Способ получения производных 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диона Советский патент 1982 года по МПК C07D313/08 

(5t) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2,3.4,5-ТЕТРАГИДРО-1-БЕНЗОКСЕПИНИзобретение относится к новому спо обу г1олучения новых соединений - про 1| зводных 2,3, 5-тетрагидро-1 -бензоксепин-3э5 диона формулы О 1 -х v / - ч о . (I) Ые R. и независимо друг от дру га - водород или галоген, алкил или алкоксигруппа, или один из двух радика лов R и R -нитрогруппа, а другой - атом . водорода. Эти соединения являются промежуточ ными продуктами в синтезе биологически активных соединений - производных -амино-1-бензоксепин-5(2Н)-она, окааыващих воздействие на.моторику жеИудка. Известен способ получения незамеjieHHoro 3,3 f5-тетрагидро-1 -бензр-3,5-ДИОНА (сепин-3,5-диона гидролизом 2,3-ДИГидро-5-окси-3-оксо-1-бензоксепин -4-карбоксиальдегида D 3. Однако известный способ требует труднодоступных исходных соединений. Известно также, что при циклизации 2-ацетилфеноксиацетатов в присутЬтвии этилата натрия получают производные бензофурана, т.е. идет образо Вание только пятичленного цикла Г5Д. Цель изобретения - получение био|1огических активных соединений - производных 2,3, ,5-тетрагидро-1-бензо.сепин-315-диона. Эта цель достигается тем, что соединение формулы Й-еНз o-ciHz- ooiij де R и R имеют вышеуказанные зна чения, 96 разветвленный низ Rj- прямой или ший алкил, предпочтительно метил, Подвергают взаимодействию с сильным Ьсногаанием из ряда гидрида лития, гид рида натрия или трет-бутилата лития в присутствии инертного растворителя |1ри температуре от -20с до . Применение сильных оснований, пред Почтительно гидрида натрия или третЬутилата лития, приводит к образованию семичленного цикла. Исходные iZ-ацетилфеноксиацетаты, необходимые для получения производных 2,3,, рагидро-1-бензоксепин-3,5 Диона с хорошим выходом, получают из 2-оксиацетофенонов. Пример 1. К охлажденному до -20РС раствору г (1 моль) метилового эфира (2-ацетил- -хлор)-фенрксиуксусной кислоты в 300 мл диметил формамида маленькими порциями при ререгАешивании добавляют 30,1 f(Твмоль) гидрида натрия (80 в масле) образом, чтобы температура не поднималась выше . После этого еще в течение 5 мин осуществляют перемешивание при , затем раствор осторожно выливают в ледяную воду и один раз экстрагируют толуолом. Пос ле подкисления водной фазы осажденный продукт отсасывают и перекристаллизовывают из циклогексана с толуолом. Получают 126 г 2,3,,5-тетрагидро-7 хлор-1-бензоксепин-3,5 Диона е тем пературой текучести (60% от теоретического). Пример 2.К раствору 28,7 г (0,1 моль) метилового эфира (2-ацетил-(-бром) -феноксиуксусной кислоты в 150 мл сухого тетрагидрофурана по каплям при перемешивании добавляют 8,8 г (0,11 моль) трет-бутилата лития в 50 мл сухого тетрагидрофурана таким образом, чтобы температура под держивалась в интервале 25-35 С. Затем суспензию- выливают в 400 мл петролейного эфира и отсасывают осажден ную соль лития 2,3,,5 тетрагидро-7-бром-1-бензоксепин-3,5 диона. Эту соль вводят в смесь из 150 мл воды и 11 мл соляной кислоты (32). Осак{ден ный продукт отсасывают, растворяют в дихлорметане, раствор промывают на сыщенным, раствором поваренной соли, просушивают над сульфатом натрия, упаривают и остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 1.1,7 г( 6% .от теоретического) 4 2,3,,5-тетрагидро-7-бром-1-бензоксепин-3,5-диона с температурой теkynecTM 110-112 С. Пример 3. Аналогично примерам 1 и 2.при применении гидрида натрия или трет-бутилата лития с подобными выходами из метилового эфира (2-ацетил- -метил)-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира (2-ацетил 5 метил)-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира (2-ацетил-5-хлор)-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира -ацетил-4-фтор)-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира (2-ацетил- -метокси)-феноксиуксусной кисЛОТЫ, метилового эфира (2-ацетил-5-меТокси)-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира (2-ацетил-4,5-дихлор)-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира (2-ацетил- -хлор-5-метил)-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира (2-ацетил-,5 Диметил)феноксиуксусной кислоты, метилового эфира (2-ацетил-5-трет-бутил)-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира |(2-ацети л-t-этил)-феноксиуксусной Ыслоты, метилового эфира (2-ацетил)7 феноксиуксусной кислоты и из других получают соединения с температурой текучести, ° С: 2,3,,5-Тетрагидро-7-метил-1-бензоксепин-3,5-дион12 -127 2,3, ,5-Тетрагидро-8-метил-1-бензоксепин-3,5-дион97-98 2,3,.5-Тетрагидро-8-хлор-1-бензоксепин-3,5-дион152-15 2,3,,5-Тетрагидро-7-фтор-1-бензоксепин-3,5-дион138-140 2., 3,4,5-Тетрагидро-7-метокси-1-бензоксепин-3,5 дион101-102 2,3, J, 5-Тетрагидро-8-метокси-1-бензоксепин-3,5-дион125-127 2,3 Л 5-Teтpaгидpo-7,8-дихлор-1-бензоксепин-3,5-дион168-170 2,3 ,, 5-Тетрагидро-7-хлор-8-метил-1.-бензоксепин-3,5-дион 2,3, « 5-Тетрагидро-7,8-диметил-1-бензоксепин- 3,5 дион117-118 2,3,, 5-Тетрагидро-0-трет-бутил-1-6ензоксепин-3, Масло Инфракрасный спектр (CHiC4) : 1676, 1738 см2,3,,5-Тетрагидро-7-этил-1-бензоксёпин-3,5-дион 7t-75 2,3,,5-Тетрагидро-1-бензоксепин-3,5 дион- 83-86 2,3,,5-Тетрагидро-7-нитро-1-бензоксепин- 3,5-Дион 138-139 Формула изобретения Способ получения производных 2,3,t,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5- 20 диона формулы I Где R и R - независимо друг от друга - водород или галоген, С -Сд-алкил или C -С -алкоксигруппа или 30 один из двух радикалов 963 $5 25 86 R. и - нитрогруппа, а другой - водород, Отличающийся тем, что соединение формулы ГТ и. . ci-ciHj 0-(iH2-( |-де R и R имеют указанные значениА, прямой или разветвленный низший алкил,.предпочтительно метил, подвергают взаимодействию с сильным основанием из ряда гидрида лития, гидрида натрия или трет-бутилата лития в присутствии инертного растворителя при температуре от -20С до С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Klutchko S., Strandtmann M.von. General rearrangement of 3-substItuted chromanones. Rearrangement to 1-benzoxeplns and l-chromanones. Synthesis, 1977, H 1, p. 61. 2.Wasson B.K., Hamei P., Rooney CiS. A synthesis of 6-hydroxy-1-benzoxe T -л . . prn-3,5(2H,)-dione.. Org. Chen., 1977, N 42, p. 42б5.