Способ получения производных 3-амино-1-бензоксепин-5/2н/-она или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D313/08 A61K31/37 A61P1/14 

где R имеют указанные значения или соединение формулы 3 к где R и R4 имеют указанные значения X - хлор или бром, подвергают взаимодействию с амином формулы .Б -,, где R и R2имeют указанные значения, в среде органического инертного раст ворителя при температуре от -20 С . до температуры кипения реакционной среды и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, или при необходимости соль переводят в основание. Взаимодействию производных 2,3, 4,5,-тетрагидро-1-бензоксепин-З,5-дйона формулы (И)с амином может благоприятствовать добавка аталитических количеств неорганических или органических кислот, например, соляной, серной, п-толуолсульфокйслоты или муравьиной. В качестве инертных органических растворителей исполь35ПОТ, например, хлороформ, дихлорметан, бензол или толуол. Реакцию проз дят в интервале температур 0-150 с. Взаимодействие улучшается при удалении образующейся во время реакции воды. При взаимодейс1 вии соединения фор мулы (I Г}) с амином в качестве инерт ного растворителя ийпольэуют например, хлороформ, лихлорметан, диметил формамид, дкоксан или тетрагидрофура Процесс проводят при интервале темпе ратур от до -«-50 С, при этом реак цию проводят предпочтительно в присутствии органического основания, например триэтиламина, .или избыточнр го количества применяемого амина. Соединения формулы (М t) можно по лучить взаимодействием производного 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5 -диона формулы I I) с соответств1гющи галогенангидридом кислоты, В качестве галогенангидридов кислоты применяют галогениды окиси фосфора, тригЬлогениды фосфора, тиоиилхлорид или |рксалилхлорид. Пример 1. Раствор 88 г , (0,5 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бен зоксепин-3,5тдиона и на кончике шпателя п-толуолсульфокйслоты в 750 мл толуола, перемешивая, смешивают с 44 г (О ,5 ,мoль)N,f-димeтилэтилeндиaминa и затем при комнатной темпера тур.е продолжают перемешивать до окон чания,реакции. Полученный пЬспе сгущения раствора остаток отсасыва- 1 ют и перекристаллизовывают из бензола с лигроином. Получают 108 г (88% от теорет.) 3-/}%-диметиламиноэтиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-о а с температурой текучести 100-101 С. Пример 2.Раствор 17,6 г (0,1 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5,диона и на кончике шпателя п-толуолсульфокйслоты в 200 мл дихлорметана, перемешивая, смешивают с 6 г (0,1 моль) изопропил амина и затем при комнатной температуре продолжают перемешивать до окончания реакции. Полученный после сгуще ния раствора остаток отсасывают и перекристаллизовывают из бутилацетата. Получают 13,5 г (62% от теорет.) З-изопропиламино-1-бензоксепин-5/ЗН/-она с температурой текучести 150-152°С. При м е р 3. В кипящий раствор 52,6 г (0,3 моль) ,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диона и на кончике шпателя п-толуолсульфокяслоты в 225 мл толуола при перемешивании вводят диметиламин. Образующуюся воду отделяют на водоотделителе. После окончания реакции раствор сгущают, полученный остаток отсасывают и перекристаллизовывают из хлороформа с эфиром. Получают 42 г (69% от теорет.) 3-диметиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-она с температурой текучести 136138 0.. П-р и м е р 4. В кипящий раствор 160 г (0,9 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бенэоксепин-3,5,диона и 1 мл муравьиной кислоты в 500 мл дихлорметатна при перемешивании вводят метиламин Образующуюся воду отделяют на водоотделителе. После окончания реакции раствор охлаждают льдом, отсасывают 3-метиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-он и перекристаллизовывают из метанола. Получают 140 г (81% от теорет.) соединения с температурой, текучести a76j:178c. - Пример 5. в кипящий раствор /70,4 г (0,4 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диона в 400 мл хлороформа при перемешивании вводят аммиак. Образующуюся йоду отделяют на водоотделителе. После окончания реакции раствор охлаждают, отсасывают 3-амино-1-бензоксепин-5/2Н/-он и перекристаллизовывают из хлороформа. Выход составляет 60,5 г (86% от теорет.), температура текучести 196 -200° С.. П р и м е р 6. К раствору 35,2 г (0,2 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бен-1 зоксепин-3,5-диона в 200 мл дихлорметана добавляют 38,1 г (ОЗ моль) оксалилхлррида. После 14 ч при комнатной температуре отсасывают растворитель, а остающееся масло дистиллируют. Переходящую при 150-170 С (3 мбар) фракцию,, состоящую главным образом из З-хлор-1-бензоксепин -5/2/-она, помещают в 100 мл хлоро форма. Полученный раствор охлаждают льдом и по каплям при охлаждении см шивают с избытком пиперидина, растворенного в дихлорметане. Эту смесь перемешивают до окончания реакции при , затем реакционный раствор выливают на лед и отделяют органиче кую фазу, последнюю промывают водо просушивают и упаривают. 3-пипериди но-1-бензоксепин-5/2/-он перекриста лизовывают из эфира. Получают 19,3 (40% от теорет., отнесенные к 2,3,4 5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-дион соединения с температурой текучести 101-103с. i Пример 7. Способом, описан ным в примерах 1-6, с подобными выходами из 2., 3 , 4 ,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диона ир ,р- диметил- --диметиламинопропиламина, дл-бутиламина, бензиламина, морфолина, -ди мётиламинопропиламина, фенэтиламина диэтиламина, пирролидина, / -метокси метиламина, N-бензилпиперазина или трет, бутиламина получают соединения, представленные в табл. 1. Инфракрасный спектр ( ) Д605 см--. Пример 8. Способом, описан ным в примерах 1-6, с подобными выходами из 2,3,4 ,5-тетрагидро-7-фтор-1-бензоксепин-З,5тдиона, 2,3,4,5-тетрагидро-7-нитро-1-бензоксепин-3,5-диона, 2,3,4,5-тетрагидрО-7,8-лихлор-1-бензоксепин-3,5 диона, 2,3,4,5-тетрагидро-7 ,8-диметил-1-бензоксепин-З,5-диона, 2,3,4, 5-тетрагидро-7-бром-1-бензоксепин-3,5-диона, 2,3,4,5-тетрагидро-7-метокси-1-бенз сепИн-3,5-диона, 2,3,4,5-тетрагт -8-метокси-1-бензоксепин-3,5-ди , .,, ., 2 , 3 , 4 ,5-тетраГИДРО-7-ХЛОР-1- зоксепин-3,5диона, 2 ,3 .. S-T трагидро-8-хлор-1-бен5окс кч-З ,.-диона , 2,3,4,5-тетрагидг 1етил-1-бензоксепин-3,5-диона, . . ,4,5-тетрагидро-7- -этил-1-бенз. - сепин-3,5-диона,2,3, 4,5-тетраги, : -8-метил-1-бензоксепин-3,5-дио: . 2,3,4,5-тетрагидро-7-хлор-8-метил-1-бензоксепин-3,5-диона, 2 , 3 ,-4 ,5-тетрагидро-8-трет. бутил-1-бензоксепин-З,5-диона и метиламина, диметиламина или -диметиламинопропи-:амина получают соединения, представленные в табл. 2. Пример 9. К охлажденному до -20°С раствору 242 г (1 моль) метилового эфира /2-ацетат-4 -хлор/ -феноуксусной кислоты в 300 мл диме тилформамида маленькими порциями при перемешивании добавляют 30,1 г (1 моЛь) гидрида натрия (80% в масл таким образом, чтобы температура не поднималась выше -10 С. После этого еще в течение 45 мин осуществляют перемешивание при -15с, затем раствор осторожно выливают в ледяную воду и один раз экстрагируют толуолом. После подкисления водной фазы осажденный продукт отсасывают и перекристаллнзовывают из циклогексана с толуолом. Получают 126 г 2,3,4,5-тетрагидро-7-хлор-1-бензоксепин-3,5-диона с температурой текучести 131134С (60% от теорет.). Пример 10.К раствору 28,7 г (0,1 моль) метилового эфира /2 -ацетил-4 -бром/-феноксиуксусиой кислоты в 150 мл сухого тетрагидрофурана по каплям при перемешивании добавляют 8,8 г (0,11 моль) трет.бутилата лития в 50 мл сухого тетрагидрофурана таким образом, чтобы температура поддерживалась в интервале С. Затем суспензию выливают в 400 мл петролейного эфира и отсасывают осажденную соль лития 2,3,4,5-тетрагидро-7-бром-1-бензоксепин-3,5-диона. Эту соль воодят в смесь из 150 мл и 11 мл соляной кислоты (32%). Осажденный продукт отсасывают, растворяют в дихлорметане, раствор промывают насьлденным раствором поваренной соли, просушивают нащ сульфатом натрия, упаривают и остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 11,7 г (46% оттеорет.)2,3, 4,5-тетрагидро-7-бром-1-бензоксепин-3,5-диона с температурой текучести 110-112с. Пример 11. Способом, описанным в примерах 9 и 10, при примене- , НИИ гидрида натрия или трет.бутилагта лития с подобными выходами из метилового эфира /2-ацетил-4-метил/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2-ацетил-5 -метил-/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2-ацетил-5 -хлор/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2-ацетил-4 -фтор/-феноксиуксусноЙ кислоты , метилового эфира /2 -ацетил-4-метокси/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2 -ацетил-5 -метокси/-феноксиуксусной кислоты метилового эфира /2 -ацетил-4, 5тдихлор/-фено{ссиуксусной кислоты метилового эфира/2 -ацетил-4 -хлор-5 -метил/-феноксиуксусной кислоты, метилового, эфира/ 2 -ацетил-4,5 -диметил/-феноксиуксусной кислоты,метилового эфира /2 -ацетил-5-трет. бутил/-феноксцуксусной кислоты,метилового эфира/2 -ацетил-4 -этил/феноксиуксусной кислоты, метилового эфира, 2 -ацетил- феноксиуксусной кислоты и из других получают соединения, представленные, в табл.3. Инфракрасный Ьпектр СН .С1,:1676.i 1738 см-.

Пример 12. Раствор полученного из 35,2-г 2 , 3 , 4 , 5-тетрагидро-1-бензоксепин-З , 5-диона и оксаЯИлхлррида описанным в примере 6. спо- , Собом 3-хлор-1 бензоксепин-572Н/-она. в 100 1ЛЛ хлороформа охлаждают до -20° С и добавляют по каплям при охлаждении к избытку пиперидина, растворенному в дихлорметане. Смесь перемешивают при -20°С до окончания реакции, после чего выливают на лед и отделяют органическую фазу, которую промывают водой, высушивают и упаригвают. Остаток, представляющий собой 3-пиперидино-1-бензоксепин-5/2Н/-он перекристаллизовывают из эфира.В результате получают 22,1 г {46% от теорет. выхода в расчете на 2,3,4,5-тетрагидро-1-бенз.оксепин-З-, 5-дион J целевого продукта. Температура плавления 101-103°С.

Найдено, что вещества формулы (I ) проявляют тормозящее и регулирующее действие при спазмах гладкой мускулатуры в желудочно-кищечном тракте при этом не имеется химических или фармакологических ссылок на побочные действия известных парасимпатиколитиков.

Описание формакологических методов исследования.

1.Острая токсичность. Острую Т-дневную -токсичность устанавливали после разового примене- ния .натощак внутрибрюшинно- на белой мыши - NMRI. Вычисление Величины Cfljgj осуществляли с помощью электронной обработки данных пробит-анализом.

2.Проверка перистальтикажелудка Для определения перистальтика желудка крысам, весом приблизительно

200 г, наркотизированным кетамино- ; гидрохлоридом с ксилазином в вену jugular S вводили катетер для сосудов, а в трахею - трахеальный катетер. В желудок завертывали желудочный зонд, который через трехходовый кран сое(иняются с S ta.tham датчиком давления ( Р 2 зов). Желудок на привратнике и на .кадрии закрыт лигатурой. Затем желудок наполняли 3 мл 0,9%-ногораствора поваренной соли. Создаваемые желудком давления непрерывно ре-. гистрировались Watanabe-мультикордером (МС 641).

Длр проведения опытов предпринимали ст|1М5ляцию перистальтических движе НИИ телудка длительным внутривенным влиянием 50 мг/кг/ч хлорида бария и измеряли появляющиеся амплитуды и частоты осуществляемых желудком волн давления (контрольные данные). За- : тем исследуемые вещества растворяли в физиологкческом растворе поваренной. соли или суспендировали в тилозе МН50, применяли внутрибркядинно в дозе 20 мг/кг и определяли изменение амплитуды и частоты йолн давления. /

Анализ данных показывает, что вскоре после применения веществ формулы (I) происходит снижение перйс тальтических движений желудка, которое обнаруживается в отчетливом уменьшении амплитуд. Частота изменяется лищь в незначительной степени, что можно видеть на нижерасположенно таблице. Незна:чительная токсичность веществ обеспечивает их хорошую переносимость. Следующим преимуществом является наблюдаемое быстрое наступление -действия.

Опи-санными методами были исследованы, например, следующие вещества:

А З-метиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-ОН

Б 3-метнламино-8-хлор-1-бензоксепин-5/2Н/-он

В З-изопропиламино-1-бензоксеПИН-5/2Н/-ОН

Г 3-амино-1г-бензоксепин-5/2Н/-он

Д 3-/ -бутиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-ОН

Е З-фенэтиламино-1-бензоксепин.-5/2Н/-ОН

Е 3-/К-бензилпиперазино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он .

Ж 3-морфолино-1-бензоксепин--. -5/2Н/-ОН

3 3-/ метоксиэтиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он

И 3-метиламино-8-метил-1-бензо-. ксепин-5/2Н/-он

К 3-метиламино-7-метил-1-бензоксепин-5/2Н/-он

Л 3-метилс1МИно-8-трет.бутил-1-бензоксепин-5/2Н/-он

М 3-метиламино-7-хлор-1-бензоксепин-5/2Н/-он

Н 3-метиламино-7-фтор-1-бензоксепин-5/2Н/-6н

Результаты исследований приведены в табл. 4.

Фармакологически наблюдаемые действия позволяют ожидать благоприятные результаты при различных спастических состояниях как в желудочно-кишечном тракте, так и в системе желчных путей человека.

Готовые ле.карственные средства в качестве активного вещества содержат формуль (t) или их фармакологически переносимые соли в сочетании с обычными фармакологически переносимыми веществами-носителями и/или растворителями. Лекарственные средства можно применять орально или парентерально, изготавливают они в виде таблеток, капсул, сиропа, сухог порошка, инъецируемых и вливаемых растворов или суспензий. Однако их можно также изготавливать в виде свеч. Обычно предпочитают орально применяемые препараты.

Дозировка лекарственных препараjrpB зависит от различных факторов, например от вида и тяжести заболав ния или от применяемого соединения Обычно при оральном приеме достато единичной дозы от 1 до 50, в частности от 2 до 20 мг, чтобы получит удовлетворительные результаты. П р и м ер. Капсулы с 10 мг 3-Метиламино-1-бензоксепйн-5/2Н/-онв качеств.е активного вещест ва. Состав, ч.: Активное вещество 10 . Лактоза65 Кукурузный крахмал (сухой) 40 . Соединение

3-/Р ,%-Диметил- -диметиламинопропиламино/-1-бечзоксепин-5/2Н/-он

3-/н-Бутиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он

3-Бензиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-рн

3-Морфолино-1-бензоксепин-5/2Н/-он

3-/13-Диметиламинопропиламино/-1-бензоксеПИН-5/2Н/-ОН

3-Фенэтиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-он

3-Диметипамино-1-бензоксепин-5/2Н/.-он

3-Пирролидино-1-бензоксепин-5/2Н/-он

3/}Ь-Метоксиэтиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он

3-/М-Бензилпиперазино/-1-бензоксепин-2/2/-он

3-/Трет.бутиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он

Таблица i Расгворимый крахмал Стеарат магния Способ изготовления. Активное вещество перемешивают , с лактозой It кукурузным крахмалом. Полученную смесь увлажняют 15%-ным воднь1м раствором растворимого крахмала и гранулируют. Влажную массу протирают через сито 1,6 мм, просушивают на решетках при , а затем протирают через сито 1,0 мм После перемешивания гранулята со стеаратом магния из полученной смеси получают капсулы по 120 мг так, что каждая капсула содержит 10 мг активного вещества. Таблица 1 Температура текучести, С

3-Метиламино-7-фтор-1-бензоксепин-5/2Н/-он (0,25 %0)

З-Метиламино-7,8-яихлор-1-бензоксепин-5/2В/-он

216-219

238-241

11

3-Метиламино-7-нитро-1-бензоксепин-5/2Н/-он

в

З-Метиламино-7,8-диметил-1-бензоксепин-5/2Н/-он

3-Метиламино-7-бром-1-бензоксепин-5/2Н/-он

3-Метиламино-7-метокси-1-бензоксепин-5/2Н/-он

3-Метиламино-8-метокси-1-бензоксепин-5/2Н/-о

3-Метиламино-7-хлор-1-бенэоксепин-5/2Н/-он

3-Метиламино-8-хлор-1-6ензоксепин-5/2Н/-он

3-Метиламино-7-метил-1-бензоксепин-5/2Н/-он

3-Метиламино-7-этил-1-6ензоксепин-5/2Н/-он

3-Метиламино-8-хлор-1-6ензоксепин-5/2Н/-он

3-/ -Диметиламинопропиламино/-7-хлор-1-бензоксепин-5/2Н/-он-гидрохлорид

3-Метиламино-7-хлор-8-метил-1-бензоксепин-5/2Н/-ОН

3-Метиламино 8-метил-1-бензоксепин-5/2Н/-он

З-Метиламино-8-трет.бутил-1-бензоксепин-5/2Н/-ОН

2 ,j 3,4,5-Тетрагидро-7-метил-1-бензоксепин-3,5-дион

2,3,4,5-Тетрагидро-8-метил-1-бензоксепин-3,5-дион

2,3,4,5-Тетрагидро-8-хлор-1-бензоксепйн-3,5-дион

2,3,4,5-Тетрагидро-7-фтор-1-бензоксепин-3,5-дион

955860

12 Продолжение табл. 2

Таблица 3

124-127

97-98

152-154

138-140

2,3,4,5-Тетрагидро-7-метокси-1-бензоксепин-3,5-дион

2,3,4,5-Тетрагидро-8-метокси-1-бензоксепин-3,5-дион.

2,3,4,5-Тетрагидро-7,8-дихлор-1-бензоксепи-3,5-дион

2,3,4,5-Тетрагидро-7-хлор-8-метил-1-бензоксепин-3,5-дион

2,3 4,5-Тетрагидро-7,8-диметил-1-бензоксепйн-3,5-дион

2,3,4,5-Тетрагидро-8-трет.бутил-1-бензоксепин-3,5-дион

2,3,4,5-Тетрагидро-7-этил-1-бензоксепин-3,5-дион

2,3,4,5-Тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-дион

2,3,4,5-Тетрагидро-7-нитро-1-бензоксепин-3,5-дион

В

Г

д

Е Е Ж 3 И

Продолжение табл. 3

Таблица

75

72 46 37 Формула изобретения 1. Способ получения производных 3-амино-1-бензоксепин-5-(2Н)-она формулы , , , и R,, независимо друг от друга в каждом отдельном случае водо род , С -С -алкил, который в конце цепи может иметь незамещенный фениль ный остаток или С,2 -С5-алкил, который в конце цепи может, быть замещен метоксигруппой, или один из двух радикалов R и водород или g- алкил, а другой - С -С алкил, замеще ный в конце цепи группой NRg-R, где и R 5 независимо друг от друга в каждом отдельном случае водород или С -С -алкил, или алкильные группы RJ и R вместе с N-атомом, с которым они связаны, образуют пиперидиновое, морфолиновое, пирролидиновое или N-бензилпиперазиновое кольцо, R-J и R; - независимо друг от друга в каждом отдельном случае водород или галоген,Cf-Gi-алкил или О-С -алкоксигруппа,или один из двух радикалов R нитрогруппа,а другой - водород.

Продолжение табл. 4

i:::::::;ii:::i::::;

- г - ,

+15-

+10- -1 + 1- или их солей, отличающийс тем, что, соединение формулы где R- и Rii имеют указанные значения, или со.единение формулы , О Вз.где Rg и RJ}. имеют указанные значения;X - хлор или бром, подвергают взаимодействию с а.мином формулы где R и Rj. имеют указанные значения, в среде органического инертного растворителя пр.и температуре от -2(f О. до температуры кипения реакционной среды и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, или при необходимости соль переводят в основание. Источники информации, прйнятые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. М., изд-во иностранной литературы, т.2, с.18.