Изобретение относится к органичес кой химии, конкретно к способу получ ния 2-арилпропионовой кислоты, являющейся противовоспалительным средством. Известен способ получения арилалкановых кислот путем взаимодействия арилметаллоорганическоро реагента с производным галогеналкановой кислоты например сложным эфиром галогеиалкановрй кислоты. Этот способ имеет , большое значение для получения ценного противовоспалительного средства 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты Cl} Недостатком этого способа является то, что металлоорганический реагент, применяемый для сочетания, должен быть получен из соответствующего реактива Гриньяра, что обуслав ливает необходимость проведения допо нительной химической реакции, применения дополнительных реагентов и т.д Известен также способ получения арилалкановых кислот путем взаимодей ствия арилмагнийгалогенидов с 2-иодпропионатом калия 2. Наиболее близким к предлагаемому по технической сумности и достйгаемо му результату является способ получения 2-арилпропионовой кислоты, например 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты, путем взаи1 одействия 2-(6-метоксинафтил)-магнийбромида с магниевой солью 2-бромпропионовой кислоты строений (CHjCHBrCOO)Mg при их мольном соотношении в среде тетрагидрофурана при 10-70 С с последующим подкислением реакционной массы. .Выход 4-(4-фтордифенил)пропионовой кислоты 44,8% ЗЗ. Недостаток известного способа сравнительно низкий выход целевого продукта. Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 2-арилпропионовой кислоты общей формулы ArCHCCHxj)COOH, где Аг - 6 -метокси-2-нафтил, 4-алкилфенил, в котором алкильная группа содержит 1-4 атома углерода или 4-фтор-4-бифепутем взаимодействия соответствующего арилмагнийбромида, в котором Аг имеет указанные значения., с Mg-содержа цим соединением с использованием тетрагидрофурана при 10-70°С.с последующим подкислением реакционной массы в качестве Mg-содержащего -соединения используют комплекс формулы CH5CHTBr)COOMgX, где Х- СЛ или Вг, и процесс проводят при молярном соотношении арила1 1монийбромид : комплек 0,5-2,0: 1,0-2,0 соответственно в среде тетрагидрофурана или смесей тетрагидрофурана с толуолом или бенЭОЛОМ.
Предлагаемый способ позволяет увел{1чить выход целевого продукта в 1,52 раза.
Смешанный комплекс галогенида магния и альфа-бромпропионовой кислоты может быть получен путем обработки свободной кислоты подходящим реактинем Гриньяра. Хотя природа углеводородного -радикала в реактиве Гриньяра не имеет рещающего значения, предпочтительно, чтобы свободный углеводород, образующийся в результате реакции альфа-бромпропионовой кислоты с реактивом Гриньяра, не -маиал стадии сочетания. Вследствие этого особенно пригодны реактивы Гриньяра, полученные из углеводородов, которые при температуре реакции являются газообразными или жидкими, например реакти;ВЫ Гриньяра, содержащие алкил с количеством атомов углерода 1-12 или арил с количеством атомов углерода 6-9, например метилмагнийхлс Ьид, мётилмагнийбромид, этй-ТЕмагнийхлорид, этилмагнийбромид, изoпpoпIiлмaгнийxлopй;д, фенилмагнийхлорид, о-, W-или п-то лилмагнийхлорид и т.п. Особенно предпочтительны метилмагнийхлорид и метилмагний бромид, так как они легко достуны в больших количествах, недороги и приводят к образованию га.зообразного метана, который рыделяется из реакционной смеси и не мешает ходу реакции или окончательной обработке. Добавление одного из указанных реактиВОВ Гркньяра к альфа-бромпропионовой ки.злоте приводят главным образом к образованию вышеупомянутого комплекса Присоединение реактива Г-риньяра по карбонильной группе карбоновой кислоты (реакция, которая должна, былы бы протекать- в большей степени) протекает минимально даже при молярном избытке применяемого реактива Гриньяра „
Обычно получение смешанного комплекса магнийгалогенида осуществляется -3 среде апротонного растворителя, содержащего простойэфир, например диэтиловый эфир, .тетрагидрофуран, 1, 2-диметоксиэтан., -бутиловый-Т эфир и T, Растворитель может содержать другие апротонные растворители например ароматические углеводороды, например бензол или толуол. Предпочтительным растворителем для получения
комплекса является тетрагидрофуран. Хотя очередность добавления реагентов не имеет- ремающего значения, желательно добавлять реактив Гриньяра к альфа-бромпропионовой кислоте. Предпочтительная концентрация реактива Гриньяра в растворе 1-4М, поеимущественно 2-ЗМ. Желательно, чтобы концентрация конечного комплексного раствора для применения в стадии непосредственного соче гания составляла 1-2М, предпочтитёль но 1,0-1,5М. Температура в стадии получения комплекса должна поддерживаться в интервале от. -20 до +30с, предпочтительно от -10 до -Ь20С.
Сама реакция сочетания хорошо осуществляется путем приведения з контакт раствора смешанного комплекса галогенида магния и альфа-бромпропионовой кислоты Сарйлмагнийбромидом в среде безводного апротонного органического растворителя. Подходящими растворителями для реакции являются органические простые эфиры и смеси органических простых эфиров с ароматическими углеводородами, приведенные выше для стадии получения комплекса. Особенно предпочтительным растворителем для реакции сочетания является тетрагидрофуран. Необходимо, чтобы концентрация арилмагнийбромида находилась в пределах 0,5-2 М, п-редпочтительно 1,0 М.
Сам процесс сочетания может быть осуществлен при 0-100°С, предпочтительно при 10-60°С. Особенно важно, чтобы во время добавления реагентов температура постепенно повышалась до 40-60с с последующим понижением до температуры окружающей среды, пока не будет достигнута требуемая степень реакции.
Хотя реакция сочетания может быть осуществлена с применением реагентов в различных соотношениях, предпочтительно применять эквимолярные -количества смешанного комплекса галогенида магния и реактива Гриньяра, содержащего радикал арил. Предпочтительными соотношениями комплекс : реактив Грикьяра являются соотношения от О,9:1,1 до 1,1:0,9.
Реакция может быть осуществлена путем проведения в контакт обоих реагентов в среде растворителя любым известным способом. Особенно предпочтительно добавлять смешанный комплекс галогенида магния к реактиву Гриньяра и поддерживать эти реагенты в контакте до полного завершения реакции.
Время, необходимое для проведения требуемой реакции, зависит от конкретных реагентов, растворителей и температуры реакции и составляет от 10 мин до 20 ч, обычно 1-5 ч.
После протекания реакции сочетания до требуемой стадии завершения реакционную смесь, содержа1тую получсннмй комплекс арил-Cil (СИ ICOOJfgX быстро о.хлаждают путем сме:-1Г:ния о разбавленной кислотой, предпочтител но с разбавленныг воднг-ли раствором минеральной кислоты, например соляНой или серной, как это принято для реакции Гриньяра. Свободная 2-арил пропионовая кислота- может быть saTe выделена из охлажденной реакционно смеси и очшчена известными способам например экстракцией водннм раство ром щелочи (например водным раствором гидроксида натрия или калия) , йтделением водной щелочной фазы от органической и подкислением водной щелочной для получения требуем кислоты, которая при желании может быть экстрагирована органическим растворителем или непосредственно очищена обычным способом, например промывкой и/или кристаллизацией. Неочищенный продукт реакции может быть непосредственно превращен в фармацевтически приемлемое производное карбоновой кислоты, например в соль, сложный эфир или амид кисло ты, или может быть рас111еплен на оптические изомеры. Пример 1. Получение 2-(б-м токсинафтил)-магнийбромида. Растворяют 2-бром-6 -метоксинафти (23,7 г; 0,1 моль) в толуоле (30 NUI и тетрагидрофуране (40 мл) при нагре вании. Затем полученный раствор добавляют в течение 10-15 мин в атмос фере азота к избытку металлического магния (3 г; 0,12 моль), толуолу (15 мл) и тетрагидрофурану (15 мл). Потом реакционную смесь охлаждают . и перемешивают в течение еще одного часа при 25-30 С. Реакционную смесь затем переносят от избытка магния в чистый сухой сосуд в атмосфере азо та и выдерживают при 10°С с целью получения реактива Гриньяра. концентрацией 1,,0 М. Аналогичным образом можно получит .реактив Гриньяра с применением в ка.честве единственного растворителя Тртрагидрофурана. 1 Можно получить более концентрированный реактив Гриньяра, например 1,5 М, с применением-меньшего количества растворителя. Пример 2. Смешанный комплекс галогенида магния и альфа-бром пропионовой кислоты. Охлаждают до 10°С 15,3 г (0,1 мол альфа-бромпропионовой кислоты и 40 м толуола, з&тем медленно добавляют в течение 10-15 мин раствор 50 мл 2 М метилмагнийбромида в смеси тетрагидрофуран/толуол (1:1), поддерживая температуру в интервале 10-20 С. После этого реакционную смесь перемешивают при в течение еще 20 мин и получают 1,1 М раствор комплекса. Аналогичным образом можно получить смешанный комплекс галогенида магния с применением в качестве единственного растворителя тетрагидрофурана. Метилмагнийбромид может быть заменен другими реактивами.Гриньяра, например метилмагнийхлоридом, изопропилмагнийхлоридом, фенилмагнийхлоридом и т.п., в концентрации приблизительно 1-4 М. Смешанный комплекс хлорида магния и альфа-бромпропионовой кислоты (по|Лученный, как описано выше, с примейением 3 М CH,MgCl в тетрагидрофуране) выделяют в кристаллической форме в виде комплекса с тетрагидрофураном после отгонки тетрагидрофурана из тетрагидрофуранового раствора. Результаты анализа: т. пл. 147-155с; ИК(КВг), см- : 1625; 1450; 1420; 1372; 1291; 1200; 1070; 1030; 988 и 890; ЯМР(), дельта, 1,8 (мультиплет, 7); 3,7 (мультиплет, 4) и ,4,35 М. д. (квартет, .Т. 71. Вычислено, %: Mg 8,57; С1 12,49 ,, Найдено, %: Mg 8,63; С1 12,97 Пример 3. Получение арилмагнийбромидов. 0,025 моль арилбромида растворяют в тетрагидрофуране (18 1ил) . Затем этот раствор добавляют к избытку металлического магния (3 г; 0,02 моль) и тетрагидрофурану (7 мл) в атмосфере азота. Температуру поддерживают в интервале при охлаждении в течение периода добавления (1015 мин). Реакционную смесь затем отделяют от избытка магния в чистый . сухой сосуд в атмосфере азота и выдерживают при с целью получения реактива Гриньяра с концентрацией 1,0 -М. Аналогичным образом получены следую1дае реактивы Гриньяра: 2-(6-метоксинафтил)магнийбромид; 4-(4-фтордифен.л) магнийбромид; 1- (4-изопропилфеНИЛ)магнийбромид; 1-(4-изобутилфенил) магнийбромид ; 1-(4-метилфенил)магнийбромид. Пример 4. А. Получение смешанного комплекса галогенида магния и альфа-бромпропионовой кислоты. Альфа-бромпропионовую кислоту (3,8 г, 0,025 моль) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) и раствор охлаждают до -10°С. К этому раствору добавлшот 3 М метилмагнийхлорид в тетрагидрофуране (8 мл) в течение 15 мин, поддерживая температуру в интервале от -10 до . В результате получают 1,1 М раствор комплекса, который до применения хранится при температуре или ниже. Аналогичным образом, заменив 3 М метилмагнийхлорид 1 Ы метилмагнийбромидом, можно получить соответству ющий магнийбромидный комплекс. Б. Получение магниевой соли альфа брсмпропионовой кислоты. Альфа-бромпропионовую кислоту (3,8 г; 0,025 моль) растворяют в метаноле (6 мл) и раствор охлаждают до . К этому раствору добавляют 0,5 М раствор метоксида.магния в метаноле (25 мл) в течение 10 мин, под держивая температуру в интервале от -10 до . Затем метанол отгоняют при пониженном давлении и получаю гёердую соль, которуювысушивают в вакууме при 50°С в течение 12 ч, получают сухую магниевую соль (4,1 г; 0,0125 моль; чистота 97,2%). Эту соль растворяют в 19 мл тетрагидрофурана для проведения реакции сочета ния. Пример 5. Л. Раствор комплекса, полученный в примере 2, медленно в течение 10-15 мин добавляют к раствору Гриньяра, полученному в примере 1, поддерживая при добавлении температуру в интервале 15-20 Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем переме1швают в течение 2 ч. После этого реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют к ней раствор 20 мл 12 н. соляной кислоты в 150 лл воды. После перемешивания в течение 5 мин двухфазную систему фильтруют и осадок на (фильтре промывают 55 мл толуола и 50 мл воды. Органическую фазу экстрагируют 10%-ным раствором гилроксида калия (2x150 мл и соединенные щелочные экстракты промывают толуолом (30 мл) и нейтрализуют 12 н. соляной кислотой до рН 1. Белую твердую 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовую кислоту фильтрую в вакууме и высушивают в вакууме при 55°С; получают 15,2 г (66%), т.пл, 149,5-153,5°С. Б. Согласно другому варианту после фильтрования органическая фаза может быть экстрагирована 10%-ным раствором гидроксида калия (2x150 мл который промывают толуолом (30 мл) и фильтруют. Добавляют 15 мл метанола и 12 мл толуола, затем 12 н. соля ную кислоту в количестве, достаточном для доведения до рН 4-5. Затем полученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение одното часа, охлаждают и фильтруют. Осадок промывают водой (20 мл), толуолом (2x3 ш) и гексаном (2x3 мл) и высушивают в вакууме при . Получают 15,0 (65,1%) продукта, т.пл. 154,5155°С. Пример 6, Медленно добавляю 67 мл 1,5 М раствора смешанного комплекса хлорида магния альфа-бромпропионовой кислоты в тетрагидрофуране (полученного с применением 3 М -метил магнийхлорпда) к охлажденному () раствору 1,5 М 2-(6-метоксинафтил)-магнийбромида в тетрагидрофуране (67 мл) с такой скоростью, чтобьи температура не превымала . Полученную суспензию перемешивают при 50 с в течение одного часа и затем нагревают с обратнвам холодильником до удаления 30-40% тетрагидрофурана. Реакционную смесь охлаждают до 50°С, добавляют 30 мл толуола, быстро охлаждают водным раствором, соляной кислоты и затем обрабатывают, как описано в примере 5 Б, получают 1-(6-метокси-(:2-нафтил) -пропионовую кислоту; т. пл. 156-157°С, выход 73%. Пример 7 (прототип). А. Магниевая соль альфа-бромпропионовой кислоты tСНзСН(Вг) получена путем взаимодействия кислоты с 1/2 моль-экв. карбоната магния с последующим высушиванием соли в вакууме при 60°С. В результате замены смешанного комплекса хлорида магния, применявшегося в примере 6, этой солью получен продукт с выходом 34,7%. Б. Соль, полученная в части А, получена также с применением , 1/2 моль-экв. метоксида магния с последующей отгонкой метанола в виде азеотронной смеси. С применением этой соли по методике, описанной в примере 6, получен продукт с выходом 43%. . Пример 8 (прототип). Повторена методика, описанная в примере 7А, с тем отличием, что до реакции сочетания к магниевой соли добавляют 1/2 моль-экв. безводного хлорида мах- ния. Выход продукта 5,1%. Пример 9. Повторена методика, описанная в примере 7Б, с тем отличием, что применяют эквимолярные количества альфа-бромпропионовой кислоты и метоксид магния. Выход продукта 35,1%. Пример 10. Сравнительные реакции сочетания с применением смешанных комплексов галогенида магния и солей. Реакциисочетания (в масштабе, указанном ниже) осуществляют путем взаимодействия с реактивом. Гриньяра (полученным, как описано в прим.ере 3), либо смешанного комплекса хлорида магния и альфа-бромпропионовой кислоты (полученной, как описано в примере 4А)., либо магниевой соли альфа-бромпропионовой кислотн (полученной, как описано в примере 4Б) . Методика (в расчете на 0,025 моль) заключается в следующем. 1,0 М растворарилг агнийбро ида охлаждают до и добавляют в течение 5 мин при 10-55С раствор либо магниевой соли, либо комплекса хлорида магния в тетрагидрофуране. Затем
реакционную смесь перемешивают при 25-30 С в течение 2 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до и добавляют к ней раствор 12 н. соляной кислоты (10 мл в воде (50 мл), Затем добавляют толуол (50 мл) и водную фазу отделяют и выбрасывают. Органическую фазу экстрагируют дважды 10%-ным раствором гидроксида калия (50 мл). Щелочные экстракты соединяют и нейтрализуют соляной кислотой, получают осадок, который фильтруют и высушивают пои 50С.
Результаты представлены в табл, 1.
Использование смесей растворителей у их влияние на выход 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты показано в табл. 2.
Из вышеприведенных результатов видно, что в каждом примере приблизительно вдвое больший выход по сравнению с прототипом более чистого продукта достигается при применении смешанного комплекса хлорида магния.
Аналогичным способом сравнимые результаты могут быть достигнуты при получении следующих 2-арилпропионовы кислот: 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты и 2-(4-метилфеннл)пропионовой кислоты.
Если описанную процедуру прекратить подкислением водным раствором кислоты и удалить растворитель в вакууме, могут быть выделены комплексы галогенида магния арил-СН(СИ)COOMgX или их эфирные производные.
Смешанный комплекс хлорида магния с .2- (6-метокси-2-нафтил)пропионоврй кислотой в виде тетрагидрофуранового комплекса (чистота 98,1%) проявляет следующие свойства: т. пл. (разлагается); НК (таблетки КВг), см 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 и 750смHIffi (ДИСО - (1g),дельта (ТИС) 1,4 (дублет, 2Н); 1,8 (мультиплет, 4Н); 3,6 (мультиплет, 5Н); 3,9 (синглет, ЗН); 7,5 (мультиплет, 6Н), м.д. Фop vlyлa изобретения Способ получения 2-арилпропионово кислоты общей формулы Аг-СИ(СН,)СООН, где Аг - 6-метокси-2-нафтил 4-алкилфенил, в котором алкильная группа содержит 1-4 атома углерода или 4-фтор-4-бифе путем взаимодействия соответствующег .арилмагнийбромида, в котором Аг имее указанные значения, с Mg-содержащим соединением с использованием тетрагид рофурана при 10-70°С с последующим подкислением реакционной массы, о тличающийся тем, что, с цель увеличения выхода целевого продукта, в качестве Mg-содержащего соединения используют комплекс формулы CH-iCH(Bt)COOMgX, где X - С1 или Вг, и процесс проводят при молярном соотношении арилмагнийбромид : комплекс 0,5-2,0:1,0-2,0 соответственно в среде тетрагидрофурана или смеси тетрагидрофурана и толуола, или тетрагидроф5 рана- и бензола. Приоритет по признакам: 16.02.77 Арил-6-метокси-2-нафз;ил. 19.12.77 Арил-4-алкилфенил, где алкильная группа содержит 1-4 атома углероду или 4-фтор-4-бифенил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент С1ЧА № 3658863, кл. 260-438.1, опублик. 1972. 2.Выложенная заявка ФРГ № 2145650, кл. 120 25/00. 3.Патент CLUA № 3959864, кл. 260-515, опублик. 1976 Спрототип).
