(Б) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО 2-АРИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к новым промежуточным продуктам - производным 2-арилпропионовой кислоты, которые позволяют получить соответствующие ценные биологически активные 2-арилпропионовые кислоты.
Известно взаимодействие арилового реактива Гриньяра с солями лития, или натрия,или магния,или кальция 2-бром-пропионовой кислоты со структурой (Вг)СОМ, M:OLi; ONa, 0(Мд),)хИЛи О(Са),/ (1) в среде тетрагидрофурана при температуре -107СЯс, что позволяет получить соответствующие 2-арилпропионовые кислоты 1.
(едостатком данного способа явля ется то, что в процессе используют соль броАпропионовой кислоты, которую необходимо получать отдельно, что, в конечном счете, увеличивает количество стадий и приводит к снижению выхода и качества целевой 2-арилпропионовой кислоты.
Цель изобретения заключается в разработке способа получения нового промежуточного продукта - производного 2-арилпропионовой кислоты, ис5 пользование которого позволяет повысить выход и качество целевого продукта-2-арилпропионовой кислоты.
Поставленная цель достигается описываемым новым промежуточным продук10 том формулы
ArCH(CH)COOMgX
или его эфирата, где Аг-6-метокси-2-нафтил, «-алкилфенил, в котором алкильная группа содержит 1- атома
15 углерода или - (ртор-4-дифенил-Х-С1 , Вг, который получают путем взаимодействия арилмагнийбромида, где Аг имеет указанные выше значения, с комплексом общей формулы
20 (Вг)СООМдХ,
где X имеет значения, указанные выше, в среде тетрагидрофурана или смеси тетрагидрофурана с бензолом или толуолом при 10-70С, при молярном соотношении ариямагнийброиид : ком3100плекс ( 0,5-2,0 : (1,0-2,0, соответственно. Таким образом, изобретение относится к процессу, в котором арилмагнийбромид непосредственно взаимодейс вует с магниигалоидным комплексом ал фа-бромпропиоиовой кислоты, что позв ляет получать соответствующие промежуточные продукты 2-арилпропионовой кислоты с высоким выходом. процесс осуществляют путем добавления магнийгалоидного комплекса к реактиву Гриньяра, при этом осущест вляют интенсивное перемешивание реагентов. Процесс протекает обычно 15 ч. После завершения реакции реакционную массу обрабатывают разбавлен ной минеральной кислотой. Целевое пр изводное 2-арилпропионовой кислоты можно выделить и в виде эфирата, который, в свою очередь, также обрабатывают кислотой для получения свобод ной 2-арилпропионовой кислоты, 2-ари пропионовую кислоту выделяют из реак ционной массы путем экстрагирования водной щелочью с последующим подкислением и кристаллизацией. Использова ние предлагаемого нового промежуточного продукта позволяет получать 2-ариЛ1ропионовые кислоты с выходом 50-75 вес.. Пример 1. Получение 2-{6-ме токсинафтил магнийбромида. 2-Бром-6-метоксина4)талин (23,7 г, 0,1 моль) растворяют в смеси толуола (30 мл) и тетрагидрофурана (АО мл) при нагревании. Затем в течение 1015 мин этот oacTBOD добавляют к избытку металлического магния (З г, 0,12 моль) в смеси толуола (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) в атмосфере азота. Реакционного смесь охлаждают и перемешивают в течение часа при 25-30 С. Затем реакционную смесь отфильтровывают от избыточного магния в емкость, в атмосфере азота, где хр нят при 10с. Получают реактив Гримь яра с концентрацией 1,О.М. Используя тот же способ, реактив Гриньяра может быть приготовлен с ис пользованием тетрагидрофурана в качестве растворителя. Диалогичным образон,используя мен шее количество растворителя, может быть приготовлен более концентрированный реактив Гриньяра, например, 1,5 М. Пример 2. Получение магнийгалоидного комплекса альфа-бромпропионовой кислоты. 15,3 г (0,1 моль) альфа-бромпропионовой кислоты и (0 мл толуола охлаждают до 10 С и затем медленно в течение 15-20 мин добавляют раствор 50 мл 2 М метилмагнийбромида в тетрагидрофуране : толуоле (1:1), при этом поддерживают температуру 10-2о С Затем реакционную смесь перемещивают при 5°С еще в течение 20 мин для получения раствора комплекса с концентрацией 1 ,1 М. Магнийгалоидный комплекс может быть приготовлен с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя. Аналогичным образом метилмагнийбромид может быть заменен другим реактивом Гриньяра, таким как метилмаг нийхлоридом , изопропилмагнийхлоридом, фенилмагнийхлоридом и аналогичными соединениями с концентрация-: ми в диапазоне 1-i М. Магнийхлоридный комплекс альфабромпропионовой кислоты, приготовленной с использованием 3 М CHgMg-Cl в тетрагидрофуране,выделяют в кристаллической форме в виде моноэфирата тетрагидрофурана после отгонки тетрагидрофурана, т.пл. 1 7-155 С, внутренний радиус (KBг) 1625, , Й20, 1372, )291, 1200, 1070, 1030, 988 и 890 cM-,JJMP(D,j,0) дельта 1,8( мультиплет 7), 3,7( мультиплет k) и ,35 частей на-миллион (квартет J 7). Элементарный анализ, рассчитанный для C.Hij BrCtMgO : Мд 8,57%, Ct 12,9%. Найдено, I: Мд 8,63, CF12,97. Выход моноэфирата тетрагидрофурана составил 90-95% от теоретического на основе альфа-бромпропионовой кислоты. Пример 3. Получение арилмагнийбромидов. 0,025 моль арилбромида растворяют в тетрагидрофуране (18 мл). Затем полученный раствор добавляют к избытку металлического магния (3г. 0,02 моль) в тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота. Поддерживают температуру 50-60с путем охлаждения реакционной массы во время добавления в течение 10-15 мин. Полученную реакционную смесь отфильтровывают от избыточного магния в сосуд, в атмосфере азота и хранят при . Получают такие реактивы Гриньяра как: 2-(6-метоксинафтил)магнийбромид; -фтордифенил)магнийбромид; 1 -(4-изопрогТилфе нил)магний6ромид; 1.-(1-изобутилфе, нил)ма.гнийбромид; 1 - ( -метилфенил) -м нийбромид . с -концентрацией 1 ,0 И. Пример . Получение магний-галоидного комплекса альфа-бром-пропионовой кислоты. Альфа-бром-пропионовую кислоту ( 3|8 г, 0,025 моль) растворяют в тет рагидрофуране (8 мл|, раствор охлажд ют до -ЮС. К этому раствору добавл ют 3 М метилмагнийхлорид втетрагидрофуране (8 мл) в течение 15 мин,при этом поддерживают температуру -10 . Получают 1,1 мольный раствор комплекса, который хранят при ил ниже до употребления. Аналогичным образом, заменяя 3 И метилмагнийхлорид 1 М метилмагнийбромидом может быть приготовлен соот ветствующий магнийбромидный комплекс Пример 5. Получение 2 М 2-Сбметоксинафтил магнийбромида. 2-Бром-6-метоксинафталин г, 0,2 моль) растворяют в тетрагидрофуране (70 мл) лри нагревании. Затем раствор добавляют к избытку металлического магния (6,1 г, 0,25 моль) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота при охлаждении в течение 1015 мин. Поддерживают температуру 50-6о°С. Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение часа при 25 30С. После чего отфильтровывают от избытка магния в сосуд, в атмосфе ре азота, и хранят при 10 С для полу чения реактива Гриньяра с концентрацией 2,0 М. Пример 6 о Магнийгалоидный комплекс альфа-бром-пропионовой кислоты. Альфа-бром-пропионовую кислоту (30,6 г, 0,2 моль) и тетрагидрофуран (30 мл) охлаждают до . Затем медленно добавляют раствор 66 мл 3 М метилмагнийхлорида в тетрагидрофуран в течение 15-20 мин, при этом поддерживают температуру -10 - . Затем реакционную смесь перемешивают п еще в течение 20 мин для получения раствора 2,0 М комплекса. Пример 7. Получение 0,5 М 2-(6-метоксинафтия)магнийбромила. 2-Бром-6-метоксинафталин (11,Я г, 0,05 моль) растворяют в тетрагидрофу ране (70 мл) при нагревании. Затем раствор добавляют к избытку металлического магния ( г, 0,16 моль) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота в часа при 25-30С, после чего реакционную смесь отфильтровывают от избыточного магния в сосуд, в атмосфере азота, и хранят при 10°С для получения реактива Гриньяра с концентрацией 0,5 М. Пример 8. Магнийгалоидный комплекс альфа-бром-пропионовой кислоты. Альфа-бром-пропионовую кислоту (7,6 г, 0,05 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) охлаждают до -10°С. Затем в раствор медленно добавляют раствор 17 мл 3 М метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране, при этом поддерживают температуру -10 - О С во время добавления в течение 15-20 мин. После этого реакционную смесь перемешивают при О С еще в течение 20 мин для получения раствора комплекса с концентрацией 1,0 М. Пример 9. Раствор комплекса i из примера 2 медленно добавляют в раствор реактива Гриньяра из примера 1, при этом поддерживают температуру 15-20 С во время добавления в течение 10-15 мин. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 2 ч. Раствор упаривают в вакууме. Выделенный моноэфират тетрагидрофурана (чистота 98%) имеет точку плавления . Выход составляет 70 вес.% от теоретического. Пример 10. б7мл1,5М раствора магнийхлоридного комплекса альфа-бром-пропионовой кислоты в тетрагидрофуране (приготовленный с использованием 3 М метилмагнийхлорида) медленно добавляют в охлажденный ( раствор 1,5 М 2-(ц6-метоксинагфтил .) магнийбромида в тетрагидрофуране (67 мл) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась на уровне 55° С. Полученную реакционную массу перемешивают при еще в течение 1 ч и затем нагревают с одновременной отгонкой тетрагидрофурана. Моноэфират производного 2-( 6-метоксй-2-нафтил) пропионовой кислоты показывает следующий внутренний радиус (КВг(табл.): 1600, , 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 и 750 . Выход комплекса составляет 75 от теоретического. Пример 11. Следующие реакции проводят с использованием магнийхлоридного комплекса альфа-бром-пропионовой кислоты с соответствующим реактивом Гриньяра (полученным по примеру 2/ .. Используют следующую методику, 1,0 М раствор арилмагнийбромида охлаждают до , добавляют раствор магнийхлоридного комплекса в тетрагидрофуране в течение 5 мин, при этом поддерживают температуру 10-55 С реакционную смесь перемешивают при 25-30 С в течение 2 ч (см. табл. 1). Растворитель отгоняют в вакууме. Соответствующее производное 2-(6-мет окси-2-нафтил)-пропионовой кислоты в виде его моноэфирата тетрагидрофурана (чистота 98,1) имеет следующие свойства: т.пл. , (КВг табл.) внутренний радиус1600, , Ню, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 и 750 ЯМР (ОМ50-4б) дельта (ТМ5) 1.4(дублет 2Н), 1,8 (мультиплет Н), 3,6 (мультиплет 5HJ,, 3,9 (синглет 3HJ 7.5(мультиплет 6н) частей на миллион. Аналогичным образом выделяются прс изводные (моноэфираты тетрагидрофурана) следующих 2-арилпропионовых кислот со следующими физическими константами: для 2-(-метилфенил)-пропионовой кислоты т.пл. 70-79°С, внутренний радиус - табл. , 1630, 1585, 1512, ,, 136F, 1285, 1070, 815, 790,730 , ЯМР (DMSO -dt дельта (iMS); 1,3 (дублет ЗН) , 1,8 (мультиплет 4Н), 2,3 (синглет ЗН), 3,6 (иультиплет 5Н), 7,2 (мультиплет 4Н) частей на миллион;, для 2-(-изобутилфенил)пропионовой кислоты т.пл. 110-115°С; внутренний радиус , (nujoE) 2900, 1625, 1585, 1460, 1378, 1368, 1245, 1185, 1110, 1020, 910 и, 720 см-; ЯМР (DMSO - dfc)
2-(6-Метоксинаф- MgCf 75 тил)-магнийбромид
4-(4 -Фторбифе- МдС 63 нил)-магнийбромид
1 -(4-Изопропилфе- МдС 58 нил)-магнийбромид дельта (ТМв): 0,8 (дублет 6Н), 1,3 (дублет ЗН), 1,8 (мультиплет 1Н), 2,5 (мультиплет 6Н), 3,6 (мультиплет 5Н и 7,2 (мультиплет 4Н) частей на миллион. П р и м е р 12. Раствор комплекса из примера 6 добавляют в раствор реактива Гриньяра из примера 5, при этом поддерживают температуру реакционной смеси 10-64°С во время добавления в течение 1-7 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч .охлаждают до .5-30°С. Растворитель удаляют в вакууме. Выделенное производное имеет те же физические константы, что и в примере 10 ( вь|ход составляет 80 от теоретического). Пример 13. Раствор комплекса из примера 8 добавляют в раствор реактива Гриньяр.а из примера 7, при этом поддерживают температуру реакционной смеси во время добавления в течение 1-7 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и охлаждают до 2530С. Полученное производное выделяют так же, как в предшествующих примерах (выход составляет 69 от теоретического). Пример 14. В условиях примера 11 получают следую«4ие выходы производных 2-(6-метокси-2-нафтил -пропионовой кислоты в виде ее тетрагидрофуранового моноэфирата и 2-(б-метокси-2-нафтил} пропионовой кислоты при условиях реакции, указанных в табл.2. Соответствующие выходы комплекса были получены до подкисления, а соответствующие выходы 2- 6-метокси-2-нафтил)|пропйоновой кислоты были получены без выделения комплекса. Таблица 1 Тетрагидрофуран/ бО/ЙО 15-20 63,3 толуол Тетрагидрофуран/ 85/115 10-20 69,8 толуол Тетрагидрофуран/ толуол
.Формула изобретения Способ полумения производного 2арилпропионовой кислоты общей формулы
АгСН(СН.з)СООМдХ
или его эфирата, где Аг-6-мётокси-2-нафтил, «-алкилфенил, в котором алкильная группр содержит 1-Д атома углерода, или Ц -фтор-|-дифенил, Х-С, В, отличающийся тем, что арилмагнийбромид, где Af имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с комплексом общей формулы
(Вг)СООМдКт
Таблица 100/100
где X имеет значения, указанные выше/ в среде тетрагидрофурана или смеси тётрагидрофу.рана с бензолом или толуолом при 10-7П С при молярном соотношении арилмагнийбромид : комплекс (,0}: (1,0-2,о), соответственно. Приоритет по признакам: 16.02.77 А -6-метокси-2-нафтил. 19.12.77 Ar-t-алкилфенил, -фтор- -дифенил..
Источники информации, 40 принятые во внимание при эк;:пертизе
