ки приемлемой аддитивной соли кислоты.
Восстановление обычно проводят путем каталитического гидрирования, при к ртором раствор соединения формулы И. в изопропиловом спирте, содержащий никель Ренея в качеству катализатора, оставляют на ночь при встряхивании в атмосфере водорода „ при начальном давлении 3,515 кг/см при комнатной температуре. Фильтрация отработанного катализатора, сопровождаемая удалением растворителя из фильтрата, приводит к выделени желаемого 4 -дезокси-4 -амино-замещенного противомикробного агента формулы 1 Отделение целевого продукта из примесей осуществляют следующим образом.
Водный раствор продукта экстрагируют при постепенном увеличении значения рН, так что нейтральные или неосновные материалы экстрагируются при более низких рН, а целевой продукт экстрагируется при рН 9,0. Экстрагирующие растворители, которыми являются либо этилацетат„ или диэтиловый эфир, промьшают рассолом или водой, сушат над сульфатом натрия и целевой продукт получают удалением растворителя.
Дополнительная очистка, если таковая необходима, выполняется с помощью хроматографии на колонке с силикагелем по известным методам.
Кислотами, дающими фармацевтически приемлемые анионы, могут быть хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, серная или сернистая, фосфорная, уксусная , молочная , лимонная, винная, янтарная , малеиновая, глюконовая и аспаргиновая кислоты.
Стереохимия исходных материалов, приводящих к получению антибактериальных агентов, согласно предлагаемому изобретению, не отличается от природного материала.
Новые производные 4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина обладают активностью in vitro против различных грамположительных микроорганизмов, таких как Staphy ococcus aureus и Streptococcus pyogenes и против некоторых грамотц ицательньгх микроорганизмов, имеющих сферическую и эллипсоидную форму (кокки). Их активность легко продемонстрировать на
тестах in vitro против различных микробов в среде сердечно-мозговой вытяжки обычным методом серии двукратного разбавления. Активность in vitro делает их полезными для локального применения в виде мазей, кремов и т.д., для целей стерилизации, например, предметов обихода в комнате больного и в качестве промышленных антимикробных препаратов, например, для обработки воды, контроля шлама и для предохранения картин и дерева.
Для использования in vitro , т.е.
5 при локальном применении часто бывает целесообразным сочетание выбранного продукта с фармацевтически приемлемым носителем, таким как растительное или животное масло или смягчающий крем. Аналогично этому они
могут быть растворены или диспергированы в жидких носителях или растворителях. Таких как вода, спирт, многоатомные спирты или их смеси или в
5 других фармацевтически приемлемых инертных средах, т.е. в среде, которая не воздействует отрицательно на активный ингредиент. Для этих целей обычно могут быть применены концентQ рации активного ингредиента примерно от 0,01 до 10 вес.%.
При использовании in vitro эти новые соединения могут быть введены через рот или парентерально, т.е. подкожной или внутримышечной инъекцией в дозе от 1 мг/кг до 200 мг на 1 кг веса тела в сутки. Интервал доз .составляет от 5 мг/кг до 1000 мг/кг веса тела в сутки. Носителями, пригодными для парентеральной инъекции могут быть либо жидкости, такие как вода, изотонический раствор, изотоническая декстроза, раствор Рингерса, либо безводные, такие как жирные масла растительного происхождения (хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло), диметилсульфоксид и другие везводные носители, которые не влияютна терапевтическую эффективность препарата
0 и нетоксичны в применяемом объеме
или соотношении (глицерин, пропилен гликоль, сорбит). Могут быть приготовлены импровизированные препараты в растворах перед введением. Такие полезные смеси включают жидкие разбавители, например, пропиленгликоль,диэтилкарбонат, глицерин, сорбит и т.д., буферные агенты, гиалуронидазу, местные анестезирующие средства и минеральные соли для придания желаемых фармакологических свойств. Эти соединения могут также сочетаться с различньми фармацевтически приемлемыми Инертными носителями, включающими твердые разбавители, жидкие носители, нетоксичные органические растворители в виде капсул, таблеток лепешек, сухой смеси, суспензии, раствора, эликсира и парентерального раствора или суспензии. Соединения используют в различных дозированных формах в концентрациях от 0,5 до 90 вес.%., Пример 1.а)11,2 -диацетил -4 -дезокси-4 -аминоолеандомицин. Суспензию 1 г никеля Ренея, отмытого в 25 kn изопропанола, содержащую 250 МП 0-ацетоксима П,2 -диацетил-4 -дезокси-4-оксролеандомицина, взбалтьшают в атмосфере водорода при начальном давлений 3,515 кг/см при комнатной температуре в течение суток. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженно давлении и получают 201 мг целевого 11,2 -диацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина. ямр ((f, CDCf3) 3,43 (зн) s; 2,70 (2Н) m; 2,30 (6Н) S и 2,10(6Н) 6) Полученные 201 мг продукта нагревают при температуре кипения с об ратным холодильником в метаноле {10 мл) в течение 1 ч и получают 1,1-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицин, т.пл. 157-160 С. П р и м е р 2. -1-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицин двухлористоводородный. К 7,26 г 11-ацетил-4 -дезокси-4-аминоолеандомицина в 50 мл сухого этилацетата добавляют 20 мл 1 н.рас вора хлористого водорода в этилацетате и полученный раствор концентри руют досуха при пониженном давлении Остаток растворяют в порошок с эфиром, фильтруют и получают желаемый продукт в виде соли. Аналогичным образом аминосоединения предлагаемого изобретения .превращают в их двукислые аддитивные соли. Пример 3. П,2-диацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицин хлористоводородный. Повторяют процесс, описанный в примере 2. Кроме того, добавляют 24« 10 мл 1 н.раствора хлористого водорода в,этилацетате. Раствор концентрируют в вакууме досуха, оставшуюся кислую хлористоводородную соль растирают в порошок с эфиром и фильтруют. Аналогичным образом предлагаемые аминосоединения превращают в их кислые аддитивныесоли. Пример 4. К 96С мг 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина в 6 мл ацетона при добавляют 18 мл воды, с последующим введением 175 мг аспаргиновой кислоты. Смесь нагревают в противотоке до получения мутноватого раствора. Смесь фильтруют, горячий и чистьй фильтрат концентрируют для удаления ацетона. Оставшийсяраствор сушат замораживанием и получают в остатке желаемый продукт - аспаргинат 11-ацетил-4 -дезокси-4 -аминоолеандомицина. Формула изобретения Способ получения производных 4 -аминоолеандомицина общей формулы I к 5Г). ft О HjC-jj-O, V , 8 V HH где R - водород или ацетил, или их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивньк солей, отличающийся тем, что соединение формулы И. СНз-0 lf((JHs)2 CHfO Г о V rS fl «5 5-5-0, 1 (.. Г I VO//,ON .11 I
888624. 8
подвергают каталитическому гидрирова-в виде фармацевтически приемлемых
нию в присутствии иикеля Ренен, вкислотно-аддитивных солей,
среде иэопропанола при комнатной тем-Источники информации,
пературе и, если необходимо, проводятпринятые во внимание при экспертизе
гидролиз в метаноле при кипячении сj f. Каррер П. Курс органической
последующим выделением целевогохимии. Под ред. М.Н.Колосова, Л.,
продукта в свободном состоянии или1960, с. 162.
