Способ получения оптических изомеров гидрохлорида валина Советский патент 1982 года по МПК C07C101/04 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения оптических изомеров аминокислот, применяемых в органическом синтезе, молекулярной биологии и экспериментальной медицине, в частности к способу получения гидрохлорида D и L-валина. Известен способ получения оптических изомеров валина селективной , кристаллизацией раствора рацематов гидрохлорида валина П. Согласно известному способу гидрохлорид валина выделяют из насыщенных или пересыщенных растворов гидрохлорида D,L-валина или смеси D,L-coли и соли оптического изомера добавлением затравки оптического изомера в виде сухих кристаллов. В ка.честве растворителя применяют воду, изопропиловый спирт, этиленгликоль. и воднометанольный раствор. Наиболее выгодным растворителем в промышленнос ти является вода. Кристаллизационный раствор приготавливают 50,0-51 , концентрации. Для затравки кристаллизации используют кристаллы оптического изомера в количестве 1,8 от общего веса кристаллизационного раствора. Разделение проводят при .температуре начала кристаллизации 29,5°С с последующим охлаждением до 25, в течение G мин. Получают кристаллы с оптической чистотой 90,0-93,0%. Выход 6,2-6,5 от общего содержания оптического изомера в кристаллизационном растворе. Маточный раствор после выделения одного изомера сохраняют для получения второго изомера. Недостатками известного способа являются сравнительно низкий выход целевого продукта, связанный с малым интервалом охлаждения после добавления затравки ), а также низкая скорость кристаллизации вследствие использования затравки оптического изомера в виде сухих кристал39

лов, в результате чего образуется продукт с низкой оптической чистотой

Целью изобретения является увеличение выхода, повышение оптической чистоты и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем что в известном способе получения оптических изомеров гидрохлорида валина путем селективной кристаллизации при 29,,5С с внесением затравки целевого продукта селективную кристаллизацию проводят непосредственно из реакционной смеси, содержащей валин и водный раствор соляной кислоты, с общей концентрацией раствора 41,,0, в качестве затравки вводят водный раствор целевого продукта и процесс кристаллизации проводят в течение 10-15 мин при постепенном снижении температуры до 21+0,5°С.

Осадок целевого продукта-отделяют маточный раствор используют для выделения второго изомера аналогичным способом. Добавка целевого продукта составляет обычно 2, от количества гидрохлорида В,Ь-валина. Количество оптического изомера в затравке составляет 0,21-0,27 от общего количеста кристаллизационного раствора .

Отличительные признаки предлагаемого способа осуществления селективной кристаллизации обеспечивают повышение выхода до 12, (в два раза), повышение оптической чистоты (на k%), сокращение времени процесса до 10-15 мин (в 3 раза) и упрощение процесса (проведение кристаллизации в реакционной смеси).

Повышение выхода достигается расширением интервала охлажедния до 8°С после добавления затравки. Сокращение времени кристаллизации возможно вследствие применения в качестве затравки водного раствора целевого продукта в соотношении 1:1,01,5, охлажденного до начала кристаллизации. Такая затравка имеет более чистую поверхность, состоящую только из молекул одного оптического изомера, в отличие от высушенных кристаллов, которые покрыты пленкой смеси изомеров. Оптически чистая затравка приводит также к повышению оптической чистоты целевого продукта.

Сокращение времени кристаллизации обеспечивает повышение оптической чистоты целевого продукта вслед 4

ствие уменьшения возможности спонтанной нуклеации второго изомера.

Упрощение процесса с исключением стадии выделения гидрохлорида валина обусловливает экономию исходного сырья и сокращение времени процесса.

Пример 1. Кристаллизационный раствор 2,7%-нoй концентрации приготавливают растворением при нагревании 58,0 г В,Ь-валина и 2,6 г гидрохлорида D-валина в смеси 59 м/ концентрированной соляной кислоты и 55 мл воды. Затравку приготавливают непосредственно перед кристаллизацией

охлаждением до 28,5С и перемешиванием раствора, содержащего 0,5 г гидрохлорида D-валина и 0,6 мл воды. Кристаллизацию начинают при 28,5°С введением затравки с постепенным

снижением температуры до 20,5°С. Время кристаллизации 15 мин. Образовавшийся осадок фильтруют. Получают 5,3 г гидрохлорида D-валина с удельным вращением d,- 1,9

(с 2; вода). Выход 13,0, оптическая чистота 0.

Раствор после выделения гидрохлорида D-валина сохраняют для получения гидрохлорида L-валина.

Пример 2.К маточному

раствору добавляют Ц,О г D,L-валина и 3,2 мл концентрированной соляной кислоты, растворяют и получают раствор 44, концентрации. Кристаллизацию начинают при 29°С с внесением затравки L-изомера, приготовленной таким образом, как в примере 1. При перемешивании раствор постепенно охлаждают до 21°С. Время

кристаллизации 11 мин. Осадок гидрохлорида валина фильтруют. Получают 5,0 г целевого продукта с удельным вращением 15,0°(с 2; вода). Выход 12,, Оптическая чистота

97,.

Раствор после выделения L-изомера сохраняют для повторного выделения D-изомера,

Пример З.К раствору после выделения гидрохлорида L-валина добавляют 5,3 г D,L-валина и k,2 мл концентрированной соляной кислоты. При этом получают раствор 5,7-ной концентрации. Кристаллизацию начинают при введением затравки, приготовленной из расчета на О, г гидрохлорида D-валинаО,5 мл воды. Разделение заканчивают при . Время 5 кристаллизации 10 мин. Получают +,9 гидрохлорида D-валина с удельным вращением dlj -15,4° (с 2; вода). Выход 12,5%. Оптическая чистота 97,0°. Пример k. Приготавливают , раствор, растворяя при нагревании 38 г В,Ь-валина и 2,8 г гидрохлорида L-валина в смеси 68 мл концентрированной соляной кислоты и 8 мл воды. Затравку получают, ка в примере 1, растворением О,А г гидрохлорида L-валина в 0,5 мл воды Кристаллизацию проводят аналогично примеру 1. Время кристаллизации 12 мин. Получают 5,1 г целевого про дукта с удельным вращением с11 р+15, (с 2; вода). Выход 12,5%. Оптическа чистота 9б,5. Раствор после выделения гидрохло рида L-валина сохраняют для получения D-изомера. Пример 5-К фильтрату посл получения L-изомера добавляют ,2 г D,L-валина и 3,3 мл концентрированной соляной кислоты и получаот раствор , концентрации. Затрав ку приготавливают из расчета 0,5 г гидрохлорида 13-валина на 0,5 мл вор1Ы, Далее разделение проводят, как в примере 1. Получают 5,2 г гидрохлорида D-валина с удельным вращени ем 1с11§-15,1 (с 2; вода). Выход 12,8. Оптическая чистота 95,0. Пример 6. г D, L-валина и 2,8 г гидрохлорида L-валина растворяют при нагревании в смеси 78 мл концентрированной соляной кислоты и 31 мл воды и получают раствор 46, концентрации. Затравку по лучают растворением О, г гидрохлорида L-валина в 0,6 мл воды. Криста лизацию проводят при 29,6-21,5°С. Время кристаллизации 15 мин. Полу-, 46 чают 5, целевого продукта с удельным вращениемГл °+15,1° (с 2; вода). Выход 12,1. Оптическая чистота 95-, 0%. Пример .7. 10 г гидрохлорида L-валина растворяют при нагревании в 30 мл воды. Затем раствор нейтрализуют 6 н. раствором водного аммиакз до рН 6-7, после чего охлаждают до 10°С в течение 12 ч. Осадок фильтруют и промывают холодной водой. Получают 7,1 г L-валина с удельным вращением Гй. +26° (с 1; 5 н. НС1). Выход 90, Г. Аналогично проводят выделение D-валина. Получают 6,8 г этого про-, дукта с удельным вращением dLl °-27 (с 1; 5 Н НС1). Выход 90,12;. Формула изобретения Способ получения оптических изомеров гидрохлорида валина путем селективной кристаллизации гидрохлорида D,L-валина при 29,5-28,5°С с внесением затравки целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода, повышения оптической чистоты и упрощения процесса, селективную кристаллизацию проводят непосредственно из реакционной смеси, содержащей валин и водный раствор соляной кислоты, с общей концентрацией раствора 1,,0%, в качестве затравки вводят водный раствор целевого продукта и процесс кристаллизации проводят в течение 10-15 мин при постепенном снижении температуры до 21+0,5с. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3.182.079, кл.260-53+, опублик. 1962 (прототип).