Способ расщепления рацемического пантолактона Советский патент 1977 года по МПК C07D307/06 

метилпигана С пангойной кислотой в почти истой кристаллической форме, если смешивают одные или водно-спиртовые, в частности, водно-метанольные растворы d, t пантоата натрия с гидрохлоридом {-) - 3 - аминометилпинана. При этом желаемый d - пантолактон получают в оит№ески чистой, кристаллической форме из маточного раствора. Низкая температура кипения (-)- и (+) 3 аминометилпинанов в 110° С при 20 мм рг.ст. облегчает очистку и рекуперацию использованного оптически- активного основания. Рацемический пантолактон взаимодействует с эквивалеягным количеством гидроокиси щелочного металла, в частности, гидроокиси натрия, в водном растворе, с офазованием соли щелочного металла рацемической пантойной кислоты, причем водный раствор пантолактона целесообразно в течение от 20 мин до 2 час нагревать до 50-100°С„ Получаемый таким образом раствор соли щелочного .металла d, t пантойной кислоты целесообразно смешивать с эквивалентным количеством кислотно-аддитивной соли (-) - или (+) - 3 - аминометилпинана. Причем рекомендуется работать при температурах от О до 90° С, предпочтительно от 40 до 60° С. .

В- качестве кислотноадцитивных солей применяют соли сильных неорганических кислот, галогенводородные соли, в частности хлориды и бромиды. Но можно также использовать нитраты, фосфаты и соли органических кислот, в частности ацетаты. Целесос бразно применять растворы, содержащие от 5 до 40 вес.% пантолактона.

Кислотноаддитивную соль добавляют в твердом виде или целесообразно в среде растворителя, предпочтительно в воде. В качестве растворителей, которые смешиваются с водой, можно использовать и низкие спирты, например метанол или этанол, ацетон, нитрилы, например) ацетоширил, амиды кислот, например диметилформамид в частности в смесях с водой. Обычно применяют растворы, содержащие от 5 до 25 вес.% кислотноаддитивной соли. При применении в качестве растворителя водного спирта содержание спирта может составлять до 60 вес.%, предпочтительно от 30 до 50 вес.%. Диастереомерные соли d и В- пантойных кислот и (-)- или (+) . 3 - аминометилпинана получаются в результате реакции обмена. При этом труднорастворимая соль d - пантойной кислоты (+) - 3 аминометилпинана или Е - пантоат (-) - 3 аминометилпинана выкристаллизовывается из раствора и может быть отфильтрован от оставшейся в маточном растворе легкорастворимой соли.

Отфильтрованную соль d - пантойной кислоты (+) - 3 - аминомети.тгшиана или соль Е- пангойной кислоты (-) - 3 - аминометилпинана растворяют или суспендируют в воде и смешивают обычным методом с достаточным количеством гадроокиси щелочного металла, например, натрового щелока. Чистоту отфильтрованной соли можно улучшить тем, что кристаллизат снова суспендируют в воде, сильно размеитвают около 10 мин и потом снова

отфильтровьтают. Путем экстракции органическим растворителем, например, простым зфиром или хлористым метиленом, извлекают и рекуперируют (-)- или (+) - 3 - аминометилпинан. После этого водную фазу, для лактонизации, целесообразно пвдкисл1Яь кислотой или серной кислотой до значения рН 1 и по окончании лактонизации, достигаемой обьмно в результате стояния смеси в течение 2 час при комнатной температуре, извлекают d - (-) - пантолактон такими органическими растворителями, как хлористьш метилен или простой эфир.

Раствор соли С - пантойной кислоты (+) - 3 аминометилпинана обрабатьшают щелочью, рекуперируют остаток- (+) - 3 - аминометилпинана и после подкиоленияпелучаютЕ- (+)-надтолактон.

Е - (+) - пантолактон можно подвергать рацемизации известным способом и получаемый рацемат

можно, возврацать в процесс, t - Натрийпантоат можно также подвергать простой рацемизации непосредственно в растворе, без отделения Е- (+) пантолактона.

Из раствора d - пантоата (-) - 3 - аминометилпинана можно выделить желаемый d - пантолактон и очистить его. Сначала добавляют по крайней мере эквивалентное количество сильного основания, например, натровьй щелок, отделившийся (-) - 3 - аминометилпинан выделяют путем экстракции

.органическим растворителем, например простым эфиром или бензолом, и потом водно-щелочный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой или серной кислотой.

При этом сначала отделяется d - пантойная

кислота, которая скоро превращается в циклическое соедининени d i-: (т-) -пантолактон и может быть извлечена из -водного раствора соли при помощи таких растворителей,как хлористый метилен или простой эфир..

Кристаллический Е - пантоат (-) - 3 - аминометилпинана можно аналогачным методом расщепить на (-) - 3 - аминометилпинан и Е1 - пантолактон при помощи водной щелочи, причем получают как остаток (-) - 3 - аминометилпинана, так и 8 -пантолактон, который можно подвергать рацемизации по известному методу и возвращать в процесс.

Предлагаемое расщепление рацемата (-) - или (+) . 3 - амипометилпинаном pco6einio целесообразно осуществить тем, что соль щелочного металла d, - пантойной кислоты смешивают только с половиной эквивалентного количества кислотноаддитивной соли (-) - 3 - аминометилпинана или (+ ) - 3 - аминометитаинана. При этом выкристаляизовьшается труднорастворимый диастереомерный - пантоат (-) - 3 - аминометилпинана или d пантоат (+) - 3 - аминометилпинана, а d - пантойная кислота или - пантойная кислота остается растворенной в виде щелочной соли. При этом способе

целесообразно работать с молярным соотношеш1ем

1:0,5 до 0,7. После фильтрации полученньш фильтрат подкисляют вышеописанным образом и из него вьщеляют d (-) - или f- (+) - пантолактон путем извлечения органическим растворителем.

Концентрации соответствуют вышеуказанным условиям.

Оставшуюся в фильтрате щелочную соль пантойной кислоты можно без преврашения в (+) пантолактон сразу подвергнуть рацемизации и снова использовать для расшепления рацемата.

Оставшуюся соль d - пантойной кислоты (+) - 3

-аминометилпинана расшепляют ги;ухэокисями щелочных металлов, отделившийся (+) 3 - аминометилпинан извлекают органическими растворителями в щелочной среде, а водную фазу подкисляют.

По завершении лактонизации извлекают d - (-)

-пантолактон органическими расхворителялт.

Оптически активные основаш1я (+ )и (-) - 3 - аминометилпинаны - устойчивы на отдельных стадиях осуществления данного способа. Ни на одной из необходимых стадий реакции не получают поддающихся измерению количеств побочных-продуктов, благодаря чему при рециркуляции (+)- или (-) - 3 - аминометилпинана и спантолактона для повторного применения их не требуется специальных операций очистки ни 3 аминометилпинана ни рацемизированного пантолактона.

Оптическая чистота разделенного по предлагаемому способу d - пантолактона соответствует даже после двадцатикратной рециркуляции применяемого оптически активного основания, оставшегося каждый раз рацемизированного пантолактона, а также применяемых растворителей - в пределах погрешностей анализа указанным в примере 3 данным, получаемым после первого разделения, так что не нужны специальные операции очистки.

Использование легкодоступных, вышеуказанных кислотноадцитивных сдлей (+)- или (-) - 3 аминометиппинана, позволяет получить оптшшски чистьш (-) - пантолактон с выходом до 84%, . Пример.

А, (t) - 3 - формилпинан. В сосуд высокого давления емкостью 1 л подают 500 мл (428 г) (-) d - пинена с удельным вращением плоскости поляризации о -35,8° (чист. 1дм) и 250мг димерного циклооктадиенил - 1, 5 - хлорида родия. После вытеснения воздуха смесью из окиси углерода и водорода в эквимолярном соотношении повышают давление до 100 атм и затем нагревают реакционную смесь до 110° С, причем дополнительной подачей газовой смеси под давлением в течение . 6 час поддерживают давлеше 650 атм. После охлаждения и понижения давления получают реакционную смесь, которая, по результатам анализа газовой хроматографии, состоит из 11 вес.% (-) - а гпинена, 61 вес.% оптически активного 3 - фop fflлпинана и 26 вес:% альдегида, представляющего собой структурный ичомер. Реакпиошгую смесь

отгоняют от катализатора путем молекулярной перегонки при пониженном давлении. Подучаемый погон подвергают фракционной перегонке в колонне с 20-ю подвижными тарелками и флегмовым

числом 1:5. При 103-104°С и 18 мм рт.ст. получают 285 г (+) 3 - формилпинана со значением а j +19,17° (чист.). Вькод (- ) - 3 - формилпинана составляет 52% от теоретического, в пересчете на (-) - а - пинен.

Б. (.-) - 3 - формилпинан. В автоклаве с

мешалкой с злектромагнитным управпе}ием,

имеющем реакционньй объем в 10л, нагревают

3000 г (ок. 3,5л) (+) - а - пинена со значением

(а i +38,0° (чист.) и 1 г димерного хлористого

циклооктадкен - 1, 5 - ил родия (RhCICOD),/до 70° С и подвергают реак1уш со смесью из окиси углерода и водорода в объемном соотношении 1:1 при давлении 650 атм. Указанное давление поддерь живают в течение 36 час дополнительной подачей

газовой смеси под давлением. По окончании реакции дают остьггь под давлением и затем снимают давление в автоклаве. Получают реакционную смесь, которая, по результатам анализа газовой )фоматографией, состоит из 15,5% а - пинена, 1% /3 пинена, 72,1% (-) - 3 - формилпинана и 10,4% изомерных альдегидов. Реакционную смесь разделяют фракционной перегонкой. Получаемые 1810 г чистого по структуре (-) - 3 - формилпинана имеют значение а -23,1° (чист.) и температуру кипения 77° С при 5 мм рт.ст. П р и м е р 2.

А. (+) - 3 -аминометилпинан и гидрохлорид (+) - 3 - аминометилпинана.

В сосуд высокого давления емкостью 2,5 л

подают 300 г этанола и 50 г скелетного кобальтового катализатора (кобальта Ренея) и удаляют воздух промывкой азотом. Затем подают под давлением 400 г жидкого аммиака и водород до достижения общего давления 50 атм. Затем реакционную

смесь нагревают до 80° С и с помощью водорода создают давление 150 атм. В течение 6 час порциями добавляют 200 г (+) - 3 - формилпинана. По истечении дальнейших 2 час реакционную смесь охлаждают и снимают давление. Получают 650 г

смеш, из которой путем фракционной перегонки вьщеляют 106г (+) - 3 - аминометилпинана с .температурой кипения ПО-111°С при 20мм рт.ст. 120 г полученного таким образом 3 - аминометилпинана растворяют в 1,3л пентаиа и, разме-,

шивая, вводят сухой хлористый водород при температуре 0-5° С. Когда в смеси больше нет свободного амина, отсасьшают и сушат образовавшиеся кристаллы. Получают 142 г гидрохлорида (+) - 3 аминометилпинана со значением М +35,4° (с:

1, метанол), 118 г гидрохлорида (+) - 3-аминометилпинана, имеющего значе(ше М -f35,4°, перекристаллизовьгоают из бутилацетата -этанола. Получают 85 г шдрохлорида (+ )- 3 -аминометилпинана со значением а -- +40,5°. Из

маточного раствора получают сию 29 г со значением

la 17,3°. Соль со значением +40,5° перекристаллизовьтают еще раз из бутилацртата этанола.-Получают 70г гадрохлорида (+)- 3 аминометилпинана со значением «li. +44,3°. Если 30 г гидрохлорида (+) - 3 - аминометилпинана со значением all +35,4° перекристаллизог.. вьшают три раза из смеси из уксусного эфира и мета1юла, то получают гидрохлорид (+) - 3 аминометилпинана со значением Wi Ц4,7°.

Ъ, (-) - 3 - аминометилпинан. В автоклаве с мешалкой нагревают 150 г скелетного кобальтового катализатора (кобальт Ренея), суспендарова иного в 1000мл зтанола и 3,5 кг аммиака, до 80° С. Затем подают водород под давлением до достижения общего давления 150 бар. В течение 6 час вкачивают 2020 г (-) - 3 формилпинана. Дополнительной подачей водорода под давлением поддерживают постоянное давле1ше. По окончании реакции автоклаву дают остыть и снимают давление. Выход реакции (3450 г) разделяют фракционной перегонкой. Получаемые 1450 г чистого по структуре (-) - 3 - амипометилпинана с телшературой кипения 100° С при 11 мм рт.ст. имеет значение а 32,6°. (чист). .

Гкдрохлорид (-) - 3 - аминометилпинана. В трехгорлой колбе емкостью 1л смешивают 100 г (-) - 3 - аминометилпинана со значением М -32,6° (чист.) с 100мл метанола и 500мл бутилацетата. При температуре О-5°С внутри колбы в жидкоЛь вводят сухую, газообразную НСЕ. Осаждается гидрохлорид (-) - 3 - аминометилпинана. По окончании осаждения добавляют 25 мл метанола, нагревают в течение часа с обратным холодильником и затем охлаждают до 0°С. Осевшиеся кристаллы отсасьшают, промьюают 100 мл холодного бутилацетата и сушат. 91 г гидрохлорида (-) - 3 - аминометилпинана со значением а 23 -44,0° (с 4; СНзОН). Путем реакции с водным натровым щелоком, экстракции простым эфиром и последующей перюгонки из гидрохлорида можно получить (-) - 3 - аминометилпинан со значением fa -39,6° (чист.). ..

П р и м е р 3. К раствору из 10 частей гидроокиси натрия в 100 частях воды добавляют 32,5 части d, - пантолактона. Затем эту смесь нагревают в течение 30 мин до 80° С, причем образуется рацемическая натриевая соль пантойной кислоты. Подачей 2 н раствора соляной кислоты регулируют значение рН полученного раствора до 8,5. В раствор в тече1ше 10 мин лри комнатной температуре, размеглзшая, вводят раствор из 24,5 части гидрохлорида (+) - 3 -аминометилпинана; +43,1° (с 1, метанол) в 150 частях воды, в результате чего сразу вьшадает совокупность кристаллов и маточного раствора в виде густой массы. После размешивания в течение 2 час при комнатной температуре суспензию охлаждают до 0°С, совокупность кристаллов и маточного раствора отсасьюают и промывают дважды пеболык1м количеством холодной воды. После сущки кристаллов полушют 38,6 части соли d пантойной кислоты (+ ) - 3 - аминометилпинана; вькод98%; ,° 40,3° (с 1, метанол).

Получаемый фильтрат подщелачивают разбавленным натровым щелоком и извлекают кратковременным встряхиванием с 50 частями простого эфира для удалешя остатков непрореагировавшего (4 )- 3 - аминометилпишна.

Содержащийся в фильтрате Е - пантоат натрия регулируют подкисяением раствора полуконцентрированной серной, кислотой до значения рН 1. После стояния в течение 2 часов при комнатной температуре заверщена лактонизация в Е - (+) - пантолактон. После насьЕцения поваренной солью 6

-(+) - пантолактон в экстракторе в течение 12 час непрерьюно извлекают npocTbSM зфиром из водной фазы. .

Послеунаривания эфира получают %;5 части (+) - пантолактона, выход 95%; а ., +38,0° (1%в воде). ,

Перекристаллизацией из 60 частей диизопропилового эфира получают 13 частей чистого t- (+) -пантолактона с выходом 80%, в пересчете на применяемый рацемический пантолактон; of 48,9° (1% в воде). Затем выкристаллизовавшуюся соль d-пантойной кислоты (+) - 3 - аминометилпипана суспендируют в 200 частях воды к 200 частях простого эфира и подщелачивают концентрированным натровым щелоком. Отделившийся (+) - 3 -аминометилпинан превращают сильным встряхиванием в эфирную фазу и после отделения водной фазы рекуперируют его путем упаривания простого эфира. Получают 19,5 части (+) - 3 - аминометилпинана .(94% исходного количества) .

Путем растворения в н-пентане и подачи хлористого водорода амин превращают опять количественно в гидрохлорид; М 42,9° (1% в метаноле), который можно снова применять для расщепления рацемата. Эфирный раствор (+) - 3 аминометилпииана смешивают простым образом с стехиометрическим количеством ледяной уксусной кислоты, в результате чего сразу вьшадает соль уксусной кислоты, которую после отфильтровывания; М +32° (1%в метаноле) можно снова применять для расщепления рацемата.

После отделения эфирной фазы получают d пантолактон тем, что сразу подкисляют водную фазу полуконцентрированпой серной кислотой (рН 1) и после стояния в течение 2 час при комнатной температуре и насыщения поваренной солью в экстракторе в течение 12 часов непрерьюно извлекают простым эфиром.

После упаривания эфира получают 15,3 части d (-) - пантолактона 94%; -38,6° (1% в воде). Перекристаллизацией из 30 частей дпиз(зпропилового эфира получают 13,1 части чистого d - (- ) -пантолактона с общим выходом 81%., считая на

2 о применяемый рацемический пантолактон; Q Б -49,8° (1% в воде). .

П р и м е р 4. К раствору из 8 частей тдроокися натрия в 80 частях воды добавляют 26 час геи п:толактона и нагревают в течение 20 мин до 80°С„ Регулируют значение рИ раствбра разбавленной соляной кислотой до 8,5 и после этого при комнатной температуре в тече1ше 10 мин, размеишвая, прикапьгаают раствор из 26,4 части соли уксусной кислоты (+) - 3 - аминометилпинана; ajl, 32° (1% в метаноле) в 100 частях воды. После размешивания в течение 2 час охлаждают до 0°С, получаемый осадок отфильтровьшают и промывают небольшим количеством холодной воды. Получают 29 частей соли d-пангойной кислоты (+) - 3 амииометилпинана 92%; а 1 - (1% в метаноле). .

Фяпьтрал подкисляют концентрирова1шой серной кислотой и после стояния в тече}1ие 2 час и после насышения хлористым натрием из этой смеси в экстракторе извлекают Е - (+) - пантолактон простым эфиром. После упарив алияпростого эфира получают 13,0 частей -(+) пантолактона (100%); а,0 +27,8° (1%в воде).

Соль d - пантойной кислоты ( ) 3 - аминометилпинана суспендируют в 00 частях воды и 200 частях простого эфира и подщелачивают натровым щелоком. Отделяют эфирную фазу и из нее рекуперируют (+) - 3 - аминометилш-шан.

Водную фазу подкисляют серной кислотой и из этой смеси после насьпдения поваренной сслью с экстракторе извлекают d - (-) - пантолактон простым эфиром.

После упаривания эфира получают 12 частей d (-) - пантолактона; 92%; 39,2° (1 %в воде). Перекристаллизацией из 25 частей диизопропилового эфира получают 9,7 части оптически чистого d - (-) - пантолактона с общим выходом 75%, считая на применяемый d, f- пантолактон; «11° -50,2° (1%вводе)„

Пример 5. В раствор из 1 части гидроокиси натрия в 50 частях воды вводят 3,25 части d, Ё пантолактона и получаемую смесь нагревают до 80-90° С в течение 20 мин.

Регулируют значение рН раствора до 8,5 и при комнатной температуре порциями добавляют 5,05 части гидрохлорида (+) - 3 - аминометилпинана; +43° (1% в метаноле). Через 10 мин образуется осадок, который отфильтровьшают и сушат после стояния в течение 10 час при комнатной температуре.

Получают 4,0 части соли d - пантойной кислоты (+) - 3 - аминометилпинана; 100% а +38,8° (1%в метаноле).

Фильтрат с растворенной в нем солью Р пантойной кислоты (+) - 3 - аминометилпинана подщелачивают натровым щелоком, и 20 частями простого эфира рекуперируют (+) - 3 - аминометилпинан. Водную фазу подкисляют серной кислотой и после стояния в течение часа при комнатной температуре извлекают 5 раз хлористым метиленом, каждый раз 20 частями. После сгущения соединенных хлористомешленовых экстрш гов получают 1,25 части Е- (+) - пантолактона;

+30 (1 %в воде). Кристаллы соли d - пантойной кислоты (+) - 3 - аминометилпигана суспезщируют в 20 частях воды и 20 частях простого эфирг и получаемую смесь поди елач1геают натровым щелоком. Из эфирной фазы рек 11ерируют (+) - 3 аминомегилпинан. Водную фазу подкисляют к по

завершении лактонизапди извлекают пять раз

хлористым мет леном, каждый раз 20 частями.

Из сгущенного хлористого метилена получают

1, 4 4acTJi d - (-) пантолактона; 86%; all

-31° (We в воде). После перекристаллизации из

смеси из трет, бутанола и петролейного эфира

получают d - (-) - пантолактоп с общим выходом

62%; а -48,б (1%вводе).

Пример 6. В четырехгорлой колбе емкостью

2 л, снабженной мешалкой, термометром, обратным холода-чльгтаком и капельной воро1псой емкостью 50Гмл, растворяют 130г (1 моль) d,-Е пантолактона в 300 мл воды и нагревают до 80° С, К

этому раствору в течение 20 мин прикапывают 100 г (1 моль) 40%-ного водного натрового щелока и переме1Ш1вают дополнительно в течение 10 мин при 80° С. В случае необходимости, значение рН этого раствора регулируют до 8,8 путем подачи

каплями 1 н. раствора соляной кислоты или 40%-ного натрового щелока. Это значега1е рН соответствует значению рН концентрированного водного раствора пантоата натрия, что можно легко установить предварительным опытом. Затем в течение 2 минут вливают раствор и;} 106 г (0,52 моль) гидрохлорвда. (-) - 3 -; аминрметигашнана; -42,8° (1%, в метаноле) в 450мл воды и получаемую ciyrecb, температура которой содержит при 50°; С, размешивают дополнительно при медленнс / остьшании до комнатной температуры. При

этом Р пантоат (-} - 3 - аминометилпинана

, получается в виде совокупности белых кристаллов

и Маточного раствора, которую отсасьшают на нутче и дважды дополнительно промьшают водой, каждьш раз в количестве 150 мл.

К соединенным фильтрам прикапьюают 40%-ный натровый щелок до достижения значения рН13. Ничтожные остатки непрореагировавшего (-) - 3 - а шнометилпинапа извлекают дважды

хлористым метиленом, каждый раз в количестве 75 мл.

Затем к фильтрату примешивают концентрированную серную кислоту до достижения значения рН 1 и выпаривают во вращающемся выпарном

аппарате в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, до начала кристаллизации неорганических солей. Во время этой операции отделенная от d - пантоата натрия d - пантойная кислота превращается в циклическое соедине1ше d - пантолактон, который может быть выделен путем экстракции хлористым метиленом (2- 150мл, 3 100 мл). После отгонки хлористого метилена получают 66,8 г d - (- ) - пантолактона со значение с, .- 42,3 (Г, в воде), После перекристаллизации из 85 мл дшиопропилового эфира )ой лактон дает 53,4 г (82%) чистрго d (-) - пантолактона с температурой плавления 91-92° С и значениеЫ а -51,6° (1%в воде). Кристаллический К пантоат () - 3 - аминомети;щинаш суспендируют в 200 мл воды и смешивают с 40%-ным водным иатровым щелоков до достижения значения рН 13. Выделившийся (-) - 3 -аминометилпинан отделяется сначала как верхняя фаза и после добавления 150мл хлористого метилена может быть вьшущена как нижняя фаза, Извлекангт еще дважды хлористым метиленом, каждый раз в количестве 50 мл, соединяют аминос держащие растворы, а растаоренньш в них (-) - 3 -аминометилпинан поглощают в эквивалентом количестве 1 н. раствора соляной кислоты (рН 5,4). Водная фаза содержит 102,8 г (97%) примененного гидрохлорида (-) - 3 - аминометилпинана и после добавлеш1я к ней 3,2 г реактива расщепления может быть сразу использована для повторного расщепления такого же количестве диастереомеров. К в одно-щелочному раствору В - пантоата натрия примешивают концентрированную серную кислоту до достижения значения рН 1. Эту смесь выдерживают в течение часа при комнатн9Й температуре и затем извлекают образовавшийся за это время пантолактон хлористым метиленом (2 150 мл, 3-100 мл) „ .Хлористометиленовые фазы соединяют, а растворитель упаривают во вращающемся выпарном аппарате. Б качестве остатка получают 68,8 г сырого - пантолактона со значекием +43,6° (1% в воде), которьш после нагрева в течение 2 час до 133° С вместе с 56 г 50%-ного натрового щелока больше не вращают плоское™ поляризащш. Этот рацемизированный продукт можно без дальнейшей очистки вместе с d, - пантолактоном, получаемым при перекрисиплизаиии в диизопропиловом эфире из маточного раствора 9 г; W -4° (1% в метаноле) использовать для следующего разделения диастереомеров после добавления к нему свежего d, f- пантолактона. Расщепление рацемического пантолактона (-) - аминометилпинаном описашш1М образом повторяют девять раз. При этом оптическая чистота сырого d - (+) - пантолактона и возвращенного в процесс гидрохлорида (-) - 3 - аминометилпинана остается неизменной в обычнььч пределах погрепшости. Потери d, - пантолактона и гадрохлорида (-) - 3 - аминометилпинана на каждой ступени разделения составляет в среднем 3,3 и 3,1% соответственно и не имеют возрастающей тенденции. Пример. В четырехгорлой колбе емкостью 2л, снабженной мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой емкостью 500мл, описанным в примере 4 образом превращают 130 г (1 моль) d, - пантолактона в водный раствор пантоата натрия со значением рН 8,8. Затем охлаждают до 50° С и приблизительно в течение 2 мин прикапьшают раствор из 106 г (0,52 моль) пщрохлорида (-) 3 - аминометилинана 43,1° (1% в метаноле) в 450мл 50%-ного водного метанола. Через несколько минут образуется белый кристаллизат 6 - пантоата (-) - 3 - аминометилпинана, которьш после стояния в ечение 2 часов . отсасьшают на нутче и дважды дополнительно ЙроШтают водой, каждый раз в количестве 150 мл. Фильтрат и промьтную воду соединяют, прикапьшанием 40%-ного натрового щелока регулируют до значения рН 13 и извлекают дважды хлористым метиленом, каждый раз в количестве 75 мл. Хлористометиленовые экстракты содержат около 8 г (-) - 3 - аминометилпинана. Воднометанольный раствор подкисляют концентрированной серной кислотой до значения рН 1 и во вращающемся вьшарном аппарате в вакууме, получаемом, с помощью -водоструйного шсоса; упариваКТ до начала кристаллизации неорганических солей. Отделенная от d - пантоата натрия d - пантойная кислота превращается в этих услоВ1 ях в циклическое соединение d - (-) - пантолактон, который выделяют путем экстракции хлористым метиленом (2- 150 мл, 3 100 мл)„ После отгонки хлористого метилена получают 64,9 г d - (-) - пантолактона со значением «1 44,6° (1% в воде). Сырой лактон растворяют при нагревании в 85мл диизопропилового эфира. После заражения ничтожным количеством d - (-) - пантолактона медленно охлаждают до +10° С и таким образом получают 54,5 г (84%) чистого d - (-) - пантолактона со значением а 1 -51,5° (1%в воде). . Кристаллический - пантоат (-) 3 - аминометилпинана перерабатывают дальше описанным в примере 4 образом. Хлористометиленовые экстракты (-) - 3 - аминометилпинана соединяют и смешивают с 1 н. водным раствором соляной кислоты до тех пор, пока значение рН водной фазы не будет равным 5,4. Этот водньш раствор содержит 101,7 г (96%) исходного оптически активного основаьшя в виде гидрохлорида и может быть использован для следующего расщепления рацемата, без дальнейшей очистки и после добавления 4,3 г свежего гидрохлорида (-) - 3 - аминометалпинана. Аналогично примеру 4, из водно-щелочного раствора Е - пантоата 1татрия можно получить 69,2г сырого В- (+) - пантолактона +45,8 (в воде), который после нагрева в течение 2 часов до 133°С вместе с 56 г 50%-ного водного натрового щелока больше не вращает плоскости поляризащш. Сильно щелочньш раствор d, 8- пантоата натрия после добавления 62г свежего d, Е- пантолактона Нагревают в течение 20 мин до 80° С, причем устанавливается значение рН 8,9, и в этом виде может быть снова использован при следующем разделе 1ши диатереомеров. Формула изобретения 1. Способ расщепления рацемического пантолактона взаимодействием щелочной соли d, t ,3567408,4

-пантойной кислоты с оптически активным аминомноаддитивную соль (-) - 3 аминометилшнаиа

и последующей кристаллизацией.образующихся приили (+) - 3 - аминометилпинана

этом диатереомериых солей, отличающийсяиспользуют в молярном соотношении 1:0,5 -0,7.

тем, что, с целью повышения вькода целевогоПриоритет по признакам

продукта и упрощения процесса, в качестве опти-5 30.01.74: использование кислотноаддитивной

чески активного амина используют кислотно-соли (+) - 3 - аминометилпинана.

-аддитивные соли (-) - 3 - аминометилпинана или09.11.74: использование кислотноаддитивной

(-н) - 3 аминометилпинана.соли (-) - 3 аминометилпинана.

2. Способ поп. 1, о т ли ч а ющи и с я тем, чтою при экспертизе:

щелочиую соль d, 6 - пантойной кислоты и кислот-1. Патент ГДР N 37505, кл. 12 g 24, 1970.

Источники информации, принятые во внимание