Кристаллизацию можно осуществлять путем концентрирования или охлаждения реакционной смеси в присутствии этанола или же путем концентрирования или .охлаждения реакционной смеси в присутствии хлористого натри Реакцию проводят в водной среде (воде или смеси,воды с водным иЛи гидрофильным растворителем). .Можно добавлять соединение 1 к водному раствору кислоты для реакции или кислоту к водной суспензии, со.держащей соединение 1 для реакции, или .соединение 1 и кислоту можно добавлять к воде сразу для реакции. Количество применяемого соединения I изменяется в зависимости от раст воримости получаемой аддитивной соли кислоты и может быть примерно 1-30%, предпочтительно 3-20% (вес./объем) в расчете на водную среду или воду. Применяемое количество кислоты может быть обычно 2-10 моль на 1 моль сЪединения 1, хотя можно использовать избыточные количества. Взаимодействи соединения 1 с кислотой можно обычно проводить при комнатной температуре хотя ееможно проводить и при повышенной .температуре, если необходимо После концентрации или охлаждения реакционной смеси, а именно водного, раствора аддитивной(соли соединения 1. с кислотой, полученной по способу указанному/ выделяют кристаллы аддитивной соли кислоты. Если имеются нерастворимые вещества в реакционной смеси, их желательно удалить заранее, например, путем фильтрования. Концентрирование реакционной смеси обычно проводят припониженном давлении или в вакууме. Для охлаждения в общем достаточно провести понижение температуры реакционной смеси от комнатной до примерно . В некоторых случаях процесс кристаллизации как указано выше, можно проводить в присутствии кристаллизации, как указано выше, можно проводить в присутствии в.одного или гидрофильного растворителя другого, чем вода и/или соли, в результате чего улучшаются свойства выделенных кристаллов и повышается выход. Такими водными .или гидрофильными растворителями могут: быть, например спирт (такой как мета ноц, этанол и изопропиловый спирт) кетон,. (такой как ацетон и метилэтилоный кетон), диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или другие, среди которых удобно использовать ацетон и этанол. Количество добавляемого водного или гидрофильного растворителя п дпочтительно равно до 40% i(объем/объем) относительно количест ва реакционной смеси. Добавляемой солью может быть, например, хлористый натрий, бромистый натрий, хлористый кальций, среди которых удобно применять хлористый натрий. Количество используемой соли может обычно быть примерно до 30%(вес/объемЦ предпочтительно до 15%(вес/объем;, относительно общего количества. Использование .такого водного растворителя или соли не обязательно требует низких охлаждающих температур. Водный растворитель и соль, могут применяться совместно. Кристаллизацию можно проводить неоднократно. Таким Образом, однажды образованные кристаллы можно отделить, растворить в воде или водном кислотном растворе указанной кислоты и перекристаллизовать таким образом, как описано выше. Кристаллическую аддитивную соль соединения 1 с кислотой, полученную таким образом, можно отделить и выделить из реакционной смеси путем известных методик, таких как фильтрация, промывание., и сушка. Фильтрацию и сушку ж.елательно проводить при пониженном давлении и низкой теглпе Е атуре в течение короткого периода времени.. Кристаллические соли соединения I .с соляной, лимонной или винной кислотой , полученные таким образом, могут быть гидратного типа. Например, образуются в виде безводных кристаллов дигидрата или гекса- или гептагидрата.. Кристаллы дигидрата являются наиболее стабильными. Кристаллические аддитивные соли кислот можно вводить орально, например, в форме таблеток, капсул, гранул, или других препаратов. Пример 1. Получение кристаллического дигидрохлорида. А. В 30 мл диметилацетамида растворяют 2,9 .г (2-aминoтиaзoл-4-иладетамидо -З- - 2-диметиламиноэтйл.1Н-тетразол-5-илтиометил цеф-3-ем-4карбоксилат.а калия и раствор охлаждают до -15°С. К раствору при перемешивании добавляют по каплям в течение 5 мин 4 мл раствора диметилацетамида содержащего 1,3 г иодметилпивалата, и перемешивание продолжают в течение еще 5 мин. Реакционную смесь сливают в 100 мл воды со льдом, экстрагируют 1QO мл дихлорметана и далее экстрагируют 50 мл того же растворителя. Объединенный органический слой промывают водой и затем насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя в вакууме получают 2,0 г бесцветного порошкообразного 7f)- р- (2-аминотиазол-4-ил)ацётамидо -3- 1- 2-диметиламиноэтил -Ш-тетразол-З-илтиометил деф-З-ем-4-карбоксилата пивалоилонсйме-, тила. 2 г соединения 1 растворяют в 7,5 мл 0,5 н. соляной кислоты. После добавления и растворения хлор того натрия раствор охлаждают для выделения бесцветного дигидрохлорид соединения 1 в виде иголок. Б.- Кристаллы, полученные на стадии А, растворяют в 10 мл 0,5 н. со ляной кислоты и нерастворимые вещества отфильтровывают. Добавление 0,5 мл этанола к фильтрату с последующим охлаждением дает возмож ность выделить бесцветные кристаллы которые отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной 0,5 соляной кислоты и затем сушат в вакууме с получением 1,7 г дигидрохло Рида соединения 1 в виде иголок. Т.пл. 132-134С. ИК (КВг), см : 1775 -1730. ЯМР (100 MHz, в )(f; 1,24 (S, С(СН5 )5)-; 3,11 (S, N(CH.)); 3,6 4,1 (m, СН,СО и Н); 3,91 (t, 3 6Hz, N. СНа); 4,24 и 4,42 {ABqf, U 14 Hz, Cj- НЬ 4,99 (t, 3 6 Hz, NCHa); 5,20 (d, 3, 4,5 Hz, Cj- H); 5.73(d, D (,5 .Hz, Cj.H); 5,80 и 5,97 (ABq.r3 6 Hz.,o-OCH2 0-) ; 6,74 (S, тиазол 5-H)« Элементный анализ: Найдено,%: С 38,02; Н 5,07;N 17,02 C5.4HJ3 2НС -2HiO (содержит 0,79% NaC) Вычислено,%: С 38,20;Н 5,21; И 16,70 Из результатов рентгеновской диф ракции порошка и наблюдений чербз поляризационный микроскоп доказано, что продукт кристаллический. В. В 700 мл воды растворяют 53,6 влажных кристаллов, полученных на стадии А. Нерастворимые вещества отфильтровывают. При добавлении 100 хлористого натрия к фильтрату при перемешивании получают и выделяют бесцветные кристаллы. Через 2 ч сто ния кристаллы в виде иголок собирают при помощи фильтрации и сушат в вакууме с получением 16 г целевого продукта. . ИК (КВг), см : 1775, 1730. ЯМР (100 MHz, в ),tf: 1,26 (S, С(СН)з),1б (S, N(CHj)/;.); 3,74,1 (m, CH2.CO и С-ь- Н); 3,93 (t, и 6 Hz, NCHa); 4,26 и 4,44 (ABq, 3 13 4, Hz); 5,00 (t, 3 6 Hz, NCH2.);5,23(d, D 4,5 Hz, H); 5.74(d, 3 4,5Hz, Cy- H); 5,81 и 6,00 (ABq, Hz. );6,77 (S,тиазол-5-Н). Найдено,%: С 38,08; H 5,14; N 16,75 019,70. NhObS,. 2HCt 2Н,г.О Вычислено,PO: С 38,50; H 5,25, N 16. Ci9,47. .Из результатов дифракции рентгеновских лучей на порошке и наблюдений через поляризационный микроскоп доказано-, что продукт кристаллический. Пример 2„ Получение кристаллического моногидрохлорида. В 10 мл воды растворяют 0,8 г дигидрохлорида соединения 1. При охлаходении и перемешивании к раствору добавляют по каплям 0,1 н. NaOH для установления рН 4,5. После дальнейшего охлаждения и перемешивания из раствора выпадает осадок, который собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством, холодной воды и сушат в вакууме с получением 0,45 г целевого продукта. ИК (КВг), см-: 1780, 1745. ЯМР (90 MHz, в dg- DMSO),rf: 1,16 (S, С(СН5)а); 2,75 (S, N(CH,)); 3,36 (S, CHjCO); 3,53 .(t,3 6 Hz, NCH); 3,67 и 3,88 (ABq, 3 16,5 Hz, 0,2,- H); 4,20 и 4,53 (ABq, d 13,5 Hz, Сз- H); 4,72 (t, 3 6 Hz, NCH); 5,08 (d, Л 4,5 Hz, Cg- H) ; 5,6 5,8 (m, C-y- H); 5,73 и 5,90 (ABq, J 6 Hz, -QCHj.0-); 6,27 (З.тиазол-5-H): 6,9-7,5 (b-s, VH.) ; 8,88 (d, D 9 Hz, CONH) . Найдено,.%: С 40,95, H 5,05, N 18,08/ S 13,78; С I 5,48 HCt-H20 Вычислено,%: С 41,58; H 5,09, N 18,19. S13,87; Ct5,ll Из результатов дифракции рентгеновских лучей на порошке и наблюдений через поляризационный микроскоп доказало, что продукт кристаллический. Пример 3. Получение крист аллического тартрата. А. В Ф,5 мл воды растворяют 0,31 г винной кислоты. К раствору при перемешивании добавляют 0,65 г соединения 1..Нерастворимые вещества отфильтровывают-. К фильтрату добавляют 0,3 мл этанола и охлаждают, посредством.чего вьаделяют бесцветные кристаллы, которые собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением О,40 г целевого продукта. Т.пл. 106-108С. ИК (КВг), 1780, .1740. ЯМР (90 MHz, в 0.,0),Г: 1,30 (S, С(СН,)з); 3,17 (S, N(CH)a); 3,7-4,15 (m, . и Н); 3,95 (t, П 6 Hz, NCH/); 4,25 и 4,50 (ABq, О 13,5 Hz, 03- Н); 4,60 (S, СН-СН), 5,06 (t, и 6 Hz,NCH2); 5,25,, (d, I 4,5 HZ, Сб- H) ;; 5,75 (d, 3 4.,5Hz, C-;- H); 5,86-и 6,03 (ABq, 3 . 6 Hz, -OCH,); 6,75 (S, тиазол 5-H)о Найдено,%: С 40,27; H 5,19/ N 13,13, S10,92 c j Hg NgOeSy аСдНйОб-Hjp Вычислено,: С 40,12; H , N 13,16 S10,04, Из результатов дифракции рентге.новских лучей на порошке и наблюдеНИИ через поляризационный микроскоп доказано, что продукт кристаллический . Б. В 10 мл воды растйоряют 0,30 винной кислоты, в раствор при перемешивании растворяют 0,65 г соединения 1. Йерастворимые вещества отфильтровывают и ,70 г хлористого натрия растворяют в фильтрате. После охраждения выделяют бесцветны кристаллы, которые собирают при помощи фильтрации и сушат в вакууме с по/1учением 0,50 г нужного продукт ИК (КВт), 1780, 1740. ЯМР (90 MMz, в 02.0),сГ: 1,31 (S, С(СН5)-); 3,18 (S, N(CH)5i); 3,,8 -. 4,1 (tn, и Са- Н); 3,97 (t, Hz, ); 4,26 и 4,51 (ABq, 3 13,5 Hz, Н);4,66 (S, СН-СН 5,07 (t, I « 6 Hz,NCH); 5,28 (d, 3 4,5 Hz, Cg- H); 5,79 (d, 3 4,5 Hz, C-,- H); 5,89 И 6,01 (ABq, 3 6 Hz, -bCH.O-); 6,77 (S, тиаЗОЛ 5тН). Найдено,%: С 33,65, H 4,57/ N 12,45 58,90 С2.4 ъг Ч % H- 2 С4 Нб Og - 2 Н2.0 Вычислбно,%: С 34,22, И-4,39/ N 11, S 8,56о Продукт звляется кристаллическим соответствии с результатами дифракц рентгеновских лучей и наблюдений, че рез поляризационный микроскоп, П- р и м е р 4. Получение кристаллического цитрата. В 12 мл воды растворяют 0,38 г лимонной кислоты. В раствор при пе ремешивании растворяют 0,65 г соеди нения 1, после чего сразу же выпадают в осадок кристаллы. После охлаждения кристаллы собирают фильтра цией, промывают небольшим количеств холодной воды и сушат в вакууме t: получением 0,46 г кристаллического нужного продукта, Т. пл. 103-106°С. ИК (КВг), , 1750-1730. ЯМР (90 MHz, в d.;-OMSO)cr: 1,14 (S, С(СНз)); 2,29 (S, (,,)t) 2,63 и i66 (два- S, СНгСООН Х2); 2,83 (t, и б , NCHyj.); 3,3 (S, HiCO); 3,57 И 3,82 (ABq, 3 18,0 Hz, Cv H ); 3,98 и 4,32 ftBq,3 13,5 Hz, Сз- H ); i,t|0 (t, 3 6 Hz, NCH); 5,04 (d, 3 4,5 Hz, C.- H); 5,6 5,8 (m, Ц- H) ; 5.73 и 5,89 (ABq, Hz, -OCHj O-) ; 6,A-;,2 (d-s, МНд COOH и OH); 8,80 (d, 3 9 liz,CONH). Найдено, ,87,H5,35,N1lt,71: 511,27. С..Н,,зН90б5з . , 1 ,5 .O Вычислено,%: с 41,95, H 5,16; N 14,75, 511,20. Из результатов дифракции рентгеновских лучей и наблюдений через поляризационный микроскоп доказано, что продукт кристаллический. Смесь 178 ч дигидрохлорида пивалоилоксиметил 7Р-Е2-.(2-аминотиазол- 4- ил) ацетамидоЗ- 3- fl- (2- диметилами ноэтил -1 Н-тётразол-5-илтиометил 3-цеф-З-ем-4-карбоксилата (125 мг по действенности, рассчитанной как свободная карбоновая кислота), 19 ч.кристаллической целлюлозы (AviceJ), небольшого количества стеарата магния в качестве смазки превращают в таблетки и покрывают оксипропилце люлозой. Полученные таблетки имеют действенность 125 мг (таблетку; принимать по две таблетки после еды)1 . В таблице приведены данные рентгеноструктурного анализа порошка аддитивных солей соединения 1. 
0,5
14,0
13,8 0,5 11,6 0,4
OV5
6,2
0,2
5,5 0,4
12,3 0,9
8,2 0,5
5,2 0,6
4,5 1,0
1,0
4,3
0,3
3,2
.--гп-- Расстояние между плоскостякш Относительная интенсивность Формула изобретения 1.Способ получения аддитивных :солей пивалоилоксиметилового эфира 7ji-f 2- (2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо - -3-tl-(2-диметиламинвэтил)1Н-тетразол-5-илтиометил -3-цефем- 4- к арбоновой кислоты с ссаляной, винной или ли монной кислотой, отличающийс я тем, что пивалоилоксиметиловый эфир 7 (2-аминотиазол-4-ил) ащвтамидоЗ-3-С1- 2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-илтиометилЗ-3-Цефем-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с соляной или винной, или лимонной кислотой в водной среде и из реакционной смеси выкристаллизовывают целевой продукт. 2.Способ по п. 1, отличающий с я тем, что пивалоилоксиметиловый эфир 7р-| 2-К2-аминотиазся-4-.ИЛ) aцeтaмидoj-3- 1- 2-диметиламино этил)-1Н-тетразол-5-илтиометил -3Продолжение таблицы
4,30,9
0,3
0,5
3,80,9
0,4 -цефем-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с соляной кислотой. 3.СЛособ по п. 1, отличающ и й с я тем, что кристаллизацию ведут в присутствии ацетона. 4.Способ по п. 1, отличаю-, щ и и с я тем, что кристаллизацию едут путем концентрирования.или охаждения реакционной смеси в присутствии этанола. Г. 5.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что кристаллизацию ведут путем концентрирования или охлаждения реакционной смеси в присутствии хлористого натрия. - Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Выложенная зс1Явка ФРГ 2738711, кл, С 071) 501-/36, опублик. 1978.
