Способ получения оптически активных D-и Z-изомеров пантоата гаунидина или их смеси Советский патент 1982 года по МПК C07C129/12 

397 Пантоат гуанида может быть получе или двойным разложением между пантоатом металла и солью гуанидина (например, пантоат бария или кальция, полученный действием соответствующей гидроокиси на лактон, и сульфат или карбонат гуанидина), или непосредственно действием гуанидина на лак тон. Обычно работают в водной среде при температуре между и температурной флегмы реакционной смеси. Сол может выделяться или выпариванием раствора, или осаждением путем прис(3 единения такого растворителя, как ацетон. Для предлагаемого способа обычно используют раствор, содержаидий от 110 до 135 степени насыщения DL-пан тоатом гуанидина в выбираемом раство рителе при определенной температуре и требуемый оптический изомер, например О-пантоат гуанидина,в количестве,почти равном половине избытка DL-пантоата гуанидина выше насыщения Раство р получают нагреванием его крм понентов до гюлного растворения.Rak симальная температура нагревания не является критической; достаточно чтобы она была такой, чтобы не проис ходило термическое разложение,продукта. После охлаждения и возбуждения кристаллизации с кристаллами такого же оптического изомера отбирают фильтрованием требуемый изомер, когда кристаллическая масса увеличивает ся почти в два раза по сравнению с первоначальным количеством. Затем растворяют в растворе рацемическое количество, соответствующее весу выделяемого кристаллизованного изомера, возбуждают кристаллизацию с другим изомером, отбирают кристаллы этого изонер и т.д. Перекристаллизация позволяет удалять рацемическое соединение, которое может загрязнять кристаллы. Оптически активный пантоат гуанидина может превращаться в пантолактон известными методами, особенно нагреванием в кислой среде. Гуанидин освобождается в ходе реакции и может использоваться повторно. L-пантолакточ может подвергаться рацемизации, чтобы после раздвоения давать новое количество изомера О. Пример 1 . 1олучение DL-пан тоата гуанидина. 4 . В колбу, снабженную мешалкой,добавляют в атмосефре азота, 1580 мл 0,78 М водного раствора (0,755 моль) гуанидина и lOt г DL-пантолактона с чистотой 9, (0,755 моль), После 5 мин перемешивания лактон растворяется, рН 11,6. Нагревают до в течение 20 мин и снова добавляют 2,45 г лактона (0,018 моль), рН 9,7.После выдерживания при 60°С в течение еще 30 мин концентрируют при пониженном давлении (10-15 мм рт.ст.) при до полного веса 220 г. Затем добавляют при перемешивании 9б6 мл ацетона. После охлаждения в течение 2 ч до 5°С, затем в течение 15 ч до.0°С полученные кристаллы отделяют фильтрованием, и сушат при 60°С при пониженном давлении мм рт.ст.). Получают 139,3 г сырого DL-пантоата гуанида с т.пл. 129,7С. Выпаривание маточного раствора, следующее за поглощением в 9,1 мл воды, затем в 1 73 мл ацетона, позволяет рекуперировать вторую фракцию И,45 г 01-пантоа та гуанидина с т.пл. 126,1°С, Изомеры D и L получаются следую-f щим образом. Пример 2. Раздвоение в метаноловом растворе. В колбу, снабженную мешалкой, содержащую 100 г безводного метанола, добавляют 43, г DL-пантоата гуанидина й2,3 г D-пантЬата гуанидина.Нагревают при 45°С до полного растворения, затем прекращают перемешивание и охлаждают до в течение 20 мин. Потом добавляют 100 мг кристаллизованного D-пантоата гуанидина и медленно перемешивают ( 50 об/мин ) в течение 1 ч при 10°С.. Быстро фильтруют, обезвоживают и сушат на воздухе при 60°С. Т1олучают 4,9 г D-пантоата гуанидина. ,50°(с 2, вода), оптическая чистота 99)4%. К маточному раствору добавляют 4,9 и DL-пантоата гуанидина нагревают при 45°С до растворения и повторяют предшествующие операции, но возС)уждение кристаллизации производят со 100 мг кристаллизован ного L-пантоата Гуанидина. Получают 5,0 г L-пантоата гуанидина. CoL3 -7Д5° (с 2, вода), оптическая чиста 9б%. Пример 3. Работают таким же образом исходя из смеси 613 г метанола, 2б1 г 01-пантдата и 24 г D-пантоата. Объем перед возбуждением кристаллизации (при помощи 0,5 г кристаллизационного (D-пантоатаJ сос тавлу)ет 993 мл. Осуществляют 7 последовательных кристаллизации, добавляя каждый раз 46,6 г DL-пантоата и регулируя объем до 993 мл метанолом. Получают 1б2б,7 D-пантоата (оптическая чистота 89%) и 1бОЗ,3 г L-пантоата (оптическая чистота 92%). П р и м е р 4. Раздвоение в водном растворе. В колбу, объемом 2 л, снабженную вращающейся мешалкой с 1бр об/мин, вводят 748,6 г воды, 688,8 г DL-пантоата гуанидина и б2,6 г О-пантоата гуанидина, или всего 1500 г, занимающих объем 1317 мл. Нагревают до 30° в течение 10 мин, затем после полного растворения снижают скорость пе 9

Таблица 1 46 ремешивания до 100 об/мин и охлаждают до 5 С в течение 20 мин. Возбуждают кристаллизацию добавлением 0,375 г D-пантоата гуанидина и оставляют для кристаллизации при 5°С в течение 50 мин, сохраняя такую же скорость перемешивания. Обезвоживают и сушат в вентилируемом шкафу. Получают 124,9 г D-пантоата гуанидина t npoизводительность 95 г на 1 л раствора). . roijJf - 22,5° (с 2, метанол), оптическая чистота . К маточному раствору добавляют г D L-пантоата гуанидина и регулируют до объема 1500 г добавлением воды. Раствор содержит 689,4 г DL-и 62,3 г Ь-па нтоата гуанидина. Повторяют предшествующую операцию, но возбуждают кристаллизацию с кристаллами 1.-пантоата гуанидина. В табл.1 даны средйие результаты 30 полных циклов (.или 60 кристаллизации ), осуществленных в таких же у4.ловиях.

Примерз. Получение DL-пантолактона.

В колбу объемом 1 л добавляют при в течение 30 мин ЗбО г (1,74 моль) О-пантоата гуанидина,полученного в примере 3 и 305 мл 6 н.

серной кислоты (0,015 моль- ) и

разбавляют водой до объема 700 мл. После экстракции при помощи 700 мл дихлорэтана и выпаривания растворителя получают 22.0 г (1,б9 моль) D-пантолактона,

-5(f(c 1, вода). Водная фаза содержит гуанидин в

состоянии сульфата, который может или использоваться как таковой для реакции с пантоатом кальция или бария, или выделяться в состоянии свободного основания для реакции с Ои-пантолактоном.

Пример 6. Раздвоение DL-naH- тоата гуанидина в азеотропном этаноле.

Растворяют 62,5 г DL-пантоата гуанидина и 6,25 г D-пантоата гуанидина в 250 г азеотропного этанола при и размешивают до полного растворения. Раствор охлаждают до 25С, в него вводят для затравки 125 мг кристаллического D-пантоата гуанидина. Смесь размешивают в течение 45 мин при со скоростью 160 об/мин. Затем отфильтровывают кристаллы D-пантоата гуанидина.

В полученный маточный раствор добавляют 12,5 Г DiL-пантоата гуа.ни- дина и азеотропный этанол, чтобы довести до первоначального веса 318,75 г. Посл9 растворения при ЗСРС,

7971094

охлаждения до 2S°C, кристаллизацию начинают введением кристаллических зародышей 1-пантоата гуанидина.Спустя S мин выдержки при отфильт; ровывают кристаллы L-пантоата гуанидина.

В табл.2 даны результаты 16 раз повторённого опыта.

Таблица 2

997109 10

Формула изобретения си, после чего осуществляют кристалСпособ получения оптически актив- и выделяют кристаллы оптически активных О- и L-изомеров пантоата гуаниди- ного изомера, на или их смеси, о т л и ч а ю щ и й- 5 . Источники информации, f я тем, что 0,1-пантоат гуанидина принятые во внимание при экспертизе растворяют в воде или спирте, содер- 1- Патент Франции N° 1522111, жащем 1-2 атома углерода1 или их сме- кл. С 07 D, опублик. . лизацию из перенасьпценного раствора