Изобретение относится к способу разделения на оптически активные антиподы рацемата й /-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1 Ь)-тиазола (й /-тетрамизол), который представляет интерес как антигельминтпый препарат.
Предлагаемый способ заключается в том, что й /-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимпдазо-(2,16)-тиазол или его водорастворимую соль обрабатывают соответственно УУ-арилсульфоглутаминовой кислотой или ее водорастворимой солью при охлаждении льдом в водной среде при рН 3-5.
Полученный моногидрат обрабатывают метиленхлоридом в ш.елочных условиях в водной среде, раствор фильтруют, оставшийся на фильтре /- (-) -6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-Ь)-тиазол выделяют известным способом. К фильтрату добавляют тетрахлорэтилеи, водный раствор каустической соды при температуре до 40°С и выделяют из раствора d-(-f-)-6 - фенил-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо(2,1-6)-тиазол известным способом.
нии растворяют 15 г (0,0522 моль) Л-бензолсульфо-1-(+)-глутаминоБой кислоты, 10,6Е (0,0522 моль) /-тетрамизола-основания, 12,55 г (0,0522 моль) хлоргидрата с /-тетра1 зола. При непрерывпом перемешивании раствор охлаждают льдом до температуры ниже
10°С и выдерживают 75 мин. Кристаллы
отфильтровывают, дважды промывают порц шми ледяной воды по 2 мл, сушат. Высуш :нные при комнатной температуре в течение 24 час кристаллы представляют собой мо:югидраты.
После продолжительной сушки в вакууме при 70°С выход неочиш,енного Л-бензолсучьфо-1-(+)-глутамата /-тетрамизола 17,4 (0,0354 моль), или 68% от теории. Эту соль суспендируют в 40 мл воды и 40 мл метиленхлорида и доводят рН до 12, исполь: уя 40%-ный водный раствор NaOH. Метил хлоридный экстракт отделяют промывают водой, сушат над безводным углекислым натоием и упаривают досуха. Выход сырого /-тетрамизола 7,12 г (0,0349 моль), или 67о/о от теории. Т. пл. 57°С.
Для продукта -77° (Сю, СНСЬ), для чистого./-тетрамизола сс д--86,Р.
Таким образом, было достигнуто частичное разделение.
Пример 2. Раствор 48,3 г (0,15 моль) Л -п-толуолсульфо-Ь-(-|-)-глутамата натрия (с одним атомом щелочного металла) (I) в 750 лы воды (рН 4,0) нагревают до 90°С и добавляют к нему 72,3 г (0,30 моль) хлоргидрата /-тетрамизола. При непрерывном перемешивании раствор медленно охлаждают до 20°С, отфильтровывают образуюш,ийся осадок на корзиночной центрифуге и промывают минимальным количеством воды. Получают 69,0 г (0,132 моль) моногидрата JV-n-толуолсульфо-/--(-|-)-глутамата /-тетрамизола (П) (моногидрат, полученный при взаимодействии 1 моль /-тетрамизола с 1 моль N-n-толуолcyльфo-L-(-(-)-глyтaминoвoй кислоты, плавится при 122-123°С).
Для определения чистоты продукта проводят идентичный опыт и выделяют другой осадок продукта II, 7 г которого переводят в основание с помощью водного раствора NaOH, добавленного до рП 12, экстрагируют метиленхлоридом и получают теоретическое количество тетрамизола-основания, 85,3° (Сю, СНСЬ), чистота 99,5%, т. пл. 60,0°С.
После добавления 150 мл тетрахлорэтилена к фильтрату, оставщемуся после отделения продукта II, прибавляют 40%-ный водный раствор каустической соды до рП 12 и при 40°С экстрагируют тетрамизол-основание, в основном с(-изомер. Две промывки (по 40мл каждая) водной фазы тетрахлорэтиленом объединяют с основным тетрахлорэтиленовым экстрактом. Содержание d-изомера тетрамизола-основания составляет 30,6 г (0,15 моль), а /-изомера 3,7 г (0,018 моль).
В водной фазе после экстрагирования находится 6,2 г (0,018 моль) Л-п-толуолсульфо -(Ь)Глутамата натрия (с двумя ато.мами щелочного металла) (III). К нему добавляют 69,0 г соединения II, ранее полученного. После добавления 150 мл тетрахлорэтилена 40%-ным раствором едкого натра снова доводят рН до 12 при температуре 20°С. Выделяющийся /-тетрамизол-основание экстрагируют тетрахлорэтиленом. Водную фазу промывают 40 мл тетрахлорэтилена, все экстракты сливают вместе и обнаруживают в них 27,0 г (0,132 моль) /-тетрамизола-основания, т. е. проба была того же состава, что и ранее взятый образец П. а -85,3° (Сю, СНС1з), т. нл. 60°С. Выводная фаза, оставшаяся после экстрагирования, содержит 51,7 г (0,15 моль) соединения 1П, которое с помощью концентрированной соляной кислоты, доведя рН раствора до 4,0, переводят в моионатриевую соль (I).
Пример 3. Используя мононатриевую соль (I), полученную в примере 2, и проводя опыт в тех же условиях, получают продукт.
аналогичный тому, что был получен в указа ном примере.
Пример 4. Исходя из продукта (I), полученного в конце примера 3 и проводя все операции, перечисленные в примере, получают 72,3 г (0,138 моль) продукта П в виде моногидрата, но степень его чистоты ниже, чем продуктов, полученных в примере 2 и 3. Для тетрамизола-основапия, полученного из продукта II настоящего примера, -71,9°
(Сю, СПС1з), т. е. продукт содержит 92%
/-изомера тетрамизола-основания и 8% его
(-изомера.
Очевидно уменьшение оптической чистоты
продукта П вызвано образованием хлористого натрия в растворе, из которого он осал дае1 ся. Однако недостаток, обусловленный сниже нием чистоты, компенсируется более высокой регенерацией кислоты, используемой для разделения. После отфильтровывания продукта II и экстрагирования й-тетрамизола-основания, содержащего примесь II, при 40°С водный раствор сливают и обнаруживают в нем 3,55 г (0,0097 моль) продукта III. Эти потери
можно еще уменьшить добавлением хлористого натрия для получепия дополнительного осадка, содержащего разделяющую кислоту. Пример 5. Оптически нечистый продукт
II из примера 4 растворяют в 720 мл воды при 90°С и после охлаждения до 20°С отфильтровывают 61,0 г (0,117 моль) продукта II, -20,5° (Сю, метанол); т. пл. 122,5- 123°С. Для определения чистоты продукта
7 г образца гидроокисью натрия переводят в основание и экстрагируют для получепия тетрамизола-основания теоретического веса,. -86,0° (Сю, СПС1з), чистота 99,9о/о, т. пл. 60,1°С. Для компенсации израсходованного количества образца к продукту добавляют 7 г вещества, полученного в параллельных опытах. Остаток тетрамизола в растворе (фактически //-рацемат) переводят в основание и экстрагируют тетрахлорэтиленом. Этот
экстракт объединяют с тетрахлорэтиленовыми экстрактами, в основном й -тетрамизола, полученными в примерах 2, 3 и 4. После экстрагирования Б водной фазе содержится некоторое количество продукта III. К ней добавляют 61 г очищенного продукта II и 40%-ный водный раствор ЫаОП до рН 12. Выделяют после экстрагирования тетрахлорэтиленом /-тетрамизол-оспование, оптическая чистота 99,9%. Затем водный раствор продукта III
подкисляют до рН 4, чтобы подготовить раствор продукта I к использованию в другом цикле аналогично примерам 2, 3, 4 и 5. Суммарная потеря продукта I в примерах 2, 3, 4 и 5 составляет примерно 4-6%. Как и в прлмерах 2, 3, 4 и 5, эти потери компенсируются до начала других стадий процесса.
Пример 6. В 790 мл раствора, в основном d-тетрамизола, в тетрахлорэтилене, полученного в примерах 2, 3, 4 и 5, содержится .
11,2 г его /-изомера. При нагревании примерно при 40°С смесь оснований полностью переходит в раствор. Раствор медленно охлаждают. Кристаллизация начинается при температуре 37°С. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают при , получают 14,5 г смеси, содержащей 53% й-изомера и 47% /-изомера тетрамизола-основания, +5° {Сю, СНС1з). Этот продукт в виде хлоргидрата пригодеп для повторного использования в последующем цикле разделения для замены некоторой части вновь подаваемого хлоргидрата /-тетрамизола. Оставшийся в растворе тетрамизол состоит из 96,6)/9 d-изомера и 3,4% /-изомера. После последующего охлаждения до -15°С отфильтровывают кристаллы в основном rf-тетрамизола (83,0 г). Образец сушат, растворяют в хлороформе и по удельному оптическому вращению определяют содержание d-изомера (96,6%) и /-изомера (3,4о/о), afo° +80,0° (С,о, СНС1з); т. пл. 58,7°С. В маточной жидкости содержится примерно 1,9%. rf-изомера тетрамизола-основания и 0,1 % его /-изомера.
Эту жидкость можно повторно использовать при экстрагировании продукта, состоящего в основном из d-тетрамизола.
Пример 7. В опытах 2, 3, 4 и 5 было получено 650 мл раствора /-тетрамнзола-основания в тетрахлорэтилене, содержащего 78,2 г /-тетрамизола, оптическая чистота 99,5%. При переводе его в хлоргидрат извлекают 92,0 з (0,382 моль) хлоргидрата /-тетрамизола, 123,5° (Ci5, вода). Для чистого хлоргидрата /-тетрамизола сс -124,8° (Ci.5, вода).
В примерах 2-7 вырисовывается единый процесс разделения Л-тетрамизола, в котором с учетом всех стадий рециркуляции окончательный общий выход технического хлоргидрата /-тетрамизола с оптической чистотой 99,5э/о (0,5/о хлоргидрата (i-тетрамизола) 97,5% (от теории) и технического хлоргидрата d-тетрамизола, содержащего 3,4% хлоргидрата, /-тетрамизола, 102,5% (от теории).
Пример 8. Получение //-я-толуолсульфо -(+)-глутамата t/-( + )-тетрамизола.
К 135 мл водного раствора, содержащего 15,8 г хлоргидрата rf-(-|-)-тетрамизола, добавляют 20 г Л-я-толуолсульфо-Ь-(-|-)-глутаминовой кислоты, т. пл. 122,5°С; ,° +.
+ 14,3° (Сю, СНзОН). После нагревания до 90°С добавляют 65 мл 0,01 N ЫаОП. При охлаждении выделяется маслянистый продукт, который после отвердевания отфильтровывают и дважды кристаллизуют из воды. Получают 22 г Л-п-толуолсульфо-1-(+)-глутамата -(+)-тетрамизола, т. пл. 135-137°С; у. 82,8° (Сш, метанол).
Пример 9. Получение yV-n-бензолсульфо (+)-1 лутамата di-(+)-тетрамизола.
ляют 12,0 г Л -бензолсульфо-Ь-(+)-глутамин(1вой кислоты, т. нл. 137°С, а +20° (Сь этилацетат), и после подогревания до 90°С добавляют 41 мл 1,01 Л NaOH. При дении отделяется маслянистый продукт, который не кристаллизуется в течение 3 дней. После щестикратной промывки маслянистого продукта водой и сушки в вакууме нолучакт 15 г стеклоподобного твердого вещества, 0 78,6° (Сю, СНзОП), которое по анализа представляет собой Л- г-бензо; сульфо-L- (+) -глутамат d-( + ) -тетрамизола.
Пример 10. Получение моногидрата Л-бензолсульфо-Ь-(+)-глутамата /-(-)-тетрамизола.
10 г 1-(-)-тетрамизола-основания и 14 Л/-бензолсульфо-1-(+)-глутаминовой кислот в 50 мл воды нагревают при 80°С до получ Q ния чистого раствора. При охлаждении выд ляются кристаллы, после отделения и дво ной рекристаллизации которых из воды Щлучают 16 г моногидрата УУ-бензолсульф 1-(+)-глутамата /-(-)-тетрамизола, т. nil. 5 84-85°С; -26,6° (Сю, СНзОП).
Пример 11. Повторяют пример 2, FO вместо Л -п-толуолсульфо - 1-(+)-глутама берут соответствующий D-(-)-глутамат, чтобы получить моногидрат Л/-и-толуолсульфо0 D-(-)-глутамата d-тетрамизола, которь переводят в cf-продукт высокой чистоты с вфсоким выходом.
Пример 12. Повторяют пример 11, но и пользуют натриевую соль Л/-бензолсульфр5 D(-)-глутамииовой кислоты. Получают аналогичные результаты.
Пример 13. При нагревании растворяв в 62,8 мл воды 17,33 г (0,0522 моль} N-n-н тробензолсульфо-L- (+) -глутаминовой кислЬ0 ты, 10,65 г (0,0522 люль) й /-тетрамизола-о( нования, 12,55 г (0,0522 моль) хлоргидра //-тетрамизола. При непрерывном перемеш le и ивании раствор охлаждают льдом в течен
30 мин и выдерживают 24 час при комнатн
температуре. Кристаллы в основном N-n-н
тробензолсульфо-L- (+) -глутамата d-тетрамизола отфильтровывают, нромывают дваж.г:,ы порциями по 2 мл ледяной воды и сушат. В ход основного продукта 21,0 г (0,0392 мол), или 75% (от теории). К суспензии соли 50 мл воды и 50 мл метиленхлорида добавляют 401)/о-ный NaOH до рП 12. Метиленхлоридный экстракт отделяют, промывают ЕОдой, сушат над безводным углекислым нгтрием.и выпаривают растворитель. Выход основного продукта - d-тетрамизола-основан
1Я
7,99 г (0,0392 моль, или 75-э/л (от теори ), т. пл. 57°С, +65,3° (Сю, СНС1з). Пример 14.- В 62,8 мл воды при нагреваНИИ растворяют 15,92 г (0,0522 моль Л -тетрафторбензолсульфо-L- (+) -глутаминовой кислоты, 10,65 г (0,0522 моль) с /-тетрамизол аоснования, 12,55 г (0,0522 моль) хлоргидрата /-тетрамизола и далее проводят опыт, как
1-(+)-глутамата /-тетрамизола 17,83 е (0,035 моль), или 67% (от теории). Соль суспендируют в 50 мл воды и 50 мл метиленх;10рида и 40%-ным раствором NaOH доводят рН до 12. Метиленхлоридный экстракт промывают водой, сушат над безводным углекислым патрием и упаривают досуха. Выход основного продукта - /-тетрамизола-оспования 7,13 г (0,035 моль), или 67% (от теории). Т. пл. 57°С; -74,5° (Сю, СНСЬ).
Пример 15. Смешивают 8 мл М раствора хлоргидрата с /-тетрамизола, полученного при растворении 24,08 г вешества в 100 мл воды, и 4 мл 1 М раствора /г-бромбензолсульфo-L-(-|-)-глyтaмaтa натрия (с одним атомом натрия), полученного при растворении 3,66 г кислоты в 5 мл 2 N едкого натра и разбавлении до 10 мл.
Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают при комнатной температуре, промывают водой и с номош;ью каустической соды выделяют свободное основание, которое экстрагируют метиленхлоридом. Получают 66 г изомера тетрамизола-основания, или 81% (от теории), т. нл. 56°С; -f66° (С Зо/о, СПСЬ), т. е. продукт содержит 88о/о -изомера и 12% /-изомера тетрамизола-основания.
Пример 16. Процесс кристаллизации диастереоизомерной соли /-тетрамизола при медленном добавлении к раствору хлоргидрата й /-тетрамизола раствора Л/-п-толуолсульфo-L-(-f-)-глyтaмaтa натрия (с одним атомом щелочного металла). В раствор 68 кг хлоргидрата /-тетрамизола и 302,4 л воды, перемешиваемый при 40°С, медленно в течение 50 мин подают раствор, состоянхий из 45,6 кг Л -п-толуолсульфо-Ь-(-|-)-глутамата натрия с одним атомом щелочного металла) и 226,8 л воды. рН раствора постоянно контролируют и поддерживают равным 4,0, периодически добавляя небольшие количества концентрированной соляпой кислоты. Затем охлаждают до 20°С и фильтруют. Получают мелкие, но легко фильтруемые кристаллы. Выход сухого Л -re-тoлyoлcyльфo-L-(-f)-глyтaмaтa /-тетрамизола 88%. Для тетрамизола-основания, выделенного из глутамата, а -84,0° (Сю, СПС1з).
Пример 17. Процесс осаждения диастереоизомерной соли /-тетрамизола при комнатной температуре.
Раствор 68 кг хлоргидрата /-тетрамизола в 302,4 л воды смешивают с раствором 48,8 кг Л-«-толуолсульфо-1-(-|-)-глутамата натрия (с двумя атомами щелочного металла) в 226,8 л водь1. рН прозрачного раствора 7,5 при 20°С. К нему медленно в течение 50 мин при перемешивании добавляют 14,1 л концентрированной соляной кислоты для снижения рЫ раствора до 4,0. Кристаллизация начинается, когда добавлено 3,4 л кислоты. При этом температура смеси повыщается на 2,7°С. Кристаллы мелкие, легко фильтруются и промываются. Выход 89% (от теории), оптическая чистота /V-n-толуолсульфо - L-(-|-)-глутамата /-тетрамизола 98,9%.
Пример 18. К суспензии 62,5 кг /-тетрамизола-основания в 250 мл добавляют
11 Л соляную кислоту (рН 3), температуру повышают до 50°С и добавляют 3,1 г угля. рН раствора регулируют добавлением 18,8 N раствором NaOn таким образом, чтобы рП образца при 20-кратном разбавлении равпялся 6,5-7. Через 2 час после перемешивания при 50°С уголь отфильтровывают и прозрачный раствор добавляют к раствору, мопонатриевой соли УУ-л-толуолсульфо-Ь-(-(-)-глутамата, температура которого 80°С, полученному при разбавлении 197 мл раствора смеси моно- и динатрий-Л-я-толуолсульфо-L-()глутамата (что эквивалентно 45 г .V-я-толуолсульфо-/--(-)-)-глутаминовой кислоты) 100 мл воды с рП 4, достигнутым с помощью 11 yV соляной кислоты. Температуру смеси поднимают до 80°С и прозрачный раствор медленно охлаждают до 20°С. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой (80 мл) и получают моногидрат Л -я-толуолсульфо-L- (-(-) -глутамата /-(-)-тетрамизола (72,9 г 91,0э/о), который суспендируют в lOG мл воды, затем обрабатывают 18,8 7V раствором NaOH, доводя рН до 10-11. Смесь экстрагируют 150 мл толуола. Водяный слой, содержащий повторно используемый динатрий-Л-д-толуолсульфоL-(-t--)-глута мат, отделяют, а толуольный экстракт, содержащий /-тетрамизол-основание в течение 5 час перемешивают с 3 г угля и 4,5 г безводного сульфата натрия. Смесь фильтруют, к фильтрату добавляют 8 мл изопропилового спирта, после чего по каплям вносят 20/о-ный (по весу) раствор хлористого водорода в изонропиловом спирте до рН 1,2. Хлоргидрат /-(-)-тетрамизола отфильтровывают
и промывают 40 мл толуола и дважды 30 мл ацетона. Получают 31,4 г (85,6%) продукта, т. пл. 226-229°С; -125,4° (С4, вода). После извлечения Л - г-толуолсульфо-Ь-()глутамата /-(-)-тетрамизола к фильтрату,
содержащему хлоргидрат d-(-f-)-тетрамизола, добавляют 150 г льда и затем медленно подают 18,8 г раствора NaOH до рН 10-11. Выделяющийся ()-тетрамизол-основание после отфильтровывапия, промывки 50 мл воды
и сущки в движущемся слое можно использовать для рацемации.
Пример 19. Влияние незначительного избытка (4,7 мол. %) разделяющей yV-w-толуолсульфо-/--(+)-глутаминовой кислоты.
К 15 2 (0,0623 моль) хлоргидрата с//-тетрамизола, растворенным в 123 мл воды добавляют 9,83 г (0,0326 моль) /V-л-толуолсульфо1-(+)-глутаминовой кислоты. Раствор нагревают до 90°С и к нему добавляют 32,4 мл 1,01 N раствора NaOH. Кристаллы, которые выпадают при охлаждении, отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход моногидрата Л -п-толуолсульфо-1.-(-(-)-глутамата /-теттеории). При добавлении 40%-ного раствора NaOH к суспензии соли в воде последняя переходит в основание, которое экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным углекислым натрием и упариваю г досуха. Получают теоретическое количество тетрамизола-основания, а -83,8° (Сю, СПС1з), т. е. чистота /-тетрамизола 98,7 /оПример 20. Влияниебольшого (9,8 мол. 9/с) избытка разделяюш;ей кислоты. К раствору 15,0 г хлоргидрата й(/-тетрамизола (0,0623 моль в 125 мл воды добавляют 10,31 г (0,0342 моль} Л -я-толуолсульфо1-(+)-глутаминовой кислоты, нагревают до 90°С и добавляют 33,9 мл 1,01 Л NaOH. Раствор охлаждают, кристаллический осадок отделяют, промывают и сушат. Получают 15,37 г (0,0294 моль), или 94,3% (от теории), моногидрата ;У-п-толуолсульфо-Ь-(-|-)-глутамата /-тетрамизола. Соль обычным способом переводят в тетрамизол. -83,9° (Сю, СПСЬ), чистота 98,8%. Предмет изобретения Способ разделения па оптически активнее антиподы рацемата с//-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-Ь)-тиазола, отличающийся тем, что с /-б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-&)-тиазол или его водорастворимую соль обрабатывают соответственно Л -арилсульфоглутаминовой кислотой или ее водорастворимой солью при охлаждении льдом в водной среде при рН 3-5, полученный моногидрат обрабатывают метиленхлоридом в ш,елочных условиях в водной среде, раствор фильтруют, оставшийся на фильтре 1-(-)-6-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо-(2,1-6)-тиазол выделяют известным способом, к оставшемуся фильтрату добавляют тетрахлорэтилен, водный раствор каустической соды при температуре до 40°С и выделяют получившийся d-( + )-6-4eнил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-Ь) - тиазрл известным способом.
