Изобретение относится к области йолучения новых производных 1,6-наф- тиридина общей формулы
OBg-Bi
где R, - незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом, нитро, циано, дифторметок- си, дифторметилтио, метилен диокси или трифторметилом, или незамещенный тиенил-2; RJ - низший алкил или бензил; R, - водород, низший алкил или
низший алкоксикарбонил; низший алкил; R - карбоксильная группа или бензилоксикарбонил, Прямой или разветвленный низший алкоксикарбонил, который мо жет быть замещен низший-ал- килтиогруппой, дитнизший- алкиламиногруппой, бензил- низший-алкиламиногруппой или пиперидиногруппой, в виде рацематов или энантиомеров, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих кальций-антагонистической активностью.
Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценной фармакологической активностью при низкой токсичности.
Пример 1. Сложный метиловый эфир (+)-4-(2-фторфенил)-1,4-дигид- ро-5-изопропокси-2-метил-1,6-нафтири дин-3-карбоновой кислоты.
1,1 г (37 ммоль) гидрида натрия (80%-ного в парафиновом масле) суспендируют в 70 мл сухого диметил- формамида и, перемешивая При комнатной температуре, каплями добавляют раствор 10 г (32 ммоль) сложного метилового эфкра (+)-4-(2-фторфенил)- 1,4,5,6-тетрагидро-2-метил-5-оксо- -1,6-нафтиридин-З-карбоновой кисло ы в 100 мл диметилформамида. После прекращения выделения газа дополнительно перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 5,9 г (33 ммоль) изо пропилисдида в 30 мл диметилформамида, перемешивают в течение 20 ч при
комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и маслянистый остаток перемешивают со 100 мл воды. Получаемую светло-коричневую кристаллит ческую массу отсасывают, промьшают водой и сушат.
Сырой продукт очищают кристаллизацией из смеси 400 мл сложного этилового эфира уксусной Кислоты и 50 мл метанола. При этом продукт 0-алкили- рования в высококонцентрированном виде остается в маточном растворе, который подвергают хроматографии на силикагеле с использованием дихлорме- тана и метанола в соотношении 9:1. При этом имеющиеся еще исходные продукты отделяют полностью. В результате дальнейшей хроматографии на сили кагеле с использованием толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3:1 получают чистый сложный метиловый эфир (+)-4- - ( 2-фторфенил) -1,4-дигидро -5-изо про покси-2-метил -1 ,6-нафтиридин-З-кар- боновой кислоты (R. 0,3), После кристаллизации из смеси н-гексана и диизопропилового эфира получают кристаллы ст. пл. 164-165 с.
Используемый в качестве исходного продукта сложный метиловый эфир (+)- -4-(2-фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидро- -2-меФил-5-окСо-1,6-нафтиридин-З- , -карбоновой кислоты получают следующим .образом, .
К суспензии 3,8 г (130 ммоль) гидрида натрия (80 -ного в парафиновом масле) в 60 мл сухого дйметилфЬрмамй- да каплями добавляют в атмосфере азота раствор 31,5 г (120 ммоль) сложного диметилового эфира 4(2-ф порфе-, нил)-1,4-ДИГИДРО-2,6-диметилпиридин- -3, 5,-дикарбоновой кислоты в- 260 мл диметилформамида. При снижении степени вьщеления газа перемешивают еще в течение 10 мин при комнатной -температуре и затем добавляют каплями 10,0 г (120 ммоль) S-триазина в 260 мл диметилформамида. Реакйионную смесь нагревают до 110 С в течение 16 ч и после охлаждения сгущают в вакууме. Темный остаток смешивают с 600 мП ацетона, фильтруют и фильтрат сгущают под вакуумом. Сьфой продукт кипятят вместе с 300 мл метанола, образовавшиеся после охлаждения Кристаллы фильтруют и перекристаллизовьшают из метанола.
Получают сложный метиловый эфир (j-)-4-(2-фторфенил)-1 ,4,5,6-тетрагид ро-2-метил -5-оксо-1.6-нафтиридин-3- -карбоновой кислоты в виде слабо-бежевых кристаллов с т. пл. 315-3Id С (разложение),
Пример 2. Сложный этиловый эфир (+)- ,4-дигидро-5-изопро11окси -2-метил-4-(2-трифторметилфенил)- -1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (1)...
12,5 г (33 ммоль) сложного этилового эфира ()-,4,5,6-тeтpaгид- po-2-мeтил-5-oкco-4-(2-тpифтopмeтил- фeнил)-1 ,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты порциями добавляют при комнатной температуре к суспензии 1,3 г (43 ммоль) гидрида натрия (80%-ного в масле) в 200 мл сухого диметилформ амида. После прекращения выделения водорода перемешивают в течение 15 ми при комнатной температуре, затем добавляют 7,2 г (43 ммоль) изопроНил- йодида и перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре, Упаривают в вакууме, остаток смешива ют с 500 мл воды и подвергают ультразвуковой обработке в течение 30 мин. Выпавшие кристаллы фильтруют и сушат при ,
Сырой продукт растворяют в незнат чительном количестве этнлацетаТа и подвергают хроматографии на силикаге ле с использованием толуола и этил- ацетата в соотношении 3:1, Фракции со значением К/ 0,4 упарийают под вакуумом и остаток смешивают с н-гек саном дЬ кристаллизации. Образовавшийся продукт фильтруют и перекрис- таллизовывают из 60 мл н-гексана. Получают бесцветные- к исталлы с т, пл, 102-103°С.
Используемый в качестве исходного продукта сложный этиловый эфир (j;) -1,4,5,6-тетрагидро-2-метил-5-оксо- -4-(2-трифтормет лфени 1) -1, б-нафти- ридин-З-Карбондвой кислотй получают сдедующим .образом,.
6,0 г (0,2 ммоль) гидрида натрия (80%-ного в масле) суспендируют в 100 мл сухого диметилформамида при комнатной температуре, к суспенз ии каплями добавляют в атмосфере азота раствор 79,2 г (0,2-моль) сложного диэтилового эфира 1,4-диг1адр6-2,6- -диметил-,4-(2-трифторметилфенил)пи- ридин -3,5-карбоновой кислоты в 400 мл диметилформамида. После окончания
0
5
5
1
п
0
5
0
5&
5
434
выделения водорода перемешивают еще в течение 10 мин при комнатной температуре, -затем каплями добавляют 16,2 г, (0,2 моль),S-триазина в 300 мл диметилформамида ,и перемешивают в.течение 16 ч при 110 С. После охлаждения реакционный раствор сгущают под вакуумом, остаток перемешивают с 1,5л -ацетона, нерастворенный компо- нейт удаляют фильтрацией, раствор ацетона упаривают под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на .силикагеле с, использованием дихлорме- тана и метанола в соотношении 9:1, Фракцию со значением Rf 0,45 перемешивают с 200 мл хлороформа и нерастворенные светло-бежевые .кристаллы удаляют фильтрацией. Далее очищают путем перекристаллизации из этанола. Получают бесцветные кристаллы с т, пл, 261°С,
Используемьсй в качестве исходного продукта сложный диэтиловый эфир 1,4-ДИГИДРО-2,6-диметил-4-(2-трифтор- . метилфенил)-пиридин-3,5-карбонойой кислоты получают следующим образом.
50 г (0,29-.моль) 2-трифторметил- бензальдегида, 76 г (0,58 моль) сложного этилового эфира ацетуксус- ной кислоты и 30 мл концентрированного раствора аммиака растворяют в 200 мл этанола и нагревают до кипения в течение 16 ч. Выпавший после охлаждения продукт фильтруют и дополниг тельно промьшают холодным этанолом, Получают светло-желтые кристаллы с т, пл, 42-143 С,
Аналогично- примерам 1 и 2 получают следующие соединения:
сложный метиловый эфир (+)-4-(2- -бро(енип)-1,4-дигидро-5-ИзоПропок- си-2-метил-1,6-нафтиридий-3-карбоновой кислоты (2, т, пл. 201-202°С из простого диизопропиЛового эфи)а;
сложный метиловый эфир (+)-,4- -дигидро-5-изопропо1сси-2-метил-4- -(2-нитрофенил)-1,6-нафтиридин-З- -карбоновой кислоты (3), т. пл,
170 С.ИЗ простого ДИИЗОПРОПИЛОВОГО
эфира и метанола;
сложный метиловый эфир (+)-,4- -дигидро-5-изопропокси-2-метил-4- -фенил-1 ,,6-нафтиридин-З-карбоновой KHCJjOTbi (4), т. пл. 32-133 с иЗ н-гексана;
сложный метиловый эфир (+)-4- -(3-хлор-2-фторфенил)-1,4-дигияро- 5-изопропокси-2-метил-1 ,6-н.1фтири
дин-3-карбоновой кислоты (5), т. пл. 166-167 С из н-геЛсана;
сложный метиловый эфир (+)-1,4- -дигидро-5-изопропокси-2-метил-Д- -(3-нитрофенил)-1,6-нафтиридин-З-кар- боновой кислоты (6), т. пл. 174- 175°С из н-гексана;
сложный метиловый эфир (+)-,4- -дигидро-5-изопропокси-2-метил-4г -(2-трифторметилфенил)-1j6-нaфтиpи- дин-3-карбоновой кислоты (7), т, пл. 199-200 С из npocToi o диизопропилово- го эфира;
сложный метиловый эфир (+)-4-(2- -xлop-6-фтopфeнил)-l ,4-дигидро-5-п1зо- пропокси-2-метил-1 ,6-гнафтиридин-З- -карбоновой кислоты (8), т. пл. 194- из простого диизопропилового эфира;
сложный метиловый эфир (+)-,4- -дигидро-2-метил-5-пропокси-4-(2-три- фторметилфенил)-,6-нафтиридин-З-кар- боновой кислоты (9), т, пл. 151-152 С из н-гексана и простого диизопропило- вого эфира;
сложный метиловый эфир (+)-4-(2- -бромфенил)-5-этокси-1,4-дигидро-2- -метил-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (10), т. пл. 203-204°С из толуола и этилацетата;
сложный этиловый эфир (+)-5-буток- си-1,4 -дигидро-2-метил-4-(2-трифтор- метилфенил)-,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (П), т. пл. 107-109°С из н-гексана;
сложный 2-метоксиэтш1овый эфир (+)-,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(3-нитрофенил)-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (12), т. пл 174-175 С из простого диизопропило- вого эфира;
сложный изопропиловый эфир (j;)- . -1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил- -4-(2-трифторметилфенил)-1,6-нафти- ридин-3-карбоновой кислоты (13), т. пл. 111-112°С из н-гексана;
сложный изобутиловый эфир (+)-1,4- -дигидро-5-изопропокси-2-метил-4- -(2-трифторметил)-1,6-нафтиридин-З- -карбоновой кислоты (14), т. пл. 115 116 С из н-гексана;
сложный этиловый эфир (+)-4- -(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-5- -изопропркси-2-метил-1,6-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты (1 5) , т. пл. 272-273 с из простого диизопропилового эфира;
гидрохлорид сложного этилового эфира (+)-5-втор-бутокси-1,4-дигид5
Q
0
c
5
40
45
50
55
ро-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)- -1,6-нафтиридин-З-карбононой кислоты (16), т. пл. 148-150 С из простого диизопропилового эфира и этилацетата; ;
сложньй этиловый эфир ()-1,4- -дигидро-5-изобутоски-2-метил-4- -(2-трифторметилфенил)-1 ,6-кафтири- дин-3-карбоновой кислоты (17), т.пл. 118-119°С из бензина;
сложный трет-бутиловый эфир (+)- -1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил- -4-(2-трифторметилфенил)-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (18), т. пл:. из н-гексана и простого диизопропилового эфира;
сложный этиловый эфир (+)-2-этил- -1 ,4-дигидро-5-изопропокси-8-метил- -4-фенил-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (19), т. пл. 176-177°С из н-гексана и простого диизопропилового эфира;
дигидрохлорид сложного 2-(N-6eH- зил-К-метиламино)этилового эфира (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-ме- тил-4-(3-нитрофенил)-1,6-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты (20), т. пл. 148-150°С из этилацетата и ацетонит- рила;
дигидрохлорид сложного 2-диметил- аминоэтилового эфира (-t-)- ,4-дигид- ро-5-изопропокси-2-Метил-4-(3-нитро- фенил)-,6-нафтиридин-З-карбоноБой кислоты (21), т. пл. 148-150 С из простого диизопропилового эфира;
сложный 2-метилтиоэтилэфир (+)- -1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил- -4-(3-нитрофенил)-1,6-нафтиридин-З- -карбоновой кислоты (22), т. пл. 154- 155 С из простого диизсшропилового эфира и этилацетата;
дигидрохлорид сложного 2-(N-6eH- зил-Ы-метиламино)этилового эфира (+)-,4-дигидро-5-изопропокси-2-ме- тил-4-(2-трифторметилфенил) -нафтйридин-3-карбоновой кислоты (23), т. пл. 163-165 С (разложение) из ацетонитрила;
сложный диэтиловый эфир (+)-,4- -дигидро-5-из опропЬкси-2-метил-4- -(2-трифторметилфенил)-1,6-нафтири- дин-3,8 дикарбоновой кислоты (24), т. пл. 140-141 С из н-гексана;
гидрохлорид сложного этилового эфира (+)-,4-дигидро-5-изопропок- си-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)- -1,6-нафтирИдин-З-карбоновой кислоТы (25), т. пл. 137 С из этилаце - т- та:
71
сложный этиловый эфир ()-,4-ди- гидро-5-изопропокси-А-(2-метоксифе- нил)-2-мётил-1,6-нафтиридин-З-карбо- новой кислоты (26), т. пл. 145-146 С из н-гексана и простого диизопропило вого эфира;
сложный этиловый эфир (+)1,4-ди- гидро-5-изопропокси-2-метил-4-(2-ти- енил)-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (27), т. пл. 110-111°Сиз н-гексана;
сложный этиловый эфир (+)-4-(2- -цианофенил)-1,4-дигидро-5-иэйпропок си-2-метил-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (28), т.,пл. 182-183°С из н-гексана и простого диизопропило вого эфира;
сложный этиловый эфир (+)-5-бен- зилокси-1,4-дигидро-2-метил-4-(2-три фторметилфенил)-1,6-нафтиридин-З- -карбоновой кислоты (29), т. пл. 142-143°С из н-гексана и простого ди изопропилового эфира;
сложный этиловый эфир (+)-2-этил- -1,4-дигидро-5-изопропокси-8-метил-4 -(2-трифторметилфенил)-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (30)j т. пл 112-113°С из н-гексана;
сложный бензиловый эфир (+)-1,4- -дигидро-5-изопропокси-2-метил-4- -(2-трифторметилфенил)-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (31), т.пл. 126-127 С из н-гексана;
сложньй 2-диметиламиновый эфир (+)- ,4-.дигидро-5-изо-пропокси-2-ме- тил-4-(2-трифторметилфенил)-1 ,6-наф- тиридин-3-карбоновой кислоты (32), т. пл. 104-105°С из н-гексана;
сложный 3-диметиламинопропиловый эфир (+)-,4-дигидро-5-изо-пропокси- -2-метил-4-(3-нитрофенил)-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислот (33), т. пл. 134-136°С из н-гексана и простого диизопропилового эфира;
сложный этиловый эфир (+)-4-(2-ди фторометоксифенил)-,4-дйгидро-5- -изопропокси-2-метил-1,6-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты (34), т. пл. 145-147 С из гексана и диизопропилового эфира;
сложный 2-дибензиламиноэтиловый эфир (+)- ,4-дигидро--5-изопропокси- -2-метил-4-(2-трифторметйлфенил)- -1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (35), т. пл. 132-133°С в виде сесквифосфата) из изопропанола;
сложный этиловый эфир (+)-,4-ди- гидpo-5-изoпpoпoкcи-2-мeтил-4-(2-мe
0
5
51
Q
5
5
0
5
0
0
5
438
тилфенил)-,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (36), т. пл. 122-124°С из н-гексана и простого диизопропилового эфира;
сложный 2-диметнламиноэтиловый эфир (+)- ,4-дигидро-5-изопропокси- -2-метил-4-(3-ни трофенил)-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (37), т. пл. 91-93°С из н-гексана и простого диизопролилового эфира.
Пример 3. Сложный метиловый эфир (+)-,4-диГидро-5-метокси-2-ме тил-4-фенил-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.
5 г (17 ммоль) сложного метилового эфира (+ -1,4,5,6-тетрагидро-2-ме- тил-5-оксо-4-фенил-1,6-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты и 5 г (34 ммоль) тетрафторбората триметилоксония в 200 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Встряхивают с 50 мл воды, органическую фазу отделяют и упаривают. Путем перекристаллизации остатка из изопропанола получают тетрафтор- борат целевого соединения. Его перемешивают с насыщенным раствором гид- рогенкарбоната калия и простым эфиром, эфирный раствор отделАют, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Путем кристаллизации свободного основания из 50 мл см еси н-гексана и простого диизопропилового эфира в соотношении 2:1 получают бесцветные кристаллы с т. пл. 210-212°С.
Используемьй.в качестве исходного продукта сложный метиловый эфир (+)-,4,5,6-тетрагидро-2-метил-5-ок- со-4-фенил-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 1 с использованием сложного ди- метилового эфира 1,4-дигидро-2,6-ди- метил-4-фенилпиридин-З,5-дикарбоно- вой кислоты.
Аналогично получают следующие соединения :
сложный этиловый эфир (+)-4-(2- -хлорфенил)-,4-дигидро-5-метокси-2- -метил-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (38), т. пл. 173-174 С из н-гексана и простого диизопропилового эфира;
сложный этиловый эфир (н)-1,4-ди- гидро-5-метокси-2-метил-4-(3-нитро- фенил)-,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (39), т. пл. 184-186°С из простого диизопропилового эфира и этанола;
сложный этиловый эфир ()-4-(2- -фторфенил)- ,4-дигидро-5-метокси- -2-метил-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (40), т. пл. из н-гексана; ,
сложнь1й этиловый эфир (+)-1,4-ди- гидро-5-метокси-2-метш1-4-(2-трифтор- метилфенил)-,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты-(41) т. пл. 118-120 С из н-гексана;.
сложный метиловый эфир (+)-4-(3- -хлор-2-фторфенил)-1,4-дигидро-5-мё- токси-2-метил-1,6-нафтиридин-З-карво- новой кислоты (42), т. пл. 214-21б С из простого диийопропилового эфира и метанола;
сложный метиловый эфир (+)-4- -(2-бромфенил)-1,4-дигидро -5-метокси- -2метил-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, (43), т. пл. 204-205 С из . простого диизопропилового эфира и метанола.
Пример 4. (+)-, 4-Дигидро- -5-изопропокси-2-метил-4-(2-трифтор- метилфенил)-,6-нафтиридин-З-карбоно- вая кислота.
3,0 г (6,2 ммоль) сложного бен- зилового эфира (+)-,4-Дигидр|0-5- -изопропокси-2-метил-4-(2-трифторме- тилфенил)-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрируют 1,5 г 10%-ного палладия на активном угле при нормальном давлении и комнатной температуре . По истечении 30 мин поглощение водорода заканчивается. Катализа тор фильтруют, растворитель отгоняют под вакуумом и бесцветный кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси простого диизопропилового эфира и этилацетата. Получают (+)- -1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил- -4-(2-трифторметилфенш1)-1,6-нафти- ридин-3-карбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов с т. йл. 164- (разложение).
Используемый в качестве исходного продукта сложный бензиловый эфир (+)-г1,4-дигидpo-5-изoпpoпoкcи-2r-мe- тил-4-(2-тpифтopмeтилфeнйл)-l ,6-наф- тиридин-3-карбоновой кислоты пблуча- ют аналогично примеру 1 с испольэо- ванием сложного дибензилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-трифтор- метилфенил)-пиридин-3,5-дикйрбоновр кислоты.Аналогично примерам I и 2 получены следующие соединения:
10
15
20
25
30
35
40
45
0 55
сложный (2-аминоэтил)эфир (;+)-li 4 -дигидро-5-йзопропокси-2г-метил-4- -(2-трифторметилфенил) -1,6- нафтири- дин-3-карбоновой кислоты (44), т.пл. 166-167°С из диизопропилового эфира и этилацетата;
сложный.этиловый эфир (+)-4- -(2-дифторметилтиофенил)-1,4-дигид- ро-5-изопропокси-2-метил-,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (45), т., пл. 124-125°С из н-гексана и ди- изопропиловогь эфира;
сложный этиловый эфир (+)-1,4-ди- гидро-5 изопропокси-2-метил-4-( 2,3- -метилендиоксифенил)-1,6-нафтйридин- -3-карбоновой кислоты (46), т. пл. 156-158°С из простого дйиэопропило- вОго эфира и этилац«тата;
сложный ( 2-пиперидиноэтил)эфир (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-ме- тил-4-(2-трифторметилфенил)-1,6-иаф- тиридин-3-карбоновой кислоты (47), т. пл. 118-120 С из й-гексана;
сложный этиловый эфир (+)-4-(2- -хлорфенил)-,4-дигидро-5-изопропоК- си-2-метш1-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (48), т. пл. 135-136 С из гексана;
сложный этиловый эфир (+)-1,4-ди- гидро-5-изопропокси-2-метил-4-фенил- -1,6-нaфтиpидин-3-kapбoнoвoй кислоты (49), т. пл. 136-137 0 из н-гексана;
дигидрохлорид сложного f3-(Н-беи- зш1-Н-метидамино)пропш1 -эфира, (+) -I,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил- -4-(2-трифторметилфенил)-1,6-нафти- ридин-3-карбон6вой кислоты (50), т. пл. 143-144 С из диоксанаинацето- нитрила; .
сложный (К)-2-бутиловый эфир (4RS)-1,4-дигидpo-5-изoпpoпoкcи-2- мeтил-4-(2-тpифтopмeтилфeнил)-l , 6- нафтириДин-З -карбоновой кислоты (5), т. пл. из гексана;..
дигидрохлорид сложного f2-(N-6eH- зил-М-метиламино)этил -эфира (4RS)- -5-(К-втор-бутокси-1,4-дигидро-2-ме- тил-4-( 2- трифторметилфенил) -1,6-наф- тиридин-3-карбонов.ой кислоты (52), т. пл. 149-152 с из ацетонитрила;
сложньй (2-днметиламиноэтил)йфир- (+)- ,4-дигидро-5-метокси- 2-метш1- -4-(2-трифторметилфенил)1,6-нафтн- рИдин-3-карбоновой кислоты (.53), т. пл. 137-138 С из йтилацетата;
сложный этиловый эфир (+)-4-(2- -цианофенил)-,4 Дигидро-5-изопро- покси-2-метш1-1 , 6 -нaф гиpид н-3-кapбoJ5
1113951
овой кислоты (54), т. пл. 182-183 С из-н-гексана и диизопропилового эфиРа ; ;
сложный этиловый эфир (+)-4-(ди- торметоксифенил)-,4-дигидро-5-изо- ропокси.-2-метил - , 6-нафтиридин-З- -карбоновой кислоты (55), т. пл. 145- 47 с из н-гексана и диизопроилового эфира;10
сложный этиловый эфир (+)-4-(2- дифторметилтиофенил)-1,4-дигидро- -5-изопропокси-2-метил-1,6-нафти- ридин-3-карбоновой кислоты (56), т. tin. 124-125°С из н-гексана и ди- изопропиЛового эфира;
сложный (2-диметнпаминоэтил) эфир (+) - 1,4-дигидро-5-метокси-2-метил-4- -(2-трифторметилфенш1)-1,6-нафтири- дин-3-кар6оновой кислоты (57), т.пл. jn 137-138°С из этилацетата;
дигидрохлорид сложного (2-N-6eH- зил-Ы-метиламино)этилового эфира (4RS)-5- (К8)-втор-бутокси -1,4-диг гидро-2-метил-4-(2-трифторметилфе- 5 нил)-1,6-иафтиридин-З-карбоновой кислоты (58), т. пл. 149-152 с из ацето- нитрила}
дигидрохлорид сложного 3-(К-бен- зил-Н-метиламино)пропил -эфира (j;)- , -1,4-дигиДро-5-изопропокси-2-метил- -4-(2-трифторметилфенил)-1,6-нафти- рйдин-3-кйрбоновой кислоты (59), т. пл. 143-144 С из диоксана и ацето- нитрила;.
дигидрохлорид сложного 2-(N-6eH- 35 зил-Ы-метиламино)этил -эфирй (RS)- -5- (К8)-изопропоксиЗ-1,4-дигидро- -2-метил-4-(2-хлор-3-трифторметил- фенил)-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (60), t. пл. 165 с (разложение) из изопропанола;
дигидрохлорид сложного 2-(N-6eH- зил-Н-метиламино)этил -эфира (4RS)- -5- (К8)-изобутоксиД-1,4-дигидро-2- -метил-4-(2-трифторметилфенил)-1,6- -нафтиридин-3-карбсновой кислоты (61), т. пл. 148-150°С из ацетонит- рила.
Улучшение фармакологической активности соединений общей формулы (I) 50 по сравнению с дильтиаземом иллюстрируется следующим сравнительным опы том.
Изолированные гладкие мыщцы кроликов (сосудистые кольца, основная ар- 55 терия, правая венечная артерия, скрытая артерия, средний диаметр 0,5- 1,0 мм) зажимают в ванне .так, что
43
1 2
5
0
n
5
5
можно измерять изотерм1яеские контракции. Контракция вызьшается деполяризацией калия в растворе Тироде, Такой метод .является известной стандартной моделью для испытания веществ, способных к блокировке открытых деполяризацией калия кальциевых каналов.
В таблице указаны концентрации исследуемых соединений, при которых достигается 50%-ная задержка контракции у сосудистых колецS вызываемых деполяризацией калия,
Как показывают данные, приведенные в таблице, новые соединения вызьюают 50%-ную задержку при более низкой концентрации, чем дильтиазем, что свидетельствует о лучшей активности новых соединений. Токсичность (ЛД) дильтиазема составляет 690 мг/кг (орально; мьши). Соединения, Лриве- денные в таблице,, имеют следующую дозу ЛДуд, мг/кг : 700 - соединения по примерам 1-3 и соединения 2, 4, 8, 9, 16, 17 и 38; 400 - соединение 3; 600 - соединение 39. Ввиду того, что терапевтически активная доза соединений 3 и 39 значительно меньше терапевтически активной дозы дильтиазема, их более высокая токсичность практически не имеет значения.
Формула изобретения Способ получения производных 1,6- нафтиридина общей формулы
. . Tl5
ORg Ri
де R, - незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом, нитро, циано, дифторметокси, дифторметилтио, метиленди- окси или трифторметилом, или незамещенный тиенил-2; низший алкил или бензил; водород, низший алкил или низший алкоксикарбонил; низший алкил; карбоксильная группа или бензилоксикарбонил, прямой или разветвленный низший алкоксикарбонил, который может быть замещен низший- алкилтиогруппон, ди-низший- алкиламиногруппой, бензилR
R,
R4 - R. 131395143
низший-алкиламиногруппой
или пиперидиногруппой, виде рацематов -или энантиомеров, и их кислотно-аддитивных солей, тличающийся тем, что единение общей формулы
ил но
фе ни ме ме Rj С вл на ни
(II)
е R,, R и R указаны выше;
R:.. - указаны выше, кроме карбоксильной группы,
и его соль щелочных металлов подргают алкилирбванию с последующим случае необходимости гидрированием единения общей формулы (I), где - бензилоксикарбонил, и выделени15
20
целевого продукта в виде рацематов-, нильный радикал.
25.08.84при фенил.или фенил, нитро, циано, ди метилтио, мётиле метилом, или нез Rj -прямой или С -алкил; R, - во вленный C -C4-aл ная группа, прям низший алкоксика
29.01.85при ветвленный С,-С сикарбонильный р или разветвленны бонильный радика ший-алкилтиогруп алкиламиногруппо ческое расщеплен мулы (I), где R
14
5
0
или энантиомеров или в виде кислотно-аддитивных солей.
Приоритет по признакам:
25.08.84при R - незамещенный фенил.или фенил, замещенный галоидом, нитро, циано, дифторметокси, дифтор- метилтио, мётилендиокси или трифтор метилом, или незамещенный тненил-2; Rj -прямой или разветвленный С -алкил; R, - водород; R - неразветвленный C -C4-aлкил; R, - карбоксильная группа, прямой или разветвленный низший алкоксикарбонильный радикал.
29.01.85при R - прямой или разветвленный С,-С -алкил, низший алкоксикарбонильный радикал; R - прямой или разветвленный низший алкоксикарбонильный радикал, замещенный низ- ший-алкилтиогруппой или ди-низший- алкиламиногруппой; гидрогенолити- ческое расщепление соединения формулы (I), где R - бензилоксикарбо
| Патент ФРГ 1805714, кл.- 12р 4/01, 1972. |
