Способ получения 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединения кислот Советский патент 1985 года по МПК C07D209/14 C07D209/24 

где Rg и Rj имеют указанные значения в присутствии сильного основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.

2. Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений общей формулы

де R - водород.или алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкилалкильная группа с атомами углерода

ДО 7-,

RJ - водород или низший алкил;

R.. - водород, галоген, низший

алкил или низший алкоксил;

R водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил}

RJ водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил) водород, низший алкил, низRt ший алкоксил или галоген ,

R, водороду

R« - водород или низший алкил;

R - водород или низший алкил, ли Rg и R 3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетеро1щклическую группу а

-wQx

где X - связь, , О или Sj

Z - алкиленовая цепь с атомами углерода 3, которая на не связанном с азотом углероде замещена гидроксилом,

или их солей присоединения кислот,

отличающийся тем, что

соединения общей формулы

OR CO-Tj -CH 1

Rгде R -R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с диалкиламиномг общей формулы

.Вэ

/

H-N На

где RJ и Rg имеют указанные значения, с последующим вьщелением целевого продукта.в свободном виде или в виде солей.

1. Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений общей формулы OR RQ CO-N-Z--NC R2 8 Я51 Нб где R, водород, апкильная, алкенильная, циклоалкильная или ЦИКлоалкилапкильная группа с атомами углерода до 7RJ водород или низший ал КИЛ , R водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; R - водород, галоген, низший апкил или низший алкоксил; RJ - водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил; R - водород, низший алкил, низший алкоксил или галогенJ R-, - водород; RB - низший алкил, О Rg - НИЗШИЙ алкил, , или Rg и Rg вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу а: -KQx где X - связь, , О или S а Z - алкиленовая цепь с атомов О) углерода 3, которая замещена гидроксилом на несвязанном с азотом углероде, или их солей присоединения кислоту отличающийся тем, что соединения общей формулы С сл о о оо где имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с Ы,К-диалкил-2,3-эпоксипропиламином общей формулы / HiC-CH-CH -NC О

Изобретение относится к области получения новых соединений индольного ряда, а именно 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений общей формулы

OR

1

;0-T J-TR2

де R - водород, алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкилалкильная группа с атомами углерода до 7;

R2 - водород или низший алкил j

RJ - водород, галоген, низд1ий алкил, или низший алкоксилj

R - водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил-,

Ry - водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил;

R - водород, низший алкил, низший алкоксил или галогену 1 RT - водород-, R, - водород или-низший алкил, - водород или низший алкил, и RQ вместе с атомом азоили R0 та, с которым , они связаны, образуют гетероциклическую группу а ,гл; у где X - связь, О или SJ Z - алкиленовая цепь с 3 атомам углерода, которая на не связанном с азотом углероде замещена гидроксилом, i или их солей присоединения кислот,аб ладающих антиаритмическим действием Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладаю щих ценными фармакологическими свой ствами. П р им е р 1. 2-Ы-СЗ(Ы-ы-Диэтиламино)-2-оксипропил-Н-этил-аминокарбонилЗ-З-метокси-1-фенилиндол. А. 475 г хлоруксусной кислоты (5 моль) вместе с 930 г анилина (10 моль) в 2 л воды нагревают в те чение 1,5 ч при . После охлаждения образовавшийся N-фенилглицин отсасывают и промывают водой. Выход 468 г (62% в расчете на хлоруксусну кислоту). Б. 468 г N-фенилглицина при нагревании растворяют в 1,3л метанола. Раствор при охлаждении смешива.ют с раствором 205 г гидроксида калия в 450 мл метанола. Цосле охлаждения отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль N-фенилглицина. Выход 392 г (67%). В. 468 г о-хлорбензойной кислоты при нагревании растворяют в 1,5 л изопропанола. Раствор при охлаждении смешивают, с раствором 198 г гидроксида калия в 200 мл метанола. После охлаждения отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль о-хлорбензойной кислоты. Выход 394 г (67,4%).. Г. 750 г калиевой соли N-фенилглицина вместе с 808 г калиевой соли о-хлорбензойной кислоты, 268 г карбоната калия и 1,5 г медного порошка в 385 мл воды нагревают в течение 5 ч при 120-125 С (внутренняя температура). После растворения реакционной смеси в воде раствор

подкисляют соляной кислотой и вьшавщ и комнатной температуре. Реакцион 34 шую в осадок N-дифенил-глицин-о-карбоновую кислоту отсасывают. Выход 675 г (62,7%). , Д. 675 г N-дифенилглицин-о-карбоновой кислоты вместе с 2,5л метанола и 500 мл серной кислоты кипятят в течение 5 ч. Метанол частично испаряют, затем реакционную смесь вы- ливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу встряхивают с раствором соды, сушат и выпаривают, причем получается в виде остатка сырой диметиловый эфир N-дифенштглицин-о-карбоновой кислоты. Выход сырого продукта 614 г (82,4%). Е. 47,1 г натрия растворяют в метаноле и раствор смешивают с 500 мл толуола. Смесь нагревают до кипения и при слабом кипении с обратным холодильником- смешивают с раствором 614 г диметилового эфира N-дифенил глицин-о-карбоновой кислоты в 1,5 л толуола. Спустя следующие 30 мин кипячения реакционную смесь охлаждают и. выливают Б 1 л воды, подкисляют 250 мл соляной кислоты. Осадившийся метиловый эфир. N-фенилиндоксиловой кислоты отсасывают. Выход 464 г (84,8%). Ж. 140 г метилового эфира N-фенилиндоксиловой кислоты в 600 мл ацетона вместе с 69 мл диметилсульфата и 71 г карбоната калия при перемешивании кипятят в течение 4ч. Реакционную смесь выливают в воду и образовавшийся метиловый эфир N-фенил-З-метоксииндол-карбоновой кислоты отсасывают и растворяют в 450 мл метанола. Раствор смешивают с раствором 42 г гидроксида натрия в 50 мл воды и кипятят в течение 30 мин..Реакционную смесь растворяг ют в воде, водный раствор подкисляют соляной кислотой и осадившуюся Ы-фенил-3-метоксииндол-2-карбоновую кислоту отсасывают. Вгйход 127 г (90,7%). 3. К 13,8 г N-фенил-З-метоксииндол-2-карбоновой кислоты, растворенным в 100 мл дихлорметана, добавляют 15 г 2-хлор-Ы -метил-пиридинийодида в 150 мл дихлорметана и 14 мл триэтиламина и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 2,5 г этиламина и перемешивают следующие 3 ч

ньш раствор вьэтивают в воду и эксграгируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают разбавленным раствором едкого натра и водой, сушат. 2-Этилаю1нокарбонил-3-метокси-1-фенилиндол имеет т. пл. 134136 С.

И. 2,9 г 2-этиламинокарбонил-З-метокси-1-фенилиндола растворяют в 35 мл диметилформамнда и для получения натриевой соли при охлаждет НИИ смешивают в 0,5 г гидрида натрия (80%-ного). Затем к реакционной смеси добавляют 1,0 г эпихлоргидрина в lb мл диметилформамида и реакционный раствор в течение 3 ч нагревают при 80 С, причем в реакционном растворе образуется (2,3эпоксипропил)-Н-этил-аминокарбонилЗ-З-метокси-1-фенилиндол.

К. К полученному реакционному

раствору добавляют 0,9 г диэтиламина и нагревают следующие 3 ч. После

Хэтого обрабатывают и получают 3,0 г

2-{N- 3-(N ,ы-диэтиламйно)-2-оксипропил -К-этиламинокарбонилj-3-метокси-1-фенилиндола в виде масляного основания. ИК-спектр: 1630 см(карбонил).

Пример 2. (,Ы-Диэтиламино)-2-ркс пропиламинокарбонил 3-метокси-1-фенилиндол.

A.Раствор 26,7 г N-фенил-З-метоксииндол-2-карбоновой кислоты (полученный по примеру 1 А-3) и 14 м триэтиламина в 25 мл дихлорэтана прикапьшают к раствору из 8 мл тионилхлорида Б 7 мл дихлорметана. Реакционный раствор перемешивают в те чение часа в отсутствие влаги и затем при Охлаждении льдом прикапывают в водный раствор аммиака (25%),, через 30 мин отфильтровывают выпавший 2-аминокарбонил-З-метокси-1-фенилиндол и перекристаллизовывают из диметилформамида. Выход 17,6 г,

т. пл. 246-250с.

B.Полученный выше продукт, аналогично примеру 1 И и 1К обрабатывают сначала эпихлоргидрином и затем диэтиламином. Полученное сырое соединение растворяют в разбавленной соляной кислоте. Солянокислый раство подщелачивают добавлением раствора едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаются 110 г (N,N-диэтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил -3-метокси-1-фенилиндола в виде маслянистого основания. EFO растворяют в изопропаноле и переводят его гидрохлорид. Т. пл. 148150 0.

Пример 3.2- 3-(Н,Ы-Дизтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил -3-этокси-1-фенилиндол.

A.100 г метилового зфира N-фенилиндоксиловой кислоты (получен аналогично примеру IE) и 16,8 г гидроксида натрия растворяют в 400 мл метанола. Раствор выпаривают и остаток растворяют в 300 мл диметилформамида. К этому раствору порциями добавляют 32 мл йодистого зфира реакционнуда смесь вьщерживают в течение 5 ч при 120 С. Затем растворитель выпаривают, остаток перемешивают с циклогексаном и отсасывают Раствор выпаривают. Получают 77,35 метилового эфира З-зтокси-1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты в виде маслянистого сырого продукта. Этот продукт можно очищать хроматографически или использовать непосредственно в последующей реакции.

Б. 77,35 г метилового эфира 3-этокси-1-фенилиндол-2-карбоновой

кислоты вместе с 200 мл 50%-ного

этанола и 10,5 г гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого растворитель выпаривают, остаток разлагают льдом и смесь подкисляют разбавленн соляной кислотой. Выпавшую в осадок сырую 3-этокси-1-фенилиндол-2-карбоновую кислоту отсасывают. Сырой продукт растворяют в дихлорметане, раствор сушат над сульфатом натрия, выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром Выход 25,4 г.

B.3-Эт6кси-1-фенилиндол-2-карбоновая кислота дальше обрабатывается аналогично примеру 2. Диоксановый раствор снова выпаривают, остаток растворяют в диоксане и раствор смешивают с 1 мл. 3-(N,N-диэтилaмино)-2-окси-пропиламина. По окон чании реакции раствор выпаривают, остаток растворяют в эфире, раствор промывают насьш(енным раствором поваренной соли, органическую фазу сушат и вьтаривают. Остающийся в виде остатка 2,3-(Н,К-диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил-З-этокси-1-фенилиндол растворяют в смеси изопропанола с эфиром, в раствор пропускают газообразный хлористый водород и отсасывают выкристаллизовывающийся гидрохлорид.Т.пл. 148 С..

Пример 4. 5-BpoM-2-t3-(N,N-диэтиламино)-2-окси-пропш1аминокарбонилЗ-3-метокси-1-фенилиндол.

А. 100 г З-бром-6-хлорбензойной кислоты растворяют в 900 мл изопрог панола. Раствор смешивают с 23,6 г гидроксида калия в 225 мл метанола. При перемешивании охлаждают, вьтавшую в осадок калиевую соль З-бром-6-хлорбензойной кислоты отсасывают и высушивают. Выход 103 г.

Б. 103 г калиевой соли 3-бром-6-хлорбензойной кислоты вместе с 68,2 г калиевой соли фенилглицина, 25,5 карбоната: калия, 0,5 г медного порошка и 90 мл воды нагревают в течение 4 ч при . Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают ивыпаривают, получается М-(4 - ром-2-оксикарбонилфенил)-Н-фенилглицин в виде маслянистого остатка.Выход 84,7 г.

В 84,7 г указанной кислоты растворяют в 250 мл метанола. При перемешивании в раствор прикапывают 64 мл серной кислоты и реакционную (смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем метанол выпаривают, остающееся масло перемешивают в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органичекую фазу отделяют, высушивают и выпаривают. Остающийся в виде масла диметиловый эфир N-(4-бром-2-оксикарбонилфенил)-N-фенилглицина перегоняют в шаровой трубке. Выход 31 г масла с т.кип.120UOC/O, мм рт. ст.

Г. 2,1 г натрия растворяют в 30 мл метанола, к раствору добавля.ют 30 мл толуола и кипятят. При кипячении с обратным холодильником прикапывают раствор 31,1 г указанного сложного диэфира в 75 мл толуола Смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующего часа. Затем охлаждают и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Осадившийся метиловый эфир 5-бром-1-фенил-индоксшювой кислоты отсасьшают. Выход 12 г.

Д. 12 г метилового эфира 5-бром-1 -фенилиндоксиловой кислоты с 4,7 г карбоната калия суспендируют в 60 мл ацетона. К этой смеси добавляют

Е. 12,5 г указанного сложного эфира растворяют, в 100 мл этанола

(50%-ного) и раствор кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником вместес 1,6 г гидроксида натрия. Этанол вьшаривают и остающийся водный раствор подкисляют разбавлен-

ной соляной кислотой и экстра гируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остающуюся сырую 5-бром-З-метокси-1-фенилиндол-2-карбоновую кислоту перекристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром. Т. Ш1. 169-173 0. Выход 7,5 г.

Ж. Указанная кислота пёрерабаты- , вается далее аналогично примеру 2.

По окончании реакции выпаривают, остаток растворяют в эфире, промывают насьш1енным раствором соды, органическую фазу отделяют, высуши- ( вают и выпаривают. Остающийся 5-бромг

(N,N-диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил -3-метокси-1-фенилиндол растворяют в смеси изопропанола с эфиром и в раствор пропускают газообразный хлористьш водород,

причем выкристаллизовывается гидрохлорид титульного соединения. Т. пл. 201-203С.

Пример 5. 5-BpoM-2-C3-(N,N-диэ тиламино)-2-окси-пропиламинокар- бонил -3-метокси-1-фенилиндол.

16 г метилового эфира 3-метокси-1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты (получен аналогично примеру 1Ж) растворяют в 250 мл ледяной уксуснойкислоты и прика,пывают к раствору

При этом проведении опытов одновременно можно также определять jв нимaльнyю токсическую дозу. Тествещества вводятся самкам мышей весом 17-24 г в виде 0,9%-ного раствора NaCl интраперитонеалБНо. Животных . в отдельности выдерживают в стеклянных стаканах, где наблюдают у них возможные токсические симптомы

Спустя 10 мин после введения тест-веществ животных пересаживают в закрытые стеклянные стаканы емкостью 300 МП, которые содержат пропитанный примерно 20 мл хлороформа ватный тампон. Тотчас после наступления остановки дыхания освобождают

(вскрывают) сердце и визуально наблюдают вентрикулярный ритм и скорость. Определяется, какой процент животных защищается введенной дозой от мерцаний желудочков сердца.

Соединения в указанном тесте при дозах в пределах О,1-100 мг/кг проявляют антиаритмические действия. В табл. 2 представлены полученные по данному тест-методу результаты. Кроме того, указаны 1минимальные токсические дозы при интраперитонеальном (i. р.) и пероральном (р. о.) введении.

Сравнительные вещества, известные в качестве хороших антиаритмиков, не показали в интервале приблизительно от 5% i. р. LDgo значительное действие и оказались эффектив- .

ными лишь в существенно больших дозах (см. табл. 2).

о s in in + +

- m o tn + +

m 1- +

о

Ю

+

ITI

r d

t

vO cv|

Aя

- /.- I

° 00