Способ получения 2-оксопирролидин-N-алкиламидов Советский патент 1981 года по МПК C07D207/26 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСОПИРРОЛИД1Ш-МI

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-оксопирролидин-М-алкйламидов, которые находят применение в медицине .

Известен способ получения 2-оксопирролидин-М-алкиламидов общей формулы

{CHtj,,CONHi

где п О,1,2,

взаимодействием 2-оксопирролидин-натрия с и -галоидзамещенными алкиламидами 1 .

Известен также способ получения 2-оксопирролидин-М-бутирамида действием жидкого аммиака на Т-бутиролактон при высоких температурах и давлении С21.

Недостатком способов является в nepBON случае сложность получения одного из исходных ветеоти, а именно оксопроизводного пирролидии-натрия, -АЛКИЛАМИДОВ

кроме того, последний в процессе обработки самопроизвольно полимеризуется, а во втором - проведение процесса при высоких температуре и давлении и образование указанного соединения как побочного продукта.

Цель изобретения - упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.

Указанная цель достигается тем ,

10 что согласно способу получения 2-оксо-пирролидин-М-алкиламидов общей

форму.пы

d.

( (СИг СОЩ

где п - целое число 1-4, в качестве пирролидин-натрия исполь20зуют сукцинимид общей формулы

I

No и продукт его конденсации с и -галоге нал кил амидом общей формулы Ha8tCW,j)nCONHQ ( где Hal - хлор или бром, п - целое число 1-4, представляющий собой 2,5-диоксопирролидин-М-алкиламид общей формулы {NHf)CONHf где п имеет указанное значение, электролитически восстанавливают в кислой среде. Сукцинимид натрия подвергают взаимодействию с UJ -галоидзамещенны ми алкиламидами в этаноле, диметилформамиде, толуоле или другом подходящем растворителе при 80-150-С, превращают в N-алкиламиды 2,5-оксопирролидина. Эти соединения в дальнейшем подвергают электролитическому восстановлению предпочтительно при О-ЗО С в ячейке для электролиза с металлическим катодом (например свинцовым) с применением диафрагмы в кислой среде при постоянной плот ности тока предпочтительно от 5 до 8 А. В качестве анода могут служить такие металлы, как платина или свинец. За течением реакции можно проследить методом тонкослойной хроматографии. Обработка электролит после проведенной реакции путем , нейтрализации щелочью при 0-5°С, фильтрации и вьшаривания фильтрата досуха в вакууме дает кристал-личес кий сырой продукт, из которого с помощью подходящего растворителя, например этанола, можно экстрагиро вать желаемый продукт. Из полученн го раствора после вьтаривания можно получить чистый продукт кристал лизацией известными методами. Преимущества предлагаемого способа в сравнении с известными, которые основаны на применении в качестве исходного продукта натрие вой соли пирролидона, состоят в то что для получения сукцинимида натрия можно отказаться от использова ния металлического н.атрия или гидр да натрия, так что получают промежуточный для электролиза продукт очень пролтым способом с хорошим выходом и Достаточной чистотой, и что применение электролитического 14 восстановления для получения соединений приводит к очень хорошим количественным и качественным результатам. Весь способ в целом характеризуетс я простотой осуществления, незначительным загрязнением окружающей среды, а также низкой стоимостью исходного сырья. Кроме того, создан единый способ получения известных соединений, получаемых различными способами. Получение 2,5-диоксопирролидин-N-алкиламидов, Пример 1. 2,5-Диоксопирролидий-Ы-ацетамид. 18,78 г (0,155 моль) сукцинимида натрия и 14,50 г (0,155 моль) хлорацетамида в 500 мл этанола нагревают до кипения в течение 5 ч при охлаждении обратным холодильником. Выделившиеся кристаллы хлористого натрия отфильтровывают. Из раствора в течение 48 ч выделяют 9,4 г продукта. Точка плавления 140-143 0. После фильтрации продукта выпаривания этанола в вакууме досуха и кристаллизации из этанола получают еще 10,4 г продукта, точка плавления 140-143°С. Общий выход 19,8 г (81,8%-). Вычислено,%: С 46,15, Н 5,16, N 17,94. (156,14). Найдено,%: С 46,30, Н 5,02, N 17,77. Ж-спектр (КВг): -CO-N-CO 1780 (Sh), 1710 (с), -CONHа 1630-1690 (VS) -NH13455 (с), 3410 (м), 3310 (с), 3170 (с). ЯМР-спектр (flMSO-d) -CG-CHf CHQ -Cav сдвиг 2,63, мультиплетность - синглет, интегр. 4, C-NCHQ.-: сдвиг 3,90, мультиплетность - синглет, интегр. 2, C-CONHQi: сдвиг 7,27, мультиплетность - дуплет, интегр. 2. Пример 2. 2,5-Диоксопирролидин-Н-У пропионамид. Аналогично примеру 1 из 4,84 г (о,04 моль) сукцинимида натрия и 6,07 г (0,04 моль) fb-бромпропионамида в 120 мл диметилформамида при И 8-120 С получак т наряду с 1,14 г непрореагировавшего сукцинимида натрия, 2,96 г (61,3%) желаемого продукта. Точка плавления 110-111°С. Чистый для анализа продукт с точкой плавления 112-113С получают кристаллизацией из смеси бензола и этанола. 5 ВычисленоД: С 49,40, Н 5,92, N 16,46. 4H,oNfjp (170,17). Найдено,%: С 49,67, Н 5,64, N 16,19. ИК-спектр (КВг): -CO-N-CO1770 (S), 1685 (VS), -CONHa-1660 1630 (Sh), -NHa3395 (S) , 3320 (Sh 3260 (Sh), 3210 (S). ЯМР-спектр (flMSO-d) сдвиг 2,28, мультиплектность - три плет, интегр. 2, -CO-CHi CHQ -CH-: сдвиг 2,26, мультиплетность - синг лет, интегр. 4, -NCH2 : сдвиг 3,56 мультиплетность - триплет, интегр -CONHo. сдвиг 7,01, мультиплетность - дублет, интегр. 2. Пример 3. 2,5-Диоксопирро лидин-N- (Ь -пропионамид. Аналогично-примеру 2, но при 150°С и времени реакции 3 ч получа ют 1,18 г непрореагировавшего сукц нимида и 2,6 г (54,5%) желаемого продукта с температурой плавления 109-111°С. Пример 4. 2,5-Диоксопирро лидин-N-f-бутирамид. Аналогично примеру 1 получают из 2,42 г (0,02 моль) сукцинимида натрия и 2,43 г (0,02 моль) 7 -хлор бутирамида в 30 мл диметилформамид в который добавлено 0,2 г йодистог натрия, при температуре реакции П.8-120°С через 5 ч 0,6 г непроре гировавшего сукцинимида и 0,92 г О5,8%) желаемого продукта. Точка плавления 79-81®С. Чистый для ана за продукт получают кристаллизаци из смеси бензола, этанола и прост го эфира. Температура плавления 82-84°С. Вычислено,%: С 52,16, Н 6,57, N 15,21 . CeHfiM O (184,19) Найдено,%: С 52,30, Н 6,51, N 15,30,. . . ИК-спектр (КВг): -CO-N-CO1770 (Sh), 1680 (VS), -CONHj 1660 (Sh), 1630 (VS), -NH 3415 ( 3350 (VS), 3290 (m), 3170 (VS). ЯМР-спектр (flMSO-d) сдвиг 1,5-2,2, мультиплетность - M интегр. 4, -CO-CHQ GHij -CGP: сдвиг 2,60, мультиплетность - синглет, интегр. 4; -NCH( сдвиг 3,36, мул типлетность - триплет, интегр 2, -CONHn: сдвиг 6,88, мультиплетность - дуплет, интегр. 2. 1 Пример .5. 2,6-Диоксопирро лидин-К-Т -бутирамид. Аналогично примеру 4 проводят реакцию в 100 мл абсолютного толуола. Получают 0,8 г непрореагировавшего сукцинимида и 0,667 г (32,6%) желаемого продукта. Температура плавления 80-82 С. Получение 2-оксодиролидин-М-алкиламидов электролитическим восстановлением соответствукнцих 2,5-диоксопирролидин-Ы-алкиламидов. Пример 6. 2-Оксо-пирролидин-N-ацетамид. 1 г (0,0064 моль) 2,5-диоксопирролидин-Н-ацетамида растворяют в 80 мл 50%-ной серной кислоты при 0-5с и электрически восстанавливали в ячейке для электролиза объемом около 100 мл при постоянном токе 8 А с применением свинцового катода с поверхностью 50 см и свинцового анода при 0-5с. Анодное и :. катодное пространство разделяют друг от друга синтетической дифрагмой. Перемешивание электролита катодного пространства достигают с помощью магнитной мешалки. Протекание реакции контролирутот методом тонкослойной хроматографии (отношение хлороформа к метанолу составляет 9:1).. Продукт выделяют нейтрализацией раствором едкого натра при 0-5 С до значения рН 7 и последующей фильтрацией образовавшегося сульфата натрия из реакционного раствора . Выпариванием фильтрата в вакууме досуха получают продукт, который очищают экстракцией и кристаллизацией. Получают 0,66 г (72,6%) желаемого продукта с температурой плавления 149-151 С. Пример 7. 2-Оксопирролидин-N-aце тамид. Аналогично примеру 6 при проведении реакции при постоянном токе в 5 А и температуре реакции 30°С получают 0,44 г (48,4%) желаемого продукта с точкой плавления 148-150 0. Пример 8. 2-Оксопирролидин-N- -пропионамид. Аналогично примеру 6 из 0,5 г (0,00294 моль) 2,5-диоксопирролидин-N- Ь-пропионамида при получают 0,31 г (67,5%) желаемого продукта с точкой плавления 135-137С. Пример 9. 2-Оксопирролидин- . -N- -JT -бутирамид.

(сн,)„сомн/

где п - целое число 1-4 конденсацией оксопроизводного пирролидин-натрия с и/ -галогеналкиламидом.отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и .расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве оксопроизводного пирролидин-натрияиспользуют сукцинимид обще.й формулы

Na

( (СНг „СОНН,,

где п имеет указанные значения, электролитически восстанавливают в кислой среде.

Источники информации, .принятые во внимание при экспертизе 1 . Патент Великобритании К10391 13, кл. С 2 С, 1966 (прототип;. 2. Патент США № 3250784, кл. 260-326.3, 1966.