с диметилсульфоксидом или трифторуксусным ангидридом с последующим контактированием реакционной смеси с триэтиламином, или с N-хлорсукцинимидом и диметилсульфидом с последующим контактированием реакционной смеси с триэтиламином. Продукт выделяют путем отфильтровывания отработанного катализатора и удаления растворителя в вакууме. Остаток последовательно обрабатывают водой и основной продукт отделяют от неосновных путем экстракции из воды, изменяя величину рН. Катализатор (никель Ренея можно использовать в различных количествах в зависимости от быстроты проведения реакции, например 10-200 вес.% от веса исходного соединения I I.. На скорость реакции также влияет давление газообразного водорода в реакторе гидрирования. Для обеспечения обычного времени протекания реакции предпочтительно давление 7, 03 кг/с Кроме того, восстановление удобнее проводить при температуре окружающей среды. Время реакции зависит от многочисленных факторов: температуры давления, конце-нтрации и характеристических вязкостей реагентов. При прове дении в указанных вь1ше условиях, реакция завершается в течение 12-2 ч. Гидролиз 2 -ацетильнс5й группы из соответствующего производного 2 -ацетил-4 -дезокси-4 -амино-эритромицина А можно осуществить, если оставить раствор указанного соединения в метаноле выстаиваться при комнатной темпе ратуре в течение ночи, При выделении целевого 4 -дезокси-4 -амино-эритромицина А из неосновных, побочных продуктов или исходных соединений необходимо учитывать основ ную природу конечного продукта. Водный раствор продукта экстрагируют в интервале постепенно возрастающих величин рН, так что нейтральные или неосновные продукты экстрагируются при более низких значениях рН, а целевой продукт - при значениях рН, превышающих 5. Растворитель для экстракции (хлороформ) промывают солью и водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают целевой продукт, В случае необходимости проводят дополнительную очистку с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в соответствии с известными методиками. Амины формулы I обычно разделяют с помощью селективной кристаллизации из диэтилового эфира. Стереохимия исходных материалов, приводящих к получению антибактериального агента, такая же, как и у природных материалов. Окисление 4 -гидроксильных групп кетоны и последующее превращение последних в 4-амины позволяет производить стереохимическое изменение 4-заместителя по сравнению с природным , продуктом. Когда же соединение формулы II превращают в амины по вышеописанной методике, возможно образование двух эпимерных аминов. Оказывается, что оба эпимерных амина присутствуют в конечном продукте в различных соотношениях, которые зависят от выбранного способа синтеза. Если выделенный продукт содержит преимущественно один из эпимеров, то этот эпимер можно очистить путем повторной перекристаллизации из подходящего растворителя до постоянной точки плавления. Хотя указанную смесь эпимеров можно разделить с помощью известных способов , выгоднее использовать ее в том виде, в котором ее выделили из реакции. Однако часто предпочтительнее очистить смесь эпимеров с помощью по крайней мере одной перекристаллизации из соответствующего растворителя, а затем - с помощью колоночной хроматографии высокого давления, рас пределения между растворителями или iрастирания в соответствующем растворителе. Указанная очистка, если нет необходимости в разделении эпимеров, приводит к удалению исходных соединений и побочных нежелательных продуктов. Оба эпимера указанного соединения обладают одним и темже типом активности, т.е. активностью в- Качестве антибактериальных агентов, п„ I кI II Предлагаемый ч -дезокси-ч -амино-эритромицин А демонстрирует in vitro активность против различных грамположительных микроорганизмов, например Storphylococcus anreus и Streptococcus anreus, и против некоторых грамотрицательных микроорганизмов, например сферической или эллипсоидальной формы (кокки), Его активность подтверждается при in vitro испытаниях против различных микроорганизмов в сердечно-мозговой вытяжке в качестве среды с помощью обычной методики двукратного серийного разбавления. Активность in vitro делает его полезным при наружном применении в ви- де мазей, кремов и т.п., при стерили зации, например предметов в комнате больного, и в качестве промышленных антимикробных препаратов, например при обработке воды, слизистых поверх ностей, для предохранения красок и д При использовании in vitro, напри мер, для наружного применения желательно соединять выбранный продукт с таким фармацевтически приемлемым носителем, как растительное или минера ное масло или мягчительные кремы. Ег можно также растворить или диспергировать в жидких носителях или раство рителях, таких, как вода, спирт, гли коли или их смеси,.или в других фармацевтически приемлемых инертных средах, т.е. таких, которые не оказы вают вредного воздействия на активные ингредиенты. Для этого используют концентрации активных ингредиентов в пределах от 0,01 до около 10 вес. в расчете на всю композицию Кроме .того, предлагаемое соединение является активным против грамположительных и некоторых грамотрица тельных микроорганизмов, например Pasteurellu multocielo и Neisseriosicca in vivo, при оральном и/или парэнтеральном- приеме или при вве-дении животными человеку. Их in vivo активность более ограничена с точки зрения чувствительности организмов и ее определяют с помощью обычном методики, включающей инфицирование мышей одинакового веса тестовым организмом и соответственную обработку их при оральном или подкожном введении тестовых соединений. Например десяти мышам делают внутрибрюшинные прививки подходящих разбавленных культур, содержащих приблизительно от одной до десяти ЛД (низшая концентрация организмов, при водящая к 100 -ному летальному исходу) . Одновременно проводят контрольные тесты, в которых мышам делают прививки более сильно разбавленных культур как проверку на возможные ва риации в вирулентности тестовых орга низмов. Тестовое соединение вводят через полчаса после инокуляции и пов торяют спустя k, 2k и k8 ч. Выживших мышей выдерживают еще в течение четы 9 рех дней после последней обработки и подсчитывают число выживших особей. При применении in vivo предлагаемое соединение можно принимать орально или парэнтерально, например, при подкожных и внутримышечных инъекциях в дозах от около 1 до около 200 мг/кг живого веса в день, желательно от около 5 до OKOJ10 100 мг/кг, но предпочтительно от около 5 до около 50 мг/кг живого веса в день. Растворителями, пригодными для парэнтеральных- инъекций, являются такие водные среды, как вода, иэотонический солевой раствор, изотоническая декстроза, раствор Рингера, или такие неводные среды,как жирные масла растительного происхождения (хлопковое, земляного ореха, кукурузное кунжутное), диметилсульфоксид и другие неводные растворители, которые не влияют на терапевтическую эффективность препаратов и не оказывают токсическое действие в используемых объемах или пропорциях (глицерол, пропиленгликоль, сорбитол. Кроме того, с их помощью могут быть приготовлены композиции для импровизированного приготовления растворов перед применением. Такие растворители могут включать жидкие разбавители, например пропиленгликоль, диэтилкарбонат, глицерол, сорбитол и т.д., буферные агенты, гиалуронидазу, местные анестезирующие средства и неорганические соли для того, чтобы получить желательные фармацевтические свойства. Предлагаемое соединение можно также соединять с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями, включая твердые разбавители, водные среды, нетоксичные органические растворители в форме капсул, таблеток, сухих смесей, суспензий, растворов, эликсиров и парэнтеральных растворов или суспензий. Его используют в различных дозировках, причем уровень концентраций меняется от 0,05 до около 90 по весу от всей композиции, Пример 1 . А. 2-Ацетил-V-дезокси-4 -амино -эритромицин А. Смесь из Н,0 г 2 -ацетил-V-дезокси- -окси-эритромицин А о-ацетилоксима и 60 г промытого изопропанолом никеля Ренея в ЦОО мл изопропанола перем.ешивают в атмосфере водоро- , да при первоначальном давлении 1000 фунтов на кв. д1ойм (примерно 70, в течение ночи при комнатной темпера
