Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1984 года по МПК C07D501/32 A61K31/546 C07D501/36 C07D501/57 

где R,, R,, R, Rj и n имеют указанные значения и

Rj - ацетоксигруппа, причем группы R занимают положения, указанные для R,, отщепляют ацетильные группы путем

обработки неорганическими или органическим основанием в среде раство рителя в присутствии соединения, имеющего гидроксильную группу, при комнатной температуре или при охлаждении .

9608

2.Способ прп.1, отличающийся тем, к что в качестве основания берут аммиак и в качестве соединения, имеющего гидроксильную группу, и растворителя берут метанол.

3.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве основания и соединения, имеющего гидроксильную группу,берут диэтиламиноэтанол и в качестве растворителя берут диметилформамид.

1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы I. .. dONH g с н2-Кб о с ООН C - ацетоксигруппа или группа формулы - S- R g g - 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,3-триазол-5-ил или 1-меТилтетразол-5-ил, ичающийся тем, что в нении общей формулы II dONH dooH

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.

Известен способ получения биологически активных производных 7-уреидоацетамидо-3-гетероциклилтиометилцефалоспоринов взаимодействием соответст. вующего 3- ацетоксиметилцефалоспорина с гетероциклическим тиолом Cl. y-dOljT- dONHСКз)п Ki где R, - атом водорода или метил; атом водорода или оксигруппа;оксигруппа и , причем обе группы R, связаны с соседними атомами углерода яд ра и занимают положения от 2 до 4 когде R - атом водорода, или 3 и 4, когда R - метил;

Известен способ получения производных цефалоспорина, содержащих оксигруппы, заключающийся в снятии защитных групп, защищающих оксигруппы С21

Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм,

Цель достигается способом получения производных цефалоспорина формулы dONH - dHg-Kg атом водорода или метоксигруппа;ацетоксигруппа или группа формулы - S - R , где R - 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил5 1,2,3-триазол-5-ил или 1-метилтетразол-5-Ш1, заключающимся в том, что в соединении формулы

dON- - dONH Bt

--Hs x MlHrKs

и

dooH 3 где R,, Rj, R4 5 n имеют указан ные значения и R - ацетоксигруппа причем группы R занимают положения указанные для ЕЗ, отщепляют ацетиль ные группы путем обработки неоргани ческим или органическим основанием в среде растворителя в присутствии соединения, имеющего гидроксильную группу, при комнатной температуре или при охлаждении. В качестве основания можно испол зовать аммиак и в качестве соединения, имеющего гидроксильную группу, и растворителя - метанол. Б качестве основания и соединени имеющего гидроксильную группу, беру диэтиламиноэтанол и в качестве раст ворителя - диметйлформамидо Обычно основание используют в ко личестве 1,1 - 30 моль, предпочтительно 3-20 моль, на 1 Моль защищен ного производного цефалоспорина, В случае применения системы метанол - аммиак количество аммиака 1,1-30 моль, предпочтительно 2 -10 моль, на 1 моль защищенного производного цефалоспйрина, а метанол в количестве, достаточном для растворяющего действия., В случае испол1 зова;ния системы диэтиламиноэтанол - диметилформамид количество диэтиламиноэтаиола обычн 2-30 моль, предпочтительно 5-20 мол на 1 моль защищенного производного цефалоспорина, а диметилформамид в количестве, достаточном для растворяющего действия. Температура реакции изменяется в зависимости от исходного цефалоспорина и используемых основания и растворителя(обычно в пределах от -30 С до комнатной). Если вещество, имеющее гидроксильную группу, дейст вует также и в качестве основания, температура от 10°С до комнатной, предпочтительно комнатная. Если вещество, имеющее гидроксильную группу, действует ив качестве раствори теля, обычная температура от -30°С до комнатной, пред-почтительно от -25°С до комнатной. Время реакции обьмно от 30 мин д 20 ч,предпочтительно 1-10 ч. Целевое соединение по изобретению можно преобразовывать в формы различных фармацевтических препаратов, приспособленных для различных вариа тов введения. Препараты получают, и 8 .4 пользуя общепринятые фармацевтические носители, разбавители и или эксщшиенты. В частности, для инъекции могут гфименяться эмульсин, растворы или суспензии в воде или масле. СупЬозитории готовят также на общепринятых основах для свечей, таких как масло какао или другие глицериды. Содержание активного соединения изменяется в зависимости от способа введения и обычно составляет 0.1 %. например 5-99%, предпочти.льно 10-60%. Доза обычно составляет 100-3000 мг в день для взрослых, предпочтительно 300-2000 мг, хотя это количество может изменяться в зависимости от веса тела, возраста, симптома, способа или частоты введения, В примерах тонкослойную хроматографию проводят с использованием в качестве носителя силикагёля 60 F (предварительно покрытые пластинки производства фирмы Е.Меркк, г. Дармщтадт), в ка честве проявителя используют смеси: этилацетат - этанол - уксусная кислота (25:5:1 по объему) (I), этилацетат - этанол уксусная кислота - вода (10:4:2:1, по побьему) (II) . Пример 1, 1.Раствор 6,04 г триэтиламина в сухом дихлорметане (20 мл) прибавляют по каплям при комнатной температуре к раствору Н-метил-3,4 Диацетоксибензамида (15,0 г) и триметилсилилхлорида (6,49 г) в сухом дихлорметане (70 мл). После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 30 мин в смесь добавляют, раствор (82 мл) фосгена (42 мп) в сухом дихлорметане при температуре от -5 до с последующр1м постепенным доведением температуры смеси до комнатной. Избыток фосгена и используемого растворителя удаляют вьтариванием при пониженном давлении, получая неочищенный N-(3,4-диaцeтoкcибeнзcил)-N-мeтилкapбaмoилxлopид. Продуктрастворяют в холодном высушенном дихлорметане (50 мл) и после удаления нерастворимых веществ фильтрацией раствор готов дпя последующей.реакции. 2.Ы,0-Бис(триметилсилил) ацетамид (4,3 мл) добавляют к суспензии (-)-е6-амино-о -(4-оксифенил) ацетамидо -3-(1,2,3-триазол-5-Ш1тиометш1)3-цефем 4-карбоновой кислоты (4,0 г)

19

в сухом дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре и перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет однородной. К этой смеси по каплям при перемешивании добавляют раствор (30 мл) Ы-(3,4-диацетоксибензоил)-Ы-метш1карбамоилхлорида (2,8 г) в сухом дихлорметане, полученный в примере 1 (1). По.сле перемешивания при в течение 1,5 ч смесь упаривают при комнатной температуре и пониженном давлении насухо. К остатку добавляют сухой метанол и смесь снова упаривают при пониженном давлении насухо. К остатку добавляют 150 мл этилацетата и холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь тщательно перемешивают при охлаждении ледяной водой. После удаления нерастворенных веществ вьщеляют водный слой и его рН доводят приблизительно до

дает 4,3 г 7-{В (-)(3,4-диaцeтoкcибeнэoил)-3-мeтшl-1-ypeидoJ-oi(4-oкcифeнил)aцeтaмидoj-3-( 1 ,2,3- триазол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4карбоновой кислоты (соединение J) в виде светло-желтого порошка.

тех: Rf 0,40, проявитель II.

ИК-спектр (КВг), л)цс J 3700-2300, 1770, 1760, 1680, 1310.

ЯМР-спектр (ацетон-dg), сЛ, млн.д: 2,26 (6Н, синг.); 3,20 (ЗН, синг.); 3,6 (2Н, шир.); 4,1 (2, шир.);

УФ-спектр (EtOH), 268.

А. По примеру 1 (2) из (-)-ciамино-о6-(4-оксифенип)ацетамидо -3(1-метил-1Н тетразол-З-илтиометил)З-цефем-4-карбоновой кислоты получаю 7-(С(-)(3,4-дяацетоксибензоил)3-метил- 1-уреид o3-et- (4-оксифенил) ацетамндо -3-(1-метил-1Н-тетразол-Зилтиометил) -3 цефем-4-карбоновую кислоту (соединение S) в виде белого порошка,

тех : Rf 0,52, проявитель II.

6

ИК-спектр (КВг), ,c , см : 3700-2300, 1775, 1690, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-d(,),(/ ,млн.д: 2,29 (6Н, синг.); 3,17 (ЗН, синг.); 3,8 (2Н, шир.); 3,93 (ЗН, сингО; 4,40 (2Н, шир. синг.); 5,09(1Н,, дуп. Гц); 5,4-6,0 (2Н, мультиплет); 6,7-7,7 (7Н, мульт.).

В. С помощью указанной процедуры из 7-{D(-) -ot-амин о-о(.-фенилацетамидо 3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты получают (-)(3,4-диацетоксибензоил) -3-метил-1 -уреид о -oi-фeнIшaцeтaмидo -3-(5-мeтил-1 53,4-тиадиазолйл-2-тиометил)-3-цёфем-4-карбоновую кислоту в виде светло-желтого порошка (соединение Р).

тех: Rf 0,-50, проявитель II.

ИК-спектр (КВг) , ;

см

Макс э

3700-2300, 1775, 1690, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-dg) , с/-, млн.д: 2,28 (6Н, синг.); 2,67 (ЗН, синг.); 3,15 (ЗН, синг.); 3,74 (2Н,шир,синг.) 4,44 (2Н, ABq); 5,12 (1Н, дуп, Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт.); 7,27,7 (8Н, мульт.).

е. е помощью указанной процедуры из (-)-oi-at(HHo-o -(4-оксифенил) ацетамидо -3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты получают (-)(3,4-дна цетоксибенз сил)-3-метил-1уреидо -ot-( 4-оксифенил )ацетамид о V3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометш1)-3-цефем-4-карбоновуго кислоту (соединение Q) в виде белого порошка.

ТеХ: Rf 0,48, проявитель II.

ИК-спектр (КВг), , м : 3700-2300, 1775, 1685, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-ёб), /- , млн.д: 2,28 (6Н. синг); 2,68 (ЗН, синг); 3,14 (ЗН, синг); 3,65 (2Н, шир.синг) 4,41 (2Н, ABq); 5.03 (1Н, дуп, Гц); 5,3-6,0 (2К,мульт); 6,67j6 (7Н, мульт),

D. С помощью указанной процедуры из (-)-с -амино-о{-фенилацетамидо 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)З-цефем-4-карбоновой кислоты получа.ют 7-{В(-)(3,4-диацетоксибензоил) -3-метил-1 уреидо}-оС-фенилацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразОЛ-5-ИЛтиометшг)-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде белого порошка (соединение R) .

тех: Rf 0.55, проявитель II. 7I ИК-спектр (KBr) ,) 3700-2300, 1775, 1690, 1510. ЯМРтспектр (ацетон-d) ,1/ , мли.д 2,27 (6Н, синг); 3,13 (ЗН, синг); 3,75 (ZH, .шир. синг.); 3,93 (ЗН,синг 4,37 (2Н,шир, синг); 5,11 (1Н,дуп, Гц); 5,6-5,9 (2Н, мульт),7,27,7 (8Н, мульт). Пример 2. I -, 1.Оксалилхлорид ( г) прибавляют к раствору 4,0 г 2,3-диацетокс бензамида в- 1,2-дихлорэтане (40 мл) .при перемешивании и охлаждении. Сме постепенно нагревают до температуры кипения и оставляют взаимодействовать при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем рас воритель и избыток оксалилхлорида отгоняют при пониженном давлении и получают 2,3-диацетоксибензоилизоцианат, которьм растворяют в высуше ном дихлорметане (40 мл) для последующей реакции. 2,К,0-Бис(триметилсилил) ацетамид (20 мл) по каплям добавляют к суспензии 12 г (-)-о -амино-о фенилацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем 4-карбо новой кислоты в 200 мл сухого дихло метана при комнатной температуре и продотгжают: перемешивание до тех пор пока смесь не станет однородной При 5-10°С и перемешивании к этой смеси по каплям добавляют раствор 253-диацетоксибензоилизоцианата, полученного по примеру 2 (1), в сухом дихлорметане. После перемешивания смеси при той же температуре в течение 2 ч ее выпаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении и после добавления сухого метанола к остатку снова вьтаривают досуха при пониженном давлении. Смесь Z50 мл этилацетата и холодного насьщенного раствора бикарбоната натрия (300 мл) добавляют к остатку тщательно перемешивают при охлаждении водой со льдом. После удаления нерастворимых веществ, выделяют водный слой и доводят его рН приблизительно до 1,0 холодной 2 н. соляной кислотой. Осадок отделяют фильтрацией, промывают 100 мл воды и растворяют в 150 МП ацетона. Раствор обрабатывают активированньм древесным углем и перегоняют при пониженном давлении, удалить использованный растворитель. При обработке остатка 100 мл диэтилового эфира получают 7 г (-)(2,3-диацетоксибензоил)-1-уреидо -о(-фёнилацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетраз ол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение М) в виде бледно-желтого порошка. ИК-спектр (КВг) , см : 3700-2300, 1775, 1690, 1530, 1490. ЯМР-спектр (ацетон-df,) , сЛ , млн.д: 2,28 (6Н, синг.);3,75 (2Н,шир.синг.); 3,95 (ЗН, синг.); 4,4 (2Н, иир.синг.); 5,07 (1Н, дуп., Гц); 5,6-6,0 (2Н5 мульт.); 7,2-8,0 мульт) А, По указанной методике с помощью обработки 354-диацетоксибензоилхлорида и (-)-о(-(3-метил-1-уреидо)с(-фенилацетамидо -7о -метокси-3-( 1мегил-1 Н-тетразол-5-илтиометил) карбоновой кислоты получают (соединение ЛА) (-)(3,4-диацетоксибензоил) -3-метил-1 -уреидо -о -фенилацетамидо -7о1-метоки-3-( 1-метил1 Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4карбоновую кислоту в виде светложелтого порошка, ТСХ: Rf 0,54, проявитель II. ИК-спектр (КВг), л) 3700-2300, 1775, 1720-1680, 1510. ЯМР-спектр (ацетон-dt) , с , млн.д: 2,28 (611, синг.); 3,16 (ЗН, синг.); 3,48 (ЗН, синг.); 3,8 (2Н, шир.синг.); 3,94 (ЗН, синг.); 4,36 (2Н, ABq); 5,03 (1Н, синг.); 5,70 (1Н, дуп., Гц); 7,2-7,6 (8Н, мульт.); 8,6 (1Н, синг.); 9,82 (1Н, дуп., Гц), Пример 3, Полученную в примере 1 (2) 7-{в (-)(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо (4-оксифенил)ацетамидо -3-(1,2,3-триазол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение И) (1,2 г) растворяют в 10 мл метанола. К этому раствору по каплям добавляют мета-нольный раствор аммиака (0,075 г/мл) в количестве 3 мп при (-15) - (-10) С и перемешивании, которое продолжают при этой же температуре в течение 30 Мин. Реакционную смесь вьливают в ХОЛОДН5ПО разбавленную соляную кислоту (100 мл), осадок отделяют,фильтрацией и промывают водой. Осадок растворяют в 100 мл ацетона, раствор обрабатывают активированным древесным углем и зьшаривают при комнатной температуре и пониженном давлении досуха. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (50 мл) и получают 0,8 г 7-|D ((3,4-диокси6ензоил)-3-метил-1уреидо -о(-(4-оксифенил)аце.тамидо -3(1,2,3-триазол-5-илтиометил)-3-цефем 4-карбоновой кислоты (соединение I) в виде светло-желтого порошка. тех: Rf 0,39, проявитель II. ИК-спектр (КВг), (,о(ис , см 3700-2300, 1770, 1630, 1515. ЯМР-спектр (ДМСО-d), А, млн.д: 3,11 (ЗН, синг.); 3,6 (2Н, шир.синг. 3,95 (2Н, шир. синг.); 5,03 (1Н, дуп Гц); 5,,9 (2Н, мульт.); 6,67,5 (7Н, мульт.); 7.,95 (1Н, синг.). УФ-спектр (Et ОН), 272, 280 (плечо). А. По указанной методике из 7-{D (-)(3,4-диацетоксИбензоил)-3метил-1 -уреидо J-ot-фенклацетамидо -3(1-метил-1Н-тетразолг5-илтиометил)З-цефем-4-карбановой кислоты (соединения R)получают (-)(3,4диоксибензолил)-3-метил-1-уреидо -о фенш1ацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразЬл-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Е) в виде светло-желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,40, проявитель II. ИК-спектр (КВг), л) MotK.t 3700-2300, 1775; 1680, 1615. ЯМР-спектр (ДМСО-d), , млн. д 3,10 (ЗН, синг.); 3,6 (2Н, шир.); 3,93 (ЗН, синг.); 4,31 (2Н, шир., синг.); 5,1 (1Н, дуп., Гц); 5,45,8 (2Н, мульт.); 6,8-7,6 (8Н,мульт. УФ-спектр (EtOH) , Л „цс f 265, 285 (плечо). , Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание) . В. По указанной методике из (-)-о4.(3,4-диацетоксибензош1)-3метил-1 -уреидо -с -(4-оксиф.енил) ацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол-5илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединения S) получают 7-fD ()3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил 1-уревдо - з6-(4-оксифенил )ацетамидр}3-(1-метил 1Н-тетразол-5-илтиометип) З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединекие F)B виде светло-желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,39, проявитель II. ИК-спектр (КВг), , см 3700-2300, 1770, 1675, 1510, ЯМР-спектр (ДМСО-а) , о, млн.д; 3,11 (ЗН, синг.); 3,6 (2Н, шир.); 3,95 (ЗН, синг,); 4,31 (2Н, шир.. синг.); 5,1 (1И, дуп., Гц); 5,3-5,9 (2Н, мулы.); 6,5-7,5 (7Н, мульт.). УФ-спектр (), нм: 265, 280 (плечо), 290 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание). С. По указанной методике из 7-{D (-)(3,4-диацетоксибензоил) -3метил-1-уреидо1-с/-фенилацетамидо j-3(5-метил-1,3,4-тиадиа.зол-2-илтнометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединения Р) получают (-)-о((3,4-диоксибензоил)-3-метил-1уреидо -оС-фенилацетамидо -З-цефем-4карбонЬвую кислоту (соединение С) в виде светло-желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,40, проявитель II. ИК-спсктр, (КВг), -у 3700-2300, 1775, 1680, 1515. ЯМР-спектр (ЛМСО-d, 60 мГц) , с/, млн.д: 2,69 (ЗН, синг.); 3,19 (ЗН, синг.); 3,68 (2Н, шир.синг.); 4,4 (2Н, шир. синт.); 5,04 (1Н, дуп., Гц); 5,6-6,1 (2Н, мульт.); 6,9-7,7 (8Н, мульт.), УФ-спектр (),,Kc , нм: 272. Цветная реакция с хлорным железом положительная (темное окрашивание). D. По указанной методике из 7-{D (-)(3,4-диацетоксибензоил)З-метнл-1 -уреидо -а(.- (4-оксифенил) ацетамидо -3-(5-метил-1 ,,3,4-тиадиазол2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединения Q) получают (-)(3,4-диоксибензоил)-3метил-1-уреид (-( 4-оксифенил )ацетамидо -3-(5-метил-1,3,4-тиазол-2илтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение D) в виде светложелтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,30, проявитель II. ИК-спектр, (КВг), , 3700-2300, 1775, 1680, 1510. ЯМР-спектр (ДМСО-ёб),сА , млн.д: 2,70 (ЗН, синг.); 3,18 (ЗН, синг.); 3,7 (2Н, шир. синг,); 4,4 (2Н, шир.); 5,05 (1Н, дуп., Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт.); 6,7-7,5 (7Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH), 7...... 270,280 (плечо). Цветная реакция с хлорньм железом положительная (темно-зеленое окрашиванне) , Е. По указанной методике из (-)(3,4-диацетоксибанзоил)-3метил-1-уреидо -й -фвнилацетамидо1-3(1,3 54-тиадиа:и)л-2-илтиометнл)-3цефем-4-карбонопой кислоты получают (-) -dL рЗ-(3,4-диоксибензошт)-3метил-1-уреидо -о -фенилацетамидо|-3(1, 3, А-тнадиазол-2-илт ометил)-3-цефем-4-карбоновуго кислоту (соединение G) в виде светло-желтых аморфньо кристаллов. тех: Rf 0,40, проявитель II. ИК-спектр, (КВг) , V 3700-2300, 1775, 1680, 1520. ЯМР-спектр (ДМСО-аб) ,ci , млн. д: 3.17СЗН, синг,); 3,7 (2Н, шир.); . 4-,5 (2Н, шир.); 5,.04 (1Н, дуп., Гц); 3,6-6,0 (2Н, мульт.); 6-9-7,7 (8Н, мульт.);9,36 {1Н,синг.) УФ-спектр (EtOH), , нм: 268 Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание) . F., По указанной методике из 7-fD (-.)-о((3,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреидо -о -(4-оксифенил)ацетамидо -3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-{D (-)(3,4-диоксибензоил) -3-метил-1 -уреидо (4-оксифенил)ацетамидо -3-(1,3,4-тиадиазо 2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоневую кислоту (соединение Н) в виде светло-желтьк аморфных кристаллов. ТСХ: R 0,38, проявитель II, ИК-спектр, (КВг), лллакс, см 3700-2300, 1775, 1680, 1510. ЯМР-спектр (даСО-d) ,0 , млн 3.18(ЗН, синг.); 3,7 (2Н, пшр.синг 4,5 (2Н, .); 5,05 (1Н, дуп., Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт.); 6,7-7,5 (7Н, мульт.); 9,37 ( 1Н,синг, УФ-спектр (EtOH), Л(.,с , нм: 270,280 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание) . Д. По указанной метОдике из (-)(2,3-диацетоксибензоил)-1уреидо -е(.-фенилацетамидо -3-( 1-метил 1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4карбоновой кислоты (соединения М) получают (-)-о((2,3-диоксибензоил)-1-уреидо -о -феннлацетамидо 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил З-цефем-4-карбоновую кислоту (вещество К) в виде светло-желтого порош ка . , ТСХ: Rf 0,38, проявитель II. ИК-спектр, (КВг), -)(кс 3700-2300, 1775, 1680. 1530, 1490. ЯМР-спектр (яцетон-d), сЛ , кпн.д: 3,7 (2Н, шир.); 3,96 (ЗН, синг.); 4,37 (2П, илтр.синг.); 5,05(1tl, дуп., Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт.); 6,87, 7 (8Н, мульт.). УФ-спектр (Eton), ,кс , нм: 256,280 (плечо); 310 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (теь но-зеленое окрашивание) . Н. По указанной методике из ) (-)(3,4-диацетоксибензоил)-1уреидо -о -фенилацетамидо}-3-(5-метил15 3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-fD (-)(3,4-диоксибензоил)-1уреидо}-с -фенилацетамидо -3-(5-метил1,354-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение L) . ТСХ: Rf 0,36, проявитель II. ИК-спектр (КВг), V , 3,700-2,200;1770, 1675, 1525. ЯМ (ацетон-а, 60 МГц), сЛ, ч/млн: 2,69 (3H,S); 3,72 (2Н, шир S); 4,4 (2Н, шир.); 5,13 (1Н, d, Гц); 5,5-5,9 (.2Н, т); 6,8-7,7 (8Н, т). УФ (EtOH), , им: 268,290 (плечо), Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зепеная). Пример 4. N,O-BHC (триметилсилил)ацетамид (44,3,мл) добавляют к суспензии D (-)-фенилглицина (14,0 г) в высушенном дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием смеси до ее однородности. К этой смеси по каплям добавляют при перемешивании раствор N-(3,4-диацетоксибензоил)-N-метилкарбамоилхлорида в высушенном дихлорметане, предварительно полученный по примеру 1 (1). После перемешивания в течение 1,5 ч при 5-10 С смесь упаривают досуха при комнатной температуре при пониженном давлении и после добавления к остатку высушенного метанола смесь снова упаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении. Этилацетат (500 мл) и холодный 1 и. раствор соляной кислоты добавляют к остатку и органический слой отделяют. Этот слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натрия (500 мл) и трижды экстрагируют холодным насьпценным водным раствором бикарбоната натрия (общее количество 700 мл). Водный слой отделяют, промывают этилацетатом (100 мл). Устанавливают рН водн го слоя приблизительно при 2,5 посредством холодной 2 н. соляной кислоты и экстрагируют.500 мл этилацетата. Выделенный органический слой промывают холодным насьпдениым 1ВОДНЫМ раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 15,0 г Q ()(3,4-диацетоксибензоил)метш1-1-уреидо -о -фенил-уксусной ки лоты в виде белого порошка. тех: R 0,52, проявитель I. ИК-спектр (КВг), (5, , 3700-2400, 1775, 1740, 1700, 1510. ЯМР-спектр (ДМСО-db, 60 мГц), сА млн. д: 2,29 (6Н, синг.); 3,12 (ЗН синг.); 5,35 (1Н, дуп., Гц); 7,2-7,6 (8Н, мульт.); 9,65 (1Н, дуп., Гц). Указанное соединение получают также следующим образом. К смеси тетрагидрофурана (50 мл), триметил силилхлорида (7 г) и D (-)-об-Гзметил-1 -уреидр фенилуксусной кислот (6,4 г), полученной взаимодействие D (-)-фенилглицина и метилизоциана по каплям добавляют 6,4 г триэтштамина при температуре ниже и перемешивании. По окончании добавления смесь перемешивают при 4050°С в течение 1 ч и охлаждают до температуры ниже . К смеси по каплям добавляют раствор 7,9 г 3,4-диацетоксибензоилхлорида в 20 тетрагидрофурана, и затем смесь пе мешивают 2 ч при . После охлаж дения до температуры ниже 10 С к смеси добавляют небольшое количест во метанола и нерастворимые вещест ва удаляют фильтрацией. Фильтрат вьтаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении, остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (Wakogel , С-200, производстве фирмы Wako Junyaku К.К. Япония), используя 3-4%-ньй метанол в хлороформе. Пол чают 5 г продукта в виде белого по рошка . А. Указанную методику повторяют но вместо D (-) фенилглицина испол ззшт D (-)-п-оксифенилглицин, полу чая D (-)-ci-C3(3,4-диaцeтoкcибeнз ил )-3-метил-1-уреидоЗ-е(-(4-оксифен уксусную кислоту, которая имеет следующие характеристики. ТСХ: Rf 0,51, проявитель I, ИК-спектр, (КВг), с 3700-2300, 1770, 1740, 1700, 1680, 1510. ЯМР-спектр (ДМСО-dg, 60 мГц) , сЛ млн. д: 2,2 (6Н, синг.); 3,12 (ЗН, синг.); 5,23 (1Н-, дуп., Гц); 6,6-7,6 (7Н, мульт.); 9,50 (1Н, дуп., Гц). Пример 5. 1. Триэтиламин (10,2 г) по каплям добавляют к суспензии 7-амино-З-ацетокснметил-Зцефем-4-карбоновой кислоты (8,2 г) в сухом дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре с последуюдам (Перемешиванием смеси в течение 30 мин при той же температуре. Полученную смесь используют для последующих превращений. 2. D (-)-с(1.(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо -еЬенилуксусную кислоту (8,6 г), полученную по примеру 4 (2), и пивалоилхлорид (3,0 г) растворяют в сухом дихлорметане (40 мл), к этому раствору по каплям добавляют триэтиламин (2,4 г) при температуре ниже -15°С. . После перемешивания раствора при той же температуре в течение 1 ч к нему по каплям добавляют предварительно приготовленный (1) дихлорметановый раствор при температуре ниже -10°С с последующим перемеш1-1ванием в течение -1-1,5 ч при той же температуре. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, к остатку добавляют 200 мл этилацетата и холодный насьщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл). После удаления нерастворенных веществ фильтрацией рН водного слоя доводят приблизительно до 1,0, используя холодный 2 н. раствор соляной кислоты, и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Вьвделенный органический слой промывают холодным насьЕценным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель. Остаток подвергают хроматоГрафической очистке на колонке, заполненной смолой Diaion-HP-20 (торговое наименование смолы, пригодной для фазообращенной хроматографии, производство фирмы Мицубиси Касеи 15, Когио Кабусики Кайся, Япония). Фрак ции, элюированные смесью метанол вода (3:1 по объему), собирают и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель, получая (-)(3,4диадетоксибензоил)-3-метил-1-уреидоЗ -фенилацетамидо -З-ацетоксиметил-Зцефем-4-карбоновой кислоты (соединение .N) в виде белого порошка. ТСХ: Rf 0,62, проявитель II, ИК-спектр (КВг) , см : 3700-2300, 1780, 1745, 1695, 1510. ЯМР-спектр (ацетон-d, 60 МГц), сЛ, млн. д: 2,00 (3Fi, синг.); 2,28 (6Н, синг.); 3,15 (ЗИ, синг.); 3,5 (2Н, шир. синг,); 4,6-5,3.(ЗН, мульт.); 5,5-6,0. (2Е мульт.); ,7 (8Н, мульт). А. По примеру 5 7-амино-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновую кисло ту, используемую после силилирования с помощью реакции с N,0-биc(тpимeтил силил)ацетамидом, вводят в реакцию с D-(-)-c(- Г3-(3,4-диацетоксибензоил 3-метил-1-уреидо -о(.-(4-оксифенил) уксусной кислотой, полученной по при меру 4 (А), и подв.ергают обработке, получая (-)(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо -Ы-(4оксифенил)ацетамидо}-3-ацетоксиметил 3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение О) в виде белого порошка. Очистка осуществляется с помощью хроматографии на колонке с использо.ванием силикагеля вместо смолы 7{иаион НР-20, элюирование проводят смесью метанол - хлороформ (1:20 по объему). ТСХ: Rf 0,54, проявитель II. ИК-спектр (КВг) , V,IKC , : 3700-2300, 1775, 1740-1670, 1510. ЯМР-спектр (ацетон-dfe, 60 МГц) , i/ млн. д: 2,00 (ЗН, синг.) 2,28 (6Н, синг.); 3,16 (ЗН, синг.); 3,5 (2Н, шир. синг.); 4,6-5,3 (ЗН,мульт 5,5-6,1 (2Н, мульт.); 6,7-7,7 (7Н, мульт.). Пример 6. 2-,Яиэтиламиноэтанол (1 мл) добавляют по каплям к раствору соединения АА (350 мг), полученную в примере 2(А), в 1 мл диметилформамида при охлаждении смесью льда с водой После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 5 ч ее выпивают в смесь 50м этилацетата, 10 мл ацетона и 50 мл 2 н. соляной кислоты при перемешиваНИИ и охлаждении льдом с водой. Органический слой отделяют, промывают холодным насыщенным воднымраствором 5слористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и получают230 мг (-)в/- 3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1уреидо -о -фенилацетамидо}-7о1 -метокси-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-6-карбоновой кислоты (соединение Т) в виде бледно-желтого порошка, ТСХ: Rf 0,51, проявитель II, ИК-спектр (КВг),V метке 3700-2300, 1775, 1680, 1515. ЯМР-спектр (ацетон-dj,), o , млн.д: 3,18 (ЗН, синг,); 3,49 (ЗН, синг.); 3,5 (2Н, шир, синг.); 3,94 (ЗН, синг.); 4,37 (2Н, ABq); 5,03 (1Н, синг,); -5,70 (1Н, дуп,, Гц); 6,2-7,7 (8Н, мульт.); 8,6 (1Н,синг.); 9,90 (1Н, дуп., Гц). УФ-спектр (EtOH), Д„р,( , нм: 272,290 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание) . А. По указанной в этом примере методике соединение А получают из вещества N, приготовленного по методике примера 5(2),получают 7-Гв (-)-с6-(3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил- 1-уреидоЗ-о6-фенилацетамидо -3ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновуюкислот5 (соединение А) в виде бледно-желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,45, проявитель II. ИК-спектр (КВг) , (к . см : 3700-2300, 1775, 1675, 1520. ЯМР-спектр (ДМСО-а,, 60 МГц), «И-, млн. д: 2,02 (ЗН, синг.); 3,12 (ЗН. синг.); 3,47 (2Н, шир. синг.); 4,7-5,2 (ЗН, мульт.); 5,5-5,9 (2Н, ульт.); 6,8-7,6 (8Н, мульт.). УФ-спектр (ЕШН),Я , нм: ЛЛСНКС 265,290 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом оложительная (темно-зеленое окрашиание) . В. По указанной методике из вещетва О, приготовленного по методике римера 5 (А), получают (-)-ofСЗ-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1реидо -В-(4-оксифенил)ацетамидо}-3цетоксиметил-ч)(-3-цефем-4-карбоновую

17in

кислоту (соединение В) в виде светложелтых аморфных кристаллов.

ТСХ: Rf 0,42, проявитель II.

ИК-спектр (КВг) , 3700-2300, 1775, 1675, 1510.

ЯМР-спектр (flMCO-d(,, 60 МГц),/- , млн. д: 2,01 (ЗН, синг.); 3,19 (ЗН, синг.); 3,5 (2Н, шир. синг.); 4,805,15 (ЗН, мульт.); 5,5-6,1 (2Н, мульт); 6,7-7,6 (7Н, мульт.).

УФ-спектр (EtOH), Л ..„.,- , нм:

О1

267,292 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание) .

С. По указанной методике из ) ( 3-(3,4-диацетоксибензоил)-3мет1Ш-1 -уреидо -о(-фенилацетамидо J-7otметокси-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают (-)(3, 4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо с -фенилацетамидо -7с -метокси-3-(5метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение и) в виде светло-желтого порошка.

ТСХ: Rf 0,52, проявитель II

ИК-спектр (КВг), -

-1 .

см

меч КС

3700-2300, 1775, 1680, 1515. I

Цветная реакция с хлорным железом положительная (.темно-зеленое окрашивание) .

D. По указанной методике из 7ji-{D (-)(3,4-диацетоксибензош1)-3метил-1 -уреидоЗ-с6-фенилацетамидо 7о(-метокси-3-( 1,3,4-тиадиазол-2илтиометш1)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7/b-{D (-)(3,4диоксибвнзоил)-3 метил-1-уреидо}-о4фенилацетамидо -7о1-метокси-3-( 1,3,4тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4карбоновую кислоту (соединение У) в виде светло-желтого порошка.

ТСХ: Rf 0,52, проявитель II

ИК-спектр (КВг),V.

-т.

см

3700-2300, 1775, 168(1 1520.

Ъакс

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание) .

Е. По указанной методике из (-)-оС-СЗ-(3,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреидо J-rot-(4-оксифенил) ацетамидо }-7оС-метокси-3- (1 -метил-1 Н-тетраэол-5-Ш1ТИометш1)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают (-)(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1уреидо -о6-(4-оксифенил) ацетамидо 608,18

7еЛ-метокси-3-( 1-метил-1 Н-тетразол-5илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение W) в виде светложелтого порошка. 5 ТСХ: Rf 0,49, проявитель II.

ИК-спектр (КВг), см- : 3700-2300, 1775, 1675, 1510.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окраши0 вание).

F.По указанной методике из (-)(3 ,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреидо1-о(-(4-оксифенил) ацетамидо -7с(-метокси-3-(5-метил5 1,3,4-т адиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают (-)-о(- 3-(3,4-диоксибензоил)3-метил-1-уреидо J-ot-(4--оксифенил)ацетамидо -7о(.-метокси-3-(5-метил s, 0 3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем4-карбоновую кислоту (соединение Х) в виде светло-желтого порошка. ТСХ: Rf 0,50, проявитель II. ИК-спектр (КВг), см : 5 3700-2300, 1775, 1680, 1510.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание) .

G.По указанной методике из 7p-|D 0 (-)(3,4-диацетоксибензоил) -3метш1-1-уреидоЗ-о(-(4-оксифенил)ацетамидо -7о6-метокси-3-(1.,3,4-тиадиазол2-илтиометил)-3-цефем-4- карбоновой кислоты получают (-)-o((3,45 диоксибензоил)-3-метил-1-уреидоj-ot(4-оксифенил)-адетамидо -7с(-метокси3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиометил)-3цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Y) в виде светло-желтого порош0 ка.

ТСХ: Rf 0,50, проявитель II.

ИК-спектр (КВг), л/микс , см : 3700-2300, 1675, 1680, 1510.

Цветная реакция с хлорным железом 5 положительная (темно-зеленое окрашивание) .

Для соединений, полученных по приведенным примерам, определяют минимальные ингибирующие концентрации 0 в отношении нескольких видов бактерий.

Результаты приведены в таблице, в .которой используемым бактериям приписаны следующие номера.

19

119608

5 16 .Pseudomonas aeruginosa KAN-2,

19,Serratia marcescens FU-104,

Продолжение таблицы