2-Бромэргозин или его аддитивно-кислые соли,проявляющие гипотензивную активность Советский патент 1981 года по МПК C07D519/02 A61K31/48 A61P9/12 

(54) 2-БРОМЭРГОЗИН ИЛИ ЕГО АДДИТИВНО-КИСЛЬШ СОЛИ ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретнее к 2-бромэргозину форму.пы CHj QHi СОТЯНИ4Ф ,U4« Н (H2CH((5ll5)2 или его аддитивно-кислым солям, обл дающим гипотензивным действием. Указанные свойства позволяют при менять эти соединения в медицине в качестве фармацевтических препарато Известен эргозин, который оказывает сокращающее действие на гладку мускулатуру и вызывает угнетение симпатических функций вегетативной нервной системы 1. Цель изобретения - расширение ассортимента фармакологически актив ных алколоидов. Цель достигается применением новой химической структуры - 2-бромэргозина/ которая выражается формулой Г, или его аддитивно-кислых солей. 2-Брсмэргозин получают селективным бромированием эргозина в положении 2. В качестве бромирующих агентов используют пирролидон гидротрибромид, N-бромзамещенные соединения, диоксан-дибромид, З-бром-4,5-диалкил-2-оксазолидоны. Процесс проводят при комнатной температуре или небольшом нагревании в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии радикального инициатора, например 2,2-азобис (2-метилпропионитрила). При использовании N-бром-. соединений и диоксандибромида процесс предпочтительно проводят при 40 - 50°С, а в случае пирролидонгидротрибромида - при комнатной температуре. В качестве растворителя предпочтительно используют циклические эфиры, например, диоксан и тетрагидрофуран, или хлоруглеводороды, например, хлороформ или метиленхлорид. Пример. 9,54 г (17,4ммоль) эргозина растворяют в 180 мл диоксана и к раствору при перемешивании в инертной атмосфере добавляют 3,52г

(19,8 ьмоль) N-бромсукцинимида, астворенного в 60 мл диоксана, наревают 10 мин при 40С. Затем реакионную смесь упаривают в вакууме. статок распределяют в делительной оронке между 200 мл водяного 2н. аствора карбоната натрия и 300 мл етилёнхлорида. Метиленхлоридные экстракты объединяют и сушат в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл метилёнхлорида и хроматографируют через заполненную нейтральной окисью алюминия (активность П-Ш по.Брокманну) колонну. Элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,2 % этанола. Фракции, содержащее 2-бромэргозин, сушат в вакууме. Сухое вещество перекристаллиэовьтают из этилацетата, получают 4,33 г (34,8 % от теории) чистого, кристаллического 2-бромэргозина с составом Сдд H bNg-C Br СН Трд 183-185°С (с разложением) , удельное вращение d- -9l,6°(c.l, хлороформ) .

П р и м е р 2. 5,47 г (10 ммоль) эргозина растворяют в 200 мл диоксана и к раствору при перемешивании в инертной атмосфере и при комнатной температуре прибавляют раствор 6,94г (14 ммоль) пирролидон-Гидротрибромида в 1500 мл диоксана. Реакцию заканчивают, когда образуется гомогенная смесь. Реакционную смесь сушат в вакууме. Остаток очищают путем распределения между водой и органической фазой и колоночной хроматографией, как описано в примере 1; получают 5,81 г (81,3 % от теории) 2-бромэргозина.

ПримерЗ. 5,47 г (10-ммоль) эргозинарастворяют в 100 мл метилёнхлорида и к раствору при перемешивании и при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляют раствор 6,94 г (14 ммоль) пирролидонгидротрибромида в 300 мл метиленхлорида. Реакционную смесь упаривают до половины первоначального объема и 3 раза экстрагируют по 200 мл 2н. карбоната натрия. Метиленхлоридный раствор непосредственно хроматографируют через силикагелевую колонку и элюируюТ метиленхлоридом, к которому постепенно добавляют от О до 20 % диоксана. Фракции, содержащие 2-брс 1Эргозин, сушат и перекристаллизоЬывают из этилацетата. Получают 5,06 г, или 70,7 % от теории 2-б омэргозина.

Прим ер 4. 2,42г (3,86 ммоль) 2-бромэргозина растворяют в 20 мл этанола, который содержит 0,22 мл (4,24 ммоль) метансульфоновой кислоты и при перемешивании выливают в 400 мл диэтилового эфира. После фильтрации и сушки осадка получают 2,49 г или 89,4 % от теории хорошо растворимого в воде 2-бромэргозинметансульфоната, т.пл. 191-192°С, 104° (с.1, хлороформ).

Пример5. По способу,описанному в примере 4, получают с выходом 90 % 2-бромэргозин-этансуль5 Фонат, т.пл. 181-186 С. d 100° (с.1, хлороформ).

П р и м е р 6. По способу , описанному в примере 4, получают с выходом 88 % 2-бромэргозин-сульфат, т.пл. 155-162°С (с разложением) , i (с.0,5 вода).

П р и м е р 7. По способу, описанному в примере 4, получают с выходом 86 % 2-бромэргозин-тартрат, т.пл. 169-113 С, W 85°(с.1,хлороформ/метанол 1:1).

2-Бромэргозин обладает гипотензивным действием, воздействует на Q сокращение сердечной камеры (положительное инотропное действие) и на . сердечную частоту (отрицательное хронотропное действие), ингибирует вызванное адреналином и серотонином „ повышение кровяного давления.

Действие на артериальное кровяное давление.

Действие на кровяное давление нор-; мотенсивно наркотизированных крыс.

Наркотизированным крысам Вистара 0 канюлируют артерию Carotis communis и кровяное давление регистрируют при помощи мини-трансдуктора на динографе типа Беккманн. Частоту сердечной деятельности регистрируют на 5 динографе при помощи кардиографа.

2-Бромэргозин вводят при помощи аппаратуры для медленного вливания внутривенно-в дозах 10, 20, 50, 150, 450, 1 500 и 4500 мг/кг веса тела в Q Ьепа JuguEaris.

Результаты в табл. 1 показывают, что, благодаря повышению дозы, достигалось более сильное понижение систолического и диастолического давления, тогда как давление пульса

возрастало.

Таблица 1

- Снижение систолического и диастолического давления. t - Возрастание давленияпульса. Указанные дозы вызывали ингибирование гипертензивных рефлексов в каротидном синусе или приводили к депрессии возрастания давления, ко торая вызывалась односторонней оккл зией артерии. Действие на.понижение давления у шпинальных крыс. Крысы Вистара были спинализиро ваны в уретановом наркозе (спинной мозг был разделен в области второго шейного позвонка) и присоединены к аппаратуре для искусственного дыхания (B.Me sungen), благодаря чему было отключено центральное регулирование кровяного-давления, У живот ных это приводило к снижению кровя ного давления 50 мм рт.ст. Результаты исследования показали что 2-бромэргозин-метансульфонат воздействует на снижение кровяного давления только при внутривенных дозах 450-мг/кг, так что оно повышается в направлении нормального кр вяного давления. Соединение имеет аналогичное дигидроэрготоксину и дигидроэрготамину вазоконстрикторно ; действие и способствет сокращению гладкой мускулатуры кровеносных сосудов . Действие на адреналиновую гипёртензию у наркотизированных крыс. У крыс Вистара, которые были нар котизированы уретаном и подготовлен для регистрации кровяного давления в контрольной части опыта путем вну ривенно -о применения адреналина в дозах 10 мг/кг, дважды была вызвана кратковременная гипертензия, затем был введен 2-бромэргозин-метансульфонат в дозах по 10. 20, 50, 150, 450, 150 и 450 мг/кг и спустя 3 м был применён адреналин в тех же дозах, что и в контрольной части опыт Минимальная ингибирующая доза для 2-бромэргозин-метансульфоната составляет 10 мг/кг. При более высоких дозах наступает инверсия адреналинового действия. Опыты показывают, что 2-бромэргозин-метансульфонат ингибирует воздействие адреналина на кровяное давление примерно в той же мере, что и дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин. Вероятно, что .действие является результатом конкурентного антагонизма 2-бромэргозинметансульфоната и адреналина по отношению к oi-адренергическим рецепторам . Действие на вызываемую серотони- ном гипертензию у спинальных крыс. Были применены спинализированные крысы Вистара, у которых спинной мозг был разделен в области второго шейного позвонка в уретановом наркозе. Результаты опытов доказывают,что примененный внутривенно 2-бромэргозин-метансульфонат в дозе 150 мг/кг заметно снижает действие серотонина по сравнению с контролъньм действием этого соединения. В этой доЗе 2-бромэргозин-метансульфонат действует аналогично дигидроэрготоксину и дигидроэрготгилину. Действие на нормотензивнЕлх крыс. В качестве подопытных животных были применены 10 нормотензивных крыс Вистара обоего пола с весом тела 200-250 г. 2-Бромэргозин-метансульфонат применяли в дозах 5 мг/кг/сутки внутрибрюшинно и измеряли систолическое кровяное давление. Кровяное давление, к началу опыта составлявшее 123-127 мм рт.ст., постепенно снижалось, на 8-10 день после начала лечения достигало 95105 мм рт.ст. Это значение оставалось неизменным до конца опыта или до 30 сут.

Действие на спонтанно гипертензивных крыс.

В этом опыте были применены группы по 10 спонтанно гипертензивных крыс Окамато Аоки РЗО обоего пола с весом 200-250 г. 2-Бромэргозин-метансульфонат применяли внутрибрюшинно в дозах 5 мг/кг/сутки и измеряли кровяное давление.. Систолическое кровяное давление, которое к началу опыта составляло 174-177 мм рт, . ст., в течение 6-10 сут понизилось до 135140 мм рт.ст. Несмотря на то, что лечение было продолжено, кровяное давление до конца опыта или 30 дней не изменялось.

Действие на дезоксикортикостероидацетат-гипертензивных крыс.

У молодых.крыс Вистара обоих полов . С весом 40 г гипертензию вызывали за счет того, что животным проводили одностороннюю нефрэктс1МЙ1о/ Затем животным подавали стандартный промышленный корм и 1 %-ный раствор хлористого натрия ad gibitum.

Спустя 7 сут после произведенной односторонней нефрэктомии 2 раза в неделю внутримышечно вводили 38мг/кг ;дезоксикортикостероид-ацетата (ДОКА) в виде 0,1 %-ной микросуспензии в 5 %-ном растворе Твин 80, к которому добавляли 0,5% карбоксиметилцеллюлозы. После б-недельного.применения ДОКА систолическое кровяное давление достигало максимального значения.

Затем начинали внутрибрюшинное применение 2-бромэргозин-метансульфоната в дозах 5 мг/кг. У животных контрольной группы кровяное давленые оставалось повышенным только 2-3 недели и затем понижалось до 135 мм рт.ст. У крыс, которых лечили 2-бромэргозин-метансульфонатом в противоположность этому, снижение кровяного давления начиналось уже к началу лечения. В течение 10-12 су кровяное давление снизилось до исходного значения 189-187 мм рт.ст. по отношению к контрольной группе до своего низшего значения 135-140 мм рт.ст.

Разница между обеими группами изза упомянутого спонтанного снижения кровяного давления у контрольной группы была меньше.

Действие ,2-бромэргозина на сердце

При опытах с нормотензивными наркотизированными инкатными и спинальными крысами 2-бромэргозин-метилсульфонат в эффективных дозах вы: зьшал брадикардию.

Действие 2-бромэргозин-метансульфоната на сердце в стекле было исследовано на изолированном сердце морской свинки. 2-Бромэргозин- . метансульфонат вводили при помощи аппаратуры для медленного введения (B.MeCsungen) . Результаты приведены в табл. 2.

Из представленных результатов видно, что 2-бромэргозин оказывает на изолированное сердце воздействие, которое количественно равно воздействию эрготс1мина. IТаблица 2