Способ получения 22 /R, S/-11 @ , 21 - дигидрокси-16 @ , 17-бутилиденбисоксипрегна - 1,4-диен-3,20-диона Советский патент 1992 года по МПК C07J5/00 

Изобретение касается стероидов, в частности получения 11/, 21-дигидрокси-16 2, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен-3, 20- диона с 22R/S будезонида в соотношении изомеров 1:1.

Известны 16а -гидроксикортикоидены, обладающие аналогичным или улучшенным противофлогистическим действием как ес- ; тественные гормоны коркового слоя надпочечника, например гидрокортизон, при этом их незначительное отрицательное задерживающее натрий действие, которое оказывает влияние на содержание соли в организме, практически не принимается во внимание.

Известные кортикоид-16,17-циклоаль- дегидацетали, полученные из 16а -гидро- ксикортикоиден, обладают противофлогистическим действием. Среди этих производных находят такие активные вещества, которые используются в терапии, как (22 R.SJ-ИД 21-дигидрокси-16а, 17-бутилиден- бисоксипрегна-1,4-диен-3.20-дион (в дальнейшем обозначается будезонид). Активное вещество, используемое в терапии, представляет собой смесь изомеров, содержащую примерно 50-50% 22R- и 225-изомер. , Такая, смесь изомеров необходима, в фармацевтической промышленности.

ON VJ СЛ

СО

Целью изобретения является разработка такого синтеза, благодаря которому возможно получениеконечного продукта с желаемым соотношением изомеров.

Известно, что будезонид с эпимерным соотношением 1:1 может быть получен с помощью следующего синтеза, который дает хороший выход и выгоден для промышленных условий.

На первой стадии обычным образом ацетилируют.16а-гидроксигидрокортизон в 21-положении, Производное ацетокси с помощью триметилортоформиата переводят в . 16,17-циклоортоформиат, в котором циклический ортоформиат образует 1,2-двойную связь; полученное преднизолон-производ- ное соединяют с бутиральдегидом и гидро- лизуют образованный будезонид-21-аце- тат.

Изобретение основывается на значениях того, что кеталь, полученный реакцией обмена 16,17-циклоортоформиата с бутиральдегидом, содержит 22R- и 225-эпимеры в соотношении 1:1. На хорошее эпимерное соотношение не оказывает влияния последнее ацетилирование. Важнейшей стадией предлагаемого способа является реакция обмена циклического ортоэфира с бутиральдегидом. Синтезом, содержащим вышеуказанный обмен, можно получать будезонид с эпимерным соотношением 1:1. и выходом 52%. В соответствии с изобретением 11/3 16а,17-тригидрокси-21 -ацетоксипрегна-1,4- диен-3.20-дион-16,17-метиловый эфир цик- лоортомуравьиной кислоты обменивается с бутиральдегидом в присутствии кислого катализатора и при необходимости в присутствии связующего воду средства в полярном апротонном растворителе и полученное 21-ацетокси-производное омыляет- ся обычным путем в присутствии кислоты.

При обмене циклического эфира орто- муравьиной кислоты в циклический альдеги- дацбталь ацетильная группа 21-гидрокси- группы и D-кольцо остаются не поврежденными, и R- и S-изомеры образуются в 22-по- зиции в соотношении 1:1.

В качестве кислого катализатора можно использовать Тсислоту, перхлоркислоту, то- луолсульфокислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, пиридинтозилат, люти- динтозилат, колидинтозилат или серную кислоту, предпочтительнее перхлоркислоту, метансульфокислоту или пиридинтозилат. Расходуют 0,1 до 2 моль ката лизатора на моль 11/, 16 а, 17-тригидрокси-21-аце- токсипрегна-1,4-диен-3,20-диен-16,17-цик - лоортометилформиата. Вещества употребляют, как правило, в эквимолярных количествах. Для того, чтобы исключить нежелательные побочные реакции, работают при использовании водных кислот в качестве кислого катализатора в присутствии связывающего воду средства. В качестве связыва- ющего воду средства используют уксуснокислый ангидрид или фосфорпен- токсид.

Процесс обмена можно контролировать

с помощью тонкослойной хроматографии. Для выделения конечного продукта реакционную смесь выливают в 100-200-кратное количество воды, рассчитанное на исходный материал использованного эфира ортомуравьиной кислоты,- причем вода может содержать основание в незначительном избытке, эквивалентном к катализатору. В качестве основания можно указать на кислый углекислый натрий или кислый углекислый

калий.

Конечный продукт фильтруют, экстрагируют водой с несмешиваемым растворителем, например, метиленхлоридом, хлороформом или этилацетатом или очищается обычным путем.

Пример 1. 22(Р,5)-21-ацетокси-11/ -гидрокси-16а,17-бутилиденбисоксипрегна -1,4-диен-3,20-дион.

100 мл стабилизированного свободного

от пероксида тетрагидрофурана смешивают с 2,0 мл (0,021 моль) 70% водного раствора перхлоркислоты и по каплям при охлаждении и помешивании добавляют 5,7 мл (0,06 моль) уксуснокислого ангидрида. Раствор

взбалтывают 15 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют 1,8 мл (0,02 моль) дистиллированного бутираль- дегида. К раствору добавляют 4,63 г (0,01 моль) 11/7, 16а , 17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16, 17-цикло- ортометилформиата маленькими частями. Реакционную смесь перемешивают в течение 9 ч и отделяют избыток растворителя при пониженном давлении. Маслянистый

осадок растворяют в этилацетате, экстрагируют 5% водным раствором гидрогенкарбо- ната натрия и концентрируют. Т. пл. 168-171°С. Чистота (хроматография тонкой пленки при повышенном давлении) 97,1%.

Эпимерное соотношение 53:47.

Пример 2. 22(R,S)-11jS , 16a , 17,21- тетрагидрокси-16 а , 17-бутилиденбисок- сипрегна-1,4-дибн-3,20-дион.

4,4 г 22(Р,5)-21-ацетокси-11 Д-гидрокси1ба, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен- 3,20-диона, полученного по примеру 1 в атмосфере азота, растворяют в 66 .мл метано- ла, добавляют 4,40 мл 70% водного раствора перхлоркислоты и оставляют на 8

. Реакционную смесь выливают в 880 мл воды, перемешивают 1 ч и фильтруют. Полченное сырое соединение (3,98 г) растворяют в метиленхлориде и переливают по каплям при помешивании в н-гексан. Вы- 5 павший очищенный продукт перекристализовывают из безводного этанола, получают 3,62 г (90,25%) чистого титульного соединения, т. пл. 239-242°С. «о25 99,8° С 1%, метиленхлорид). Эпимерное CQOT- 10 ношение 51,55:47,45. Чистота 98,2%.

Пример 3. 22(R,S)-11Ј, 16 а, 17,21- етрагидрокси-16а, 17-бухилиденбисоксип- регна-1,4-диен-3,20-дион.

Проводят аналогично примеру 1, одна- 15 ко конечный продукт, содержащий осадок, вместо перекристаллизации и атмосферы азота при комнатной температуре в 66 мл метанола, растворяют 4,4 мл 70% водного раствора перхлоркислоты, смешивают и ос- 20 авляют на 8 ч. Реакционную смесь выливают в 880 мл воды, в течение часа перемешивают и фильтруют. Полученное итульное соединение растворяют в метиленхлориде и по каплям при помешивании 25 переливают в н-гексан. Выпавший очищенный продукт перекристаллизовывают из безводного этанола, получают 3,68 г (91,74%) чистого титульного соединения, т. пл. 239-242°С. оо25 99,8° (С 1%, мети- 30 ленхлорид). Эпимерное соотношение 51,55:48,46. Чистота 98,2%.

Пример 4. 22(R,S)-11Ј, 16a, 17,21- етрагидрокси-16а, 17-бутилиден5исоксип- регна-4-ен-3,20-дион-21-ацетат. Смеши- 35 вают 92 мл ацетонитрила, 2,0 мл 70% водного раствора перхлоркислоты и 1,21 мл дисиллированного бутиральдегида в атмосфере азота при комнатной температуре. После 20 мий помешивания, добавляют 40 4,0 г 16 а-гидрокси-гидрокортизон-21,-аце- ата маленькими частями в течение 30 мин. Обмен протекает в течение 30 мин. Реакционную смесь смешивают с 50 мл 5% водного раствора гидрогенкарбоната калия в атмос- 45 фере азота, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой до нейтрального состояния, высушивают на сульфате натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. После перекристаллизации пол- 50 ученного масла (эпимерное соотношение 65:35) сначала из этанола и затем из эфира получают 2,6 г (57,59%) чистого титульного соединения с эпимерным соотношением 70:30.55

Пример 5. 22(R,S)-11Ј, 16а. 17,21-. тетрагидрркси-16а, 17-бутилиденбисоксип- регна-1,4-диен 3,20-дион-21-ацетат.

Смешивают 70 мл бензола с 1,0 г (0,0021 моль) 22(R,SH1/ , 16а , 17,21-тетрагидрок- си-16а , 17-бутилиденбисоксипрегн-4-ен- 3,20-дион-21-ацетата, 0,64 г бензойной кислоты и 0,72 г 2,3-дихлор-5.6-дицизно-1,4- бензохинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят 24 ч при ре- флюксе, после охлаждения промывают водой и 5% водным раствором гидроксида натрия и нейтрализуют водой. После концентрирования перекристаллизовывают . маслянистый осадок из метиленхлорида/н- гексана 1:5, получают 0,6 г (60,26%) титульного Соединения в эпимерном соотношении 84:16, чистота 96%.

Пример 6. 22(R,S)-11/3, 16а, 17,21- тетрагидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксип- регн-4-ен-3,20-дион.

Смешивают 46 мл ацетонитрилэ, 1,21 мл (2,4 моль-экв) 70% водного раствора хлорной кислоты и 0,69 мл (1,4 моль-экв) перегнанного бутиральдегида в атмосфере азота при комнатной температуре. После 20 мин перемешивания добавляют 2,0 г (0,0053 моль).16а -гидрокси-гидрокортизона маленькими частями в течение 30 мин. Реакция протекает в течение 1,5 ч. Реакционную смесь смешивают с 28 мл 5% водного раствора гидрогенкарбоната калия в атмосфере азота, экстрагируют этилацетатом, промывают водой до нейтрального состояния, высушивают на сульфате натрия и отто- няют растворитель при пониженном давлении. Кристаллизуют полученное масло (2,2 г, эпимерное соотношение 75:25) из эфира. Таким образом получают 1,8 г (78,7%) чистого титульного соединенил с т. пл.191-198°С.

Приме р 7. 22(R,S), 17,21- тетрагидрокси-16 а, 17-бутилиденбисоксип- регна-1,4-диен-3,20-дион.

80 мл бензола смешивают с 0,92 г (0,0021 моль)22,5)-11/, 16а, 17,21-тетра- гидрокси-16 «, 17-бутилиденбисоксипрёгн- 4-ен-3,20-ди 1на (соединение по примеру 6 с эпимерным соотношением 70,7:29.3), 0,64 г бензойной кислоты и 0,72 г 2,3-дихлор-5,6- дициано-1,4-бензохинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят в течение 27 ч при рефлюксе, промывают водой при охлаждении, затем 5% водным раствором гидроксида натрия и опять водой. После концентрирования перекристаллизовывают маслянистый осадок из метиленхло- рида/н-гексана 1:5. Таким образом получают 0,54 г (58,97%) титульного соединения с эпимерным соотношением 86,5:13,5, чистота 94,2%, т. пл. 240-243°С (разложение).

Примерб. 11/,. 1 бес,- 17-трйгидрок- си-21-ацетоксипрегн-4-ен-3,20-дион-16,17 -циклоортометилформиат. .

5 г (0,0119 моль) 16а-гидрокси-гидро- кортизон-21-ацетата и 1,3 г (0,00582 моль) пиридинтозилата растворяют в 75 мл диме- тилформамида (содержание воды по Карлу Фишеру 0,05%) при помешивании в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляют 5,3 мл триметилортоформиата и раствор перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь переливают в 2л 5% водного раствора гидрогенкарбоната натрия и перемешивают в течение часа. После фильтрования перекристаллизовывают из без- водного алкоголя с эфиром 2:5. Получают 5,95 г (90%) титульного соединения, т. пл. 110-114°С, чистота 95,03%.

Пример 9. 22(Р,5)-21-ацетокси-11/3, 16 а., 17-тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20- дион-16а, 17-циклрортометилформиат.

300 мл бензола смешивают с 4,63 г (0,01 моль)22(Р.5)-21-ацетокси-11/, 16а-тригид- роксипрегна-4-ен-3,20-дион-1ба, 17-циклр- ортометилформиата, 3,02 г (0,0248 моль) бензойной кислоты и 3,13 г 2,3-дихлор-5,6- дициано-1,4-бензокинона при- комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят 14 ч при рефлюксе и обрабатывают аналогично примеру 5. Таким образом получают

3,18 г (69%) диенового производного в качестве титульного соединения.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать будезонид с требующимся соотношением изомеров и высоким выходом.,

Формула изобретения Способ получения 22(R,S)-11/3 , 21-ди- гидрокси-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна- 1,4-диен-3,20-диона с соотношением 22 R/S изомеров1 1:1 обработкой производного 1ба-гидроксикортизона н-бутиральдегидом в среде апротонного полярного растворителя в присутствии перхлорной кислоты, отличающийся тем, что. с целью повышения выхода целевого продукта 11/3 , 1ба , 17-три гидро кси-21-а цетокси-п регна-1,4-д и- ен-3,20-дион-16, 17-метиловый эфир цикло- ортомуравьиной кислоты в качестве производного 1ба -гидроксикортизона подвергают взаимодействию с н-бутиральдёгидом при молярном соотношении 1:2 в среде тет- рагидрофурана в качестве апротонного полярного растворителя в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре и полученный 22(R,S)-21-ацетокси- 11/3 -гидрокси-16 а , 17-бутилиденбисокси- прегна-1,4-диен-3,20-дион омыляют в присутствии кислоты.

Изобретение касается стероидов, в частности получения 22(R,S)-11/ , 21-дигидрок- си-16а, 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-ди- ен-3,20гдиона, обладающего фармакологическим действием на живой организм. Цель - созданием способа получения указанного продукта с желаемым соотношением изомеров. Синтез ведут реакцией 11/ , 16(2 , 17- тригидрокси-21-ацетокси-прегна-1,4-диен- 3,20-дион-16,17-метиловый эфир циклоор- томуравьиной кислоты с н-бутиральальдеги- дом при молярном соотношения 1:2, в среде тетрагидрофурана в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре с последующим омылением полученного продукта в присутствии перхлорной кислоты. В этом случае получают целевой продукт с соотношением 22R:S изомеров 1:1, чистотой до 96%. и Ј