола, получали 101 мг желаемого энантиомерно чистого гидрохлорида.

Пример 23: гидрохлорид 1-[3-((R или S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевины

Аналогично ранее указанному способу, описанному в примере 8/8а, исходя из 509 мг (1,0 ммоль) гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира (R или S)-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 2, пример 20) и D-глюкамина, получали 169 мг желаемого диастереомерно чистого гидрохлорида.

Пример 24: гидрохлорид амида 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты

Промежуточный продукт 1: 1-(3,5-бис-трифторметилфенил)этанон

5,16 г (20 ммоль) 3,5-бис-трифторметилбензойной кислоты растворяли в 100 мл абс. ТГФ и при 0°С смешивали с 31,25 мл 1,6М раствора метиллития в простом диэтиловом эфире. Через 5 часов перемешивания при комнатной температуре избыток метиллития гидролизовали прибавлением Н₂О и растворитель удаляли в вак. Остаток извлекали дихлорметаном и промывали насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяли, сушили MgSO₄ и упаривали. Хроматография на силикагеле давала 3,97 г указанного в заголовке соединения.

Промежуточный продукт 2: 1-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-бромэтанон

2,97 г (11,6 ммоль) 1-(3,5-бис-трифторметилфенил)этанона (промежуточного продукта 1) растворяли в 15 мл ледяной уксусной кислоты и при 0°С смешивали с 1,82 г (11,4 ммоль) Br₂ и затем перемешивали в течение 2,5 часа при 50°С. После стояния в течение ночи реакционную смесь выливали на лед и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы еще дважды промывали Н₂О, сушили Na₂SO₄ и упаривали, получая при этом 4 г указаного в заголовке соединения.

Промежуточный продукт 3: 4-(3,5-бис-трифторметилфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Процесс осуществляли аналогично пути синтеза, описанного в примере 1, исходя из 1-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-бромэтанона (промежуточного продукта 2) и 2,4-дихлорбензилметиламина (пример 1, промежуточный продукт 1), при этом после реакции алкилирования, восстановления и реакции замыкания цикла получали 4-(3,5-бис-трифторметилфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Промежуточный продукт 4: 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)изофталевая кислота

К смеси 6 мл хлорсульфоновой кислоты и 5 мл конц. H₂SO₄ прибавляли 800 мг (1,9 ммоль) 4-(3,5-бис-трифторметилфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (промежуточного продукта 3) и затем нагревали в течение 6 часов при 100°С. Для переработки выливали на лед, осадок отсасывали и сушили, получая при этом 772 мг желаемой изофталевой кислоты в виде гидросульфата.

24: гидрохлорид амида 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты

95 мг Промежуточного продукта 4 растворяли в 4 мл ДМФА и при 0°С прибавляли раствор 75,9 мг (0,75 ммоль) триэтиламина и 164 мг (0,5 ммоль) TOTU в 3 мл ДМФА. Перемешивали в течение 30 минут при 0°С и в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученный раствор прибавляли к раствору 46 мг (0,5 ммоль) 2-амино-1,3-пропандиола в 5 мл ДМФА. После прибавления дополнительных 50,6 мг (0,5 ммоль) триэтиламина перемешивали при комнатной температуре. Для переработки растворитель удаляли в вак. и остаток очищали на силикагеле. После дополнительной очистки препаративной ВЭЖХ фракции продукта упаривали, растворяли в 1 н. HCl и сушили вымораживанием, выделяя при этом 48 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 25: гидрохлорид амида 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты и

Пример 26: гидрохлорид амида 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты

95 мг 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)изофталевой кислоты (промежуточный продукт 4, пример 24) аналогично способу, описанному в примере 24, вводили в опосредованную TOTU реакцию с 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диолом. При последующей очистке на силикагеле выделяли 2 фракции и подвергали их последующей очистке препаративной ВЭЖХ. Упаривание фракций продукта, растворение в разбавленной HCl и последующая сушка вымораживавнием давали 17 мг указанного в заголовке соединения примера 25, а также 33 мг указанного в заголовке соединения примера 26.

Пример 27: гидрохлорид амида 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)изофталевой кислоты и

Пример 28: гидрохлорид амида 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)изофталевой кислоты

Аналогично ранее описанному в примерах 25/26 способу, исходя из 95 мг 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)изофталевой кислоты (промежуточный продукт 4, пример 24), получали 11 мг соединения примера 27, а также 29 мг соединения примера 28.

Пример 29: гидрохлорид (S)-2-[3-((S)-1-карбокси-2-гидроксиэтилкарбамоил)-5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]-3-гидроксипропионовой кислоты

Промежуточный продукт 1: трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутокси-2-[3-((S)-2-трет-бутокси-1-третбутоксикарбонилэтилкарбамоил)-5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]пропионовой кислоты

95 мг 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)изофталевой кислоты (промежуточный продукт 4, пример 24) вводили в опосредованную TOTU реакцию сочетания со 127 мг гидрохлорида трет-бутилового эфира (S)-2-амино-3-трет-бутоксипропионовой кислоты, получая после хроматографии на силикагеле 200 мг указанного в заголовке соединения.

29: гидрохлорид (S)-2-[3-((S)-1-карбокси-2-гидроксиэтилкарбамоил)-5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]-3-гидроксипропионовой кислоты

200 мг Промежуточного продукта 1 в 5 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре, затем растворитель удаляли в вакууме, остаток растирали с простым эфиром и отсасывали. Полученную соль с трифторуксусной кислотой растворяли в разбавленной HCl и сушили вымораживанием, выделяя при этом 109 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 30: гидрохлорид [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида (S)-2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты

Промежуточный продукт 1: [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2S-трет-бутилоксикарбониламино-5-(N',N"-ди-трет-бутилоксикарбонил)гуанидинопентановой кислоты

570 мг (1,2 ммоль) (S)-5-(N',N"-ди-трет-бутилоксикарбонилгуанидино)-2-трет-бутилоксикарбониламинопентановой кислоты помещали в 10 мл ДМФА и прибавляли 405 мг (4,0 ммоль) триэтиламина. После охлаждения до 0°С прибаляли 406 мг (3,0 ммоль) HOBt, 379 мг (3,0 ммоль) DIC, а также 61 мг (0,5 ммоль) DMAP. После этого при 0°С смешивали с раствором 307 мг (1,0 ммоль) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (пример 2, промежуточный продукт 1) в 6 мл ДМФА и перемешивали при комнатной температуре. Для переработки растворитель удаляли в вак., остаток извлекали этилацетатом и промывали насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяли, а водную еще один раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали один раз 2 н. HCl и один раз Н₂О, сушили MgSO₄ и упаривали на роторном испарителе. После заключительной хроматографии на силикагеле получали 237 мг указанного в заголовке соединения.

30: гидрохлорид [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида (S)-2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты

237 мг Промежуточного продукта 1 растворяли в 5 мл дихлорметана и при 0°С смешивали с 1 мл трифторуксусной кислоты. Оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. После этого освобождали от растворителя и один раз перегоняли совместно с толуолом. Полученный таким образом продукт растворяли в 25 мл 0,1 н. HCl, фильтровали и сушили вымораживанием. Повторное растворение в Н₂О и заключительная сушка вымораживанием давали 162 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 31: соль амида [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида (S)-2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты с трифторуксусной кислотой

Способ действий, аналогичный методу, описанному в примере 30, давал исходя из 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (пример 1, промежуточный продукт 6) и (S)-5-(N',N"-ди-трет-бутилоксикарбонилгуанидино)-2-трет-бутилоксикарбониламинопентановой кислоты, с последующей обработкой трифторуксусной кислотой, указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты.

Пример 32: соль амида (S)-2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(1 н.-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу действий, описанному в примере 30, исходя из 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (пример 2, промежуточный продукт 1) и трет-бутилового эфира 4-((S)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-карбоксиэтил)имидазол-1-карбоновой кислоты с последущей обработкой трифторуксусной кислотой.

Пример 33: соль амида (S)-2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному в примере 30, исходя из 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (пример 1, промежуточный продукт 6) и трет-бутилового эфира 4-((S)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-карбоксиэтил)имидазол-1-карбоновой кислоты с последующей обработкой трифторуксусной кислотой.

Пример 34: гидрохлорид этилового эфира {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты

4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин (95 мг, пример 1, промежуточный продукт 6) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и при перемешивании прибавляли по каплям этилизоцианатоацетат (30 мг). Через четыре часа раствор упаривали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, ацетонитрил удаляли на роторном испарителе, водный остаток нейтрализовали карбонатом калия и трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки над сульфатом магния помещали в сушильный аппарат. Остаток извлекали водной соляной кислотой и сушили вымораживанием. Получали 107 мг желаемого соединения.

Пример 35: гидрохлорид этилового эфира {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты

Аналогично примеру 34 вводили во взаимодействие 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин (пример 2, промежуточный продукт 1) и этилизоцианатоацетат.

Пример 36: гидрохлорид этилового эфира {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты

Аналогично примеру 34 вводили во взаимодействие 2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин (пример 3, промежуточный продукт 5) и этилизоцианатоацетат.

Пример 37: соль {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой

Гидрохлорид этилового эфира {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-)илфенил]уреидо}уксусной кислоты (9 мг, пример 35) смешивали с водой (2 мл) и насыщенным раствором карбоната калия (0,25 мл) и перемешивали в течение 48 ч. Водной 2 н. соляной кислотой устанавливали рН 2, растворитель отгоняли и остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, ацетонитрил удаляли на роторном испарителе и остаток сушили вымораживанием. Получали 6 мг желаемого соединения.

Пример 38: соль {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой

Аналогично примеру 4 омыляли гидрохлорид этилового эфира 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты.

Пример 39: соль {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой

Аналогично примеру 4 омыляли гидрохлорид этилового эфира 3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты (пример 36).

Пример 40: этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты

Аналогично примеру 34 вводили во взаимодействие 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фениламин (пример 20, промежуточный продукт 1, энантиомер В) и этилизоцианатоацетат, причем в качестве растворителя вместо ацетонитрила использовали дихлорметан.

Пример 41: этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты

Промежуточный продукт 1:

(R)-2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин и

(S)-2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин

2-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин (пример 3, промежуточный продукт 5) разделяли на хиральной фазе на энантиомеры.

Препаративные условия разделения:

Хиральная колонка:Chiralpak AD10 35×10 смРастворитель:ацетонитрилСкорость потока:300 мл/мин

Аналитические данные на хиральной фазе:

Хиральная колонка:Chiralpak ADH 250×4,6 ммРастворитель:ацетонитрилСкорость потока:1 мл/минТемпература:30°СВремя удерживания энантиомера А:5,1 минВремя удерживания энантиомера В:7,3 мин

Аналогично примеру 40 вводили во взаимодействие 2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фениламин (энантиомер В) и этилизоцианатоацетат.

Пример 42: этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты

Промежуточный продукт 1:

(R)-4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин и

(S)-4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин

4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин (пример 1, промежуточный продукт 6) разделяли на хиральной фазе на энантиомеры.

Препаративные условия разделения:

Хиральная колонка:Chiralpak AD10 35×10 смРастворитель:МеОН/0,1% DEAСкорость потока:300 мл/мин

Аналитические данные на хиральной фазе:

Хиральная колонка:Chiralpak ADH 250×4,6 ммРастворитель:МеОН/0,1% DEAСкорость потока:1 мл/минТемпература:30°СВремя удерживания энантиомера А:4,8 минВремя удерживания энантиомера В:7,6 мин

Аналогично примеру 40 вводили во взаимодействие 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фениламин (энантиомер В) и этилизоцианатоацетат.

Пример 43: соль {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой

Аналогично примеру 4 омыляли гидрохлорид этилового эфира 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты (пример 42), причем в качестве растворителя служил этанол, а в качестве основания - раствор гидроксида натрия.

Пример 44: соль {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой

Гидрохлорид этилового эфира {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты (430 мг, пример 41) помещали в воду (35 мл) и смешивали при перемешивании с 10%-ной соляной кислотой. Через 3 часа омыляли при кипячении с обратным холодильником. Растворитель отгоняли и остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток дополнительно очищали (на колонке) с силикагелем (смесь этилацетат/метанол 1:1), фракции, содержащие продукт, объединяли, растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток сушили вымораживанием. Получали 45 мг желаемого продукта.

Пример 45: соль {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой

Аналогично примеру 4 омыляли гидрохлорид этилового эфира 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты (пример 40), причем (пришлось) отказаться от ацетонитрила как растворителя.

Пример 46: 2-метоксиэтиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]карбаминовой кислоты

4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фениламин (70 мг, пример 20, промежуточный продукт 1, энантиомер В) растворяли в метиленхлориде (4,5 мл) и при перемешивании медленно прибавляли по каплям раствор 2-метоксиэтилового эфира хлормуравьиной кислоты (39 мг) в метиленхлориде (0,5 мл). После стояния в течение ночи растворитель отгоняли и остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, ацетонитрил удаляли на роторном испарителе и остаток смешивали с соляной кислотой и сушили вымораживанием. Получали 80 мг желаемого соединения.

Пример 47: 2-метоксиэтиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R или S)-ил)фенил]карбаминовой кислоты

Аналогично примеру 13 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин (пример 2, промежуточный продукт 1) вводили во взаимодействие с 2-метоксиэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты. Правда, от хроматографии можно было отказаться.

Условия:

Преп. ВЭЖХ:

Препаративную ВЭЖХ, если не указано иначе, проводили в следующих условиях:

Неподвижная фаза:Merck Purosper RP18 (10 мкМ) 250×25 ммПодвижная фаза:90% Н₂О (0,05% TFA)→90% ацетонитрил; 40 мин; 25 мл/мин

Методы LCMS:

Метод А:

Неподвижная фаза:YMC, J'сфера ODS, H80 20×24 мкм;Подвижная фаза:0 мин, 90% Н₂О (0,05% TFA); 2,5 мин, 95% ACN; 3,3 мин, 95% ACN; 3,35 мин, 90% Н₂О; 1 мл/мин; 30°С.

Метод В:

Неподвижная фаза:Merck Purosphere 3 мкм 2×55 мм;Подвижная фаза:0 мин, 95% Н₂О (0,05% TFA); 4 мин, 95% ACN; 5,5 мин, 95% ACN; 6,5 мин, 95% Н₂О; 0,5 мл/мин; 30°С.

Метод C:

Неподвижная фаза:Merck Purosphere 5 мкм 2×55 мм;Подвижная фаза:0 мин, 95% Н₂О (0,05% TFA); 3 мин, 95% ACN; 4,5 мин, 95% ACN; 5,5 мин, 95% Н₂О; 0,5 мл/мин; 30°С.

Метод D:

Неподвижная фаза:YMC, J'сфера ODS, H80 20×2 4 мкм;Подвижная фаза:0 мин, 90% Н₂О (0,05% TFA); 1,9 мин, 95% ACN; 2,4 мин, 95% ACN; 2,45 мин, 90% Н₂О; 1 мл/мин; 30°С.

Метод E:

Неподвижная фаза:Merck Purosphere 5 мкм 2x 55мм;Подвижная фаза:0 мин, 95% Н₂О (0,05% TFA); 3,5 мин, 95% ACN; 4,5 мин, 95% ACN; 5,5 мин, 95% Н₂О; 0,5 мл/мин; 30°С.

Метод F:

Неподвижная фаза:YMC, J'сфера ODS, H80 20×2,1 мм;Подвижная фаза:90% Н₂О (0,05% TFA)→95% ацетонитрил; 1,9 мин, 95% ацетонитрил; 0,5 мин→10% ацетонитрил; 0,05 мин; 1 мл/мин.

Метод G:

Неподвижная фаза:YMC, J'сфера ODS, H80 20×2,1 мм;Подвижная фаза:96% Н₂О (0,05% TFA)→95% ацетонитрил; 2,0 мин, 95% ацетонитрил; 0,4 мин→4% ацетонитрил; 0,05 мин; 1 мл/мин. Таблица 1
Аналитические данные соединений примеровПример №Время удерживания^*)СпособМ+Н⁺Способ11,402А485,1ESI1а1,774С485,3ESI21,469А485,1ESI2а3,420В485,1ESI31,512А485,1ESI3а1,519А485,1ESI4а1,828С485,2ESI4b1,806С485,3ESI50,879D485,1ESI60,933D424,2ESI6а0,937D424,2ESI70,951D454,2ESI7а0,958D454,1ESI80,902D514,2ESI8а0,9121D514,2ESI90,891D512,1ESI100,979D458,1ESI110,883D435,2ESI120,973D438,1ESI12a0,970D438,2ESI130,945D465,2ESI140,834D499,1ESI150,887D409,1ESI160,959D423,1ESI172,081E451,1ESI182,027E450,1ESI190,925D507,2ESI200,959D465,1ESI210,982D438,1ESI220,971D454,2ESI230,925D514,2ESI240,633D526,1ESI250,711D586,2ESI260,853D483,1ESI270,402D706,1ESI280,803D543,1ESI290,820D554,1ESI300,772D463,2ESI311,805E463,2ESI321,917E444,1ESI331,317E444,1ESI341,14F436,5ESI351,15F436,5ESI361,13F436,5ESI371,08F408,4ESI381,00F408,4ESI391,04F408,4ESI401,15F436,5ESI411,13F436,5ESI421,05G436,5ESI430,94G408,1ESI440,95G408,1ESI450,96G408,1ESI461,10G409,1ESI471,13F409,1ESI^*) Время удерживания относится к масс-спектрам

Фармакологические данные:

Описание пробы

В данной пробе определяли повышение внутриклеточного рН (рН_j) после подкисления, которое при функционально способных NHE наступало также в условиях, свободных от бикарбоната. Для этого рН_j определяли чувствительным к рН флуоресцентным красителем BCECF (Calbiochem, вводили предварительную стадию BCECF-AM). Сначала клетки загружали BCECF. BCECF-флуоресценцию определяли в "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Proton Technology International, South Brunswick, N.J., США) при длинах волн возбуждения 505 и 440 нм и длине волны эмиссии 535 нм и при помощи калибровочной кривой пересчитывали в рН_j. Клетки уже при обработке BCECF инкубировали в NH₄Cl-буферном растворе (рН 7,4) (NH₄Cl-буферный раствор: 115 мМ NaCl, 20 мМ NH₄Cl, 5мМ KCl, 1 мМ CaCl₂, 1 мМ MgSO₄, 20 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, 1 мг/мл BSA; рН 7,4 устанавливали 1М NaOH). Внутриклеточное подкисление индуцировали прибавлением 975 мкл не содержащего NH₄Cl буферного раствора (см. ниже) к 25 мкл аликвотам клеток, инкубированных в NH₄Cl-буферном растворе. Были зарегестрированы пследующие скорости повышения рН для NHE1 - две минуты, для NHE2 - пять минут и для NHE3 - три минуты. Для расчета ингибирующей способности испытуемых веществ сначала исследовали клетки в буферном растворе, в котором вообще или полностью не наступало повышения рН. Для полного повышения рН (100%) клетки инкубировали в Na⁺-содержащем буферном растворе (133,8 мМ NaCl, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl₂, 1,25 мМ MgCl₂, 0,97 мМ Na₂HPO₄, 0,23 мМ NaH₂PO₄, 5 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, рН 7,0 устанавливали 1М NaOH). Для определения 0%-ного значения клетки инкубировали в буферном растворе, свободном от Na⁺ (133,6 мМ холинхлорида, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl₂, 1,25 мМ MgCl₂, 0,97 мМ K₂HPO₄, 0,23 мМ KH₂PO₄, 5 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, рН 7,0 устанавливали 1М NaOH). Испытуемые вещества осаждали в Na⁺-содержащем буферном растворе. Повышение внутриклеточных рН для каждой концентрации вещества выражали в процентах к максимальному повышению. Из процентных значений повышения рН посредством программы Sigma-Plot вычисляли значение IC₅₀ каждого вещества для отдельных подтипов NHE.

В качестве примеров в таблице 2 представлены ингибирующие данные некоторых соединений примеров.

Таблица 2
Ингибирующие данные некоторых соединений примеров для NHE3Соединение примера (№)Значение IC₅₀ (мкМ)20,0036130,0176160,1594310,0291

Настоящее изобретение относится к новым производным 4-фенилтетрагидроизохинолинам, обладающим общей формулой I:

в которой R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н, F, CI, Br, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R5 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R6 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой Н, COOR60, -L-G; R60 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; L представляет собой -NR30CO-, -CONR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-; причем R30 и R31 независимо друг от друга представляют собой Н; G представляет собой группы C_a(OR32)_xH_2a+1-x, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О; C_b(OR32)_yH_2b-1-y, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О; С_сН_2с+1 причем две или более СН₂-групп могут быть заменены на О; -(CH₂)_z-COOR34, где атом Н группы -(CH₂)_Z - может быть замещен на группу OR32; -CR38R39-COOR40, -(CH₂)_z-SO₃R34; -(CH₂)_Z-N⁺R35R36R37; -CR38R39NR41R42; а равно 2, 3, 4, 5 или 6; х равно 2, 3, 4 или 5; R32 представляет собой Н; b равно 6; у равно 4; с равно 5; z равно 1 или 2; R34, R35, R36 и R37 независимо друг от друга представляют собой Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами; R38 представляет собой -(CH₂)_n-Y; n равно 1 или 3; Y представляет собой Н, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH₂, имидазол-4-ил; R44, R45 и R46 независимо друг от друга представляют собой Н; R39 представляет собой Н; R40 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; R41 и R42 независимо друг от друга представляют собой Н; причем по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен представлять собой группу -L-G, а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты. Также изобретение относится к лекарственному средству и его применению для лечения и профилактики ряда заболеваний. Технический результат: получены новые производные 4-фенилтетрагидроизохинолины, обладающие ингибирующим действием на NHE3. 9 н. и 5 з.п. ф-лы. 2 табл.

1. Соединения формулы I

в которой

R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R5 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R6 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой Н, COOR60, -L-G;

R60 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

L представляет собой -NR30CO-, -CONR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-;

причем R30 и R31 независимо друг от друга представляют собой Н;

G представляет собой группы

C_a(OR32)_xH_2a+1-x, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О;

C_b(OR32)_yH2b-1-y, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О;

С_сН_2с+1, причем две или более СН₂-групп могут быть заменены на О;

-(CH₂)_z-COOR34, где атом Н группы -(CH₂)_Z- может быть замещен на группу OR32;

-CR38R39-COOR40;

-(CH₂)_z-SO₃R34;

-(CH₂)_Z-N⁺R35R36R37;

-CR38R39NR41R42;

а равно 2, 3, 4, 5 или 6;

х равно 2, 3, 4 или 5;

R32 представляет собой Н;

b равно 6;

у равно 4;

с равно 5;

z равно 1 или 2;

R34, R35, R36 и R37 независимо друг от друга представляют собой Н или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

R38 представляет собой -(CH₂)_n-Y;

n равно 1 или 3;

Y представляет собой Н, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH₂, имидазол-4-ил;

R44, R45 и R46 независимо друг от друга представляют собой Н;

R39 представляет собой Н;

R40 представляет собой Н, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R41 и R42 независимо друг от друга представляют собой Н;

причем по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен представлять собой группу -L-G,

а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты.

R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, СН₃, СН₂СН₃;

R5 представляет собой Н, СН₃, СН₂СН₃;

R6 представляет собой Н, СН₃, СН₂СН₃;

R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой Н, COOR60 или группу -L-G;

R60 представляет собой Н, СН₃, СН₂СН₃;

L представляет собой -NR30CO-, -CONR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-;

причем R30 и R31 независимо друг от друга представляют собой Н;

G представляет собой группы

C_a(OR32)_xH_2a+1-x, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О;

C_b(OR32)_yH_2b-1-y, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О;

С_сН_2с+1 причем две или более СН₂-групп могут быть заменены на О;

-(CH₂)_z-COOR34, причем 1 Н-атом группы -(CH₂)_z- может быть заменен на группу OR32;

-CR38R39-COOR40;

-(CH₂)_z-SO₃R34;

-(CH₂)_z-N⁺R35R36R37;

-CR38R39NR41R42;

а равно 3, 4, 5 или 6;

х равно 2, 3, 4 или 5;

R32 представляет собой Н;

b равно 6;

у равно 4;

с равно 5;

z равно 1 или;

R34, R35, R36 и R37 независимо друг от друга представляют собой Н, СН₃, СН₂СН₃;

R38 представляет собой -(CH₂)_n-Y;

n равно 1 или 3;

Y представляет собой Н, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH₂, имидазол-4-ил;

R44, R45 и R46 независимо друг от друга представляют собой Н;

R39 представляет собой Н;

R40 представляет собой Н, СН₃, СН₂СН₃;

R41 и R42 независимо друг от друга представляют собой Н;

причем по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен представлять собой группу -L-G,

а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты.

R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, СН₃, СН₂СН₃;

R5 представляет собой СН₃;

R6 представляет собой Н;

R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой Н, COOR60 или группу -L-G;

R60 представляет собой Н, СН₃, СН₂СН₃;

L представляет собой -NR30CO-, -CONR30-, -NR30CONR31 -, NR30COO-;

R30 и R31 независимо друг от друга представляют собой Н;

G представляет собой группы

C_a(OR32)_xH_2a+1-x, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О;

C_b(OR32)_yH_2b-1-y, причем одна или более СН₂-групп могут быть заменены на О;

С_сН_2с+1, причем две или более СН₂-групп могут быть заменены на О;

-(CH₂)_z-COOR34, причем 1 Н-атом группы -(CH₂)_Z- может быть замещен на группу OR32;

-CR38R39-COOR40;

-(CH₂)_Z-SO₃R34;

-(CH₂)_Z-N⁺R35R36R37;

-CR38R39NR41R42;

а равно 3,4, 5 или 6;

x равно 2, 3, 4 или 5;

R32 представляет собой Н;

b равно 6;

у равно 4;

с равно 5;

z равно 1 или 2;

R34, R35, R36 и R37 независимо друг от друга представляют собой Н, СН₃, СН₂СН₃;

R38 представляет собой -(CH₂)_n-Y;

n равно 1 или 3;

Y представляет собой Н, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH₂, имидазол-4-ил;

R44, R45 и R46 независимо друг от друга представляют собой Н;

R39 представляет собой Н;

R40 представляет собой Н, СН₃, СН₂СН₃;

R41 и R42 независимо друг от друга представляют собой Н;

причем по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен представлять собой группу -L-G,

а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты.

[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3-(S)-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3-(R)-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид 2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3-ил)мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-]N'-(этансульфокислота-2-ил)}мочевины,

хлорид{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(этил-2-триметиламмоний}мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2-ил)}мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N-(4-амид янтарной кислоты-2-ил)}мочевины,

3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)бензамид,

3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)бензамид,

2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]-3-гидроксипропионовая кислота,

2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарная кислота,

4-амид 2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты,

N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-[5-гуанидинопентановая кислота-2-ил]мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2-ил)}мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2-ил)}мочевины,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевина,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)изофталевой кислоты,

2-[3-(1-карбокси-2-гидроксиэтилкарбамоил)-5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]-3-гидроксипропионовая кислота,

[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид 2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты,

[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид 2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты,

амид 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-ил)фенил]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты,

амид 2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-ил)фенил]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо }уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо }уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо }уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

{3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

2-метоксиэтиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]карбаминовой кислоты и

2-метоксиэтиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты.

[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3-(S)-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

[3-(R)-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-амид(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексановой кислоты,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((4R,5S,6R)-2,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3-ил)мочевина,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(этансульфокислота-2-ил)}мочевины,

хлорид {N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(этил-2-триметиламмоний)}мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-28-ил)}мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-28-ил)}мочевины,

3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)бензамид,

3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)бензамид,

(S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]-3-гидроксипропионовая кислота,

(S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарная кислота,

4-амид (S)-2-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]янтарной кислоты,

N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-N'-[5-гуанидинопентановая кислота-2(S)-ил]мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2(S)-ил)}мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]-N'-(4-амид янтарной кислоты-2(S)-ил)}мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]-N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2(S)-ил)}мочевины,

{N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]-]N'-(3-гидроксипропионовая кислота-2(S)-ил)}мочевины,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]-3-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)мочевина,

1-[3-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевина,

1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)мочевина,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N'-бис-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)изофталевой кислоты,

амид 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)изофталевой кислоты,

(S)-2-[3-((S)-1-карбокси-2-гидроксиэтилкарбамоил)-5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензоиламино]-3-гидроксипропионовая кислота,

[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид(S)-2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты,

[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид(S)-2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты,

амид(S)-2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-ил)фенил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты,

амид(S)-2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-ил)фенил]-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусной кислоты,

(3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(R)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

{3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4(S)-ил)фенил]уреидо}уксусная кислота,

2-метоксиэтиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(R)-ил)фенил]карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(S)-ил)фенил]карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(R)-ил)фенил]карбаминовой кислоты и

2-метоксиэтиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4(S)-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

а также их фармацевтически приемлемые соли и соли трифторуксусной кислоты.