Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами Советский патент 1988 года по МПК C07D501/36 A61K31/546 

см

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефало-: споринового ряда, а именно производ ных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспо- ринового ряда, обладающих более высокой биологической допустимостью.

Сокращения, используемые в примерах: с синглет; б - широкий, д - дублет; дд двойноГ. дублет; т - триплет; KB - квартет; АВ-кв - АВ-квартет; м - мультиплет; квин - квинтет; TMS - тетраметилсилан.

Спектр ЯМР (ядерного магнитного резонанса) измеряют с помощью спектрометра Varian Х-100А (100 МГц, Varian Associates, США).

Пример 1-1. а. Получение . йодометилциклогексилкарбоната.

Раствор 0,78 г хлорметилциклогек- силкарбоната и 1,0 г йодистого натрия в 15 мл ацетона перемешивают при

водного раствора хлорида натрия. Органический слой отделяют, промывают 150 мд водного раствора хлорида натрия и экстрагируют 40 мл 1 н.соляной кислоты. Экстракт подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной СНР20Р (75 - 150 мкм, Mitsubishi Chemical Indu1Q stries, LtD, Япония), элюирование осуществляют 0,01, н.соляной кислотой или смесью 20%-ным ацетонитрилом - 0,01 н.соляной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извле15 кают, концентрируют в вакууме и лио- филизируют, в результате чего получают 0,70 г желаемого соединения в виде бесцветного порошка.

ИК (КВг), см : 1770; 1680; 1630;

20 1560; 1530.

Спектр ЯМР (DMSO-d), / : 1,02,0 (ЮН, 2,84 (6Н, с,

25 К(СНз); 3,64 (2Н, с, CH-jCO); 3,65 (2Н, т, j 6 Гц C-CHjN); 3,72 и

3,S2 (2Н, АВ-кв, j - 18 Гц, 2-Н,);

.... „ .. ... .... ...--4,26 и 4,50 (2Н, АВ-кв, j 13 Гц,

комнатной температуре в течение 16 ч3-С1Ц); 4,4-4,8 (1Н, м )/ ) и затем концентрируют в вакууме. Ос- 30 Н -

таточный продукт экстрагируют простым4,79 (2Н, т, j 6 Гц, C-CHjjN); 5,15

эфиром и растворитель отгоняют в ва-(Ш, д,. j 5 Гц, 6-Н); 5,71 (Ш, кууме, в результате чего получают целевое соедине1ше в виде бледно-жел-

дц, j 5 и 8 Гц, 7-Н); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ-кв, j 6 Гц, ) 6,65

того масла.

Спектр ЯМР (CDCl,), сГ: 0,7-2,3

(ЮН

, м. Х .70 (1Н,

5,95 (2Н, с, ).

б. Получение дигидрохлорида цикло- гексилокснкарбонилоксиметил-7- 2- -(2-аминотиа зол-4-ил)ацетамидо J-3- (2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра-

водного раствора хлорида натрия. Органический слой отделяют, промывают 150 мд водного раствора хлорида натрия и экстрагируют 40 мл 1 н.соляной кислоты. Экстракт подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной СНР20Р (75 - 150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries, LtD, Япония), элюирование осуществляют 0,01, н.соляной кислотой или смесью 20%-ным ацетонитрилом - 0,01 н.соляной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают, концентрируют в вакууме и лио- филизируют, в результате чего получают 0,70 г желаемого соединения в виде бесцветного порошка.

ИК (КВг), см : 1770; 1680; 1630;

1560; 1530.

Спектр ЯМР (DMSO-d), / : 1,02,0 (ЮН, 2,84 (6Н, с,

К(СНз); 3,64 (2Н, с, CH-jCO); 3,65 (2Н, т, j 6 Гц C-CHjN); 3,72 и

(Ш, д,. j 5 Гц, 6-Н); 5,71 (Ш,

дц, j 5 и 8 Гц, 7-Н); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ-кв, j 6 Гц, ) 6,65

(1Н, с, тиазол 5-Н) 9,24 (1Н, д,

j 8 Гц, CONH); 9,3 (б) 1,4 (б). Рассчитано, %; С 39,05; Н 5,29;

N 15,76.

CnHg5N90,S3 2НС1 2,5НгО Найдено, %: С 39,02; Н 5,06;

N16,00.

Соединения, полученные согласно примеру 1-1, представлены в табл. 1

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы C-CU2-C(01-Nll-CV j-CH-S-CH, NN H,N-C-S-CH 0 -С-N-CM-C-CH,-S-C-NK-N где МC(0)-CH(R,)-(-C(0)-OR,; КСН1-СНг-К(СНз)7; RT Н, низший алкил; Rj- С -С ц-алициклоапкил, сво- бодньй или МОНО-, ди- или тризамещен- ный С -С -алкилом; Сз-С -алициклоал- кил - С ,-Сг алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые, как обладающие антибактериальным действием, быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда разработан способ синтеза,ЦС. Получение ЦС ведут из соответствующего цефалоспорина в виде свободной кислоты и соединения X-CH(R,)-0-C(0)-0-R-2, где X - галоид, и выделяют свободный ЦС или его адди тивную соль с кислотой. Испытания ЦС показьшают, что они обладают более высокой биологической допустимостью, чем известным антибиотики. 4 табл. g СО со со ел о 1чЭ

ЗОЛ-5-ИЛ тио етил цефг-3-ем-4-карбок-дс вместе с их физико-химическими консилата.

Раствор йодметилциклогексилкарбо- ната, полученного как описано выше, в 5 мл диметилформамида вводят при охлаждении льдом и при одновременном перемещивании н виде одной порции в раствор 1,8 г калий-7 - 2-(2-аминотиа зол-4-ил) ацетамидо -3-Ц 1 - (2- -диметиламиноэтил)- I Н-тетразол-5-ил - тиo мeтил цeф-3-eм-4-карбоксилата в 15 мл диметилформамида. Смесь далее перемешивают в течение 5 мин и вливают в смесь 150 мл этилацета та и 1 50 мл охлаж/денного льдом 20%-ного

50

55

стантами.

Пример 2-1.

Способ А.

Получение 1-йодэтилциклогексил- карбоната.

Раствор 1,65 г 1-хлорэтилциклогек силкарбоната и 5,0 г йодистого натрия в 50 мл ацетонитрила перемешивают при 70°С в течение 45 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаточ ный продукт концентрирования экстрагируют простым эфиром. Экстракты соединяют и выпаривают в вакууме с

0

5

стантами.

Пример 2-1.

Способ А.

Получение 1-йодэтилциклогексил- карбоната.

Раствор 1,65 г 1-хлорэтилциклогек- силкарбоната и 5,0 г йодистого натрия в 50 мл ацетонитрила перемешивают при 70°С в течение 45 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрирования экстрагируют простым эфиром. Экстракты соединяют и выпаривают в вакууме с

31391502

целью удаления растворителя, в результате чего получают желаемое сое динение в виде бледно-желтого масла. Спектр ЯМР (CD,CN), IMS (внешний

NCCH,),; 3,66 (2Н, с, ); 3,66 (2Н, т, j 6 Гц, C-CHjN); 3,73 и 3,96 2Н, АВ-кв, j 18 Гц, 2-Н,); 4,29 и 4,56, 4,34 (2Н, АВ-кв, б, с,

м.

эталон), с.: 0,7-2,3 (ЮН, м, ); (

); .82 (2Н, т, j 6 Гц,

2,18 (ЗН, д, j 6 Гц, -СНр; 4,1 (1Н, м. XZ) J 6 Гц, JCHO).

Получение дигидрохлорида 1(цик- логексилоксикарбонш1Окси)этил-7Л 12- -(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо 3 -t til -(2-диметиламиноэтил-Ш-тетра- зол-5-ил тиоЗметил цеф-3-ем-4-карб- оксилата.

В 30 МП диметилформамида растворяют 3,6 г калий-7/ь- 2-(2 аминотиа- ЗОЛ-4-НП)адет амидо-3- Г Ц1-(2-диметил- аминоэтил)-т 1Н-тетразол-5-ил тио -метил -цеф-З-ем-4-карбоксилата, и в этот раствор вводят при охлаждении льдом и с одновременным перемешиванием в виде одной порции раствор 1- йодэтйлциклогексилкарбоната, полученного как указано вьше, в 5 мл диме- . тилформамида. Смесь дополнительно перемешивают в течение пяти минут и Затем вливают в смесь 150 мл охлажденного льдом 20%-ного водного раствора хлористого натрия и 130 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают двумя порциями по 150 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и экстрагируют 40 мл 1 н.соляной кислоты. Экстракт подвергают разделению в хроматографи- ческой колонке, наполненной Diaion MCI® Gel СНР 20Р (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Япония), элюирование осуществляют по-

C-CH,N); 5,14, 5,18 (IH, каждый д, ° j 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 (1Н, каж дый дд, j 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с, тиазол 5-Н), 6,81; 6,89 (1Н, каж дый KB, j 6 Гц, OCHO)i 9,27; 9,31

15 (IH, каждый д, j 8 Гц, CONH); 9, (б); 11,6 (б).

Рассчитано, %: С 40,30; Н 5,39; N 15,66.

С E 3-,K,0,S,- 2НС1 2Н jO 70 Найдено, %: С 40,31; Н 5,32; N 15,82.

Способ В. Раствор 12,5 г 1-хлор- этилциклогексилкарбоната и 36 г йодистого натрия в 150 мл ацетонит- 25 рила перемешивают при в течени 70 мин и в этот раствор вводят при одновременном охлаждении льдом 200 мл простого эфира и 200 мл насыщенного водного раствора хлористо- 30 го натрия. Эфирный слой удаляют,

промывают 200 мл насьщенного водного раствора хлористого натрия, 50 мл 5%-ного тиосульфата натрия и 200 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия в указанном порядке и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают 1-йодэтилциклогексилкарбонат в /1Q виде бесцветного масла. В этот продукт вводят 30 мл диметилацетамида для получения раствора.

Одновременно с этой процедурой

35

15 г калий-7(1-Г2-(2-аминотиазол-4- следовательно 0,01 н.соляной кислотой -ил)ацетамидоJ-3- 1-(2-диметш:- и 20%-ным ацетонитрилом - 0,01 н.со-. ь ,„„„„,„„ ,,,,„„7„. ляной кислотой, фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают., конценаминоэтил)-1Н-тетразол-5-илJTHojMe тил цеф-3-ем-4-карбоксилата растворяют в 150 мл диметилацетамида и при

трируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают 0,96 г желаемого соединения в виде бесцветного порошка.

ИК (КВг), 1780; 1750; 1680; 1620; 1540.

Спектр ЯМР (DMSO-di),c/ : 1,0-2,2

(10Н, м, -(3); 1,52; 1,55 (ЗН, д, j 6 Гц) 0-СНО-); 2,86 (6Н, с.

СНз

NCCH,),; 3,66 (2Н, с, ); 3,66 (2Н, т, j 6 Гц, C-CHjN); 3,73 и 3,96 2Н, АВ-кв, j 18 Гц, 2-Н,); 4,29 и 4,56, 4,34 (2Н, АВ-кв, б, с,

м.

(

C-CH,N); 5,14, 5,18 (IH, каждый д, j 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 (1Н, каждый дд, j 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с, тиазол 5-Н), 6,81; 6,89 (1Н, каждый KB, j 6 Гц, OCHO)i 9,27; 9,31

(IH, каждый д, j 8 Гц, CONH); 9,4 (б); 11,6 (б).

Рассчитано, %: С 40,30; Н 5,39; N 15,66.

С E 3-,K,0,S,- 2НС1 2Н jO Найдено, %: С 40,31; Н 5,32; N 15,82.

Способ В. Раствор 12,5 г 1-хлор- этилциклогексилкарбоната и 36 г йодистого натрия в 150 мл ацетонит- рила перемешивают при в течение 70 мин и в этот раствор вводят при одновременном охлаждении льдом 200 мл простого эфира и 200 мл насыщенного водного раствора хлористо- го натрия. Эфирный слой удаляют,

промывают 200 мл насьщенного водного раствора хлористого натрия, 50 мл 5%-ного тиосульфата натрия и 200 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия в указанном порядке и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают 1-йодэтилциклогексилкарбонат в виде бесцветного масла. В этот продукт вводят 30 мл диметилацетамида для получения раствора.

Одновременно с этой процедурой

15 г калий-7(1-Г2-(2-аминотиазол-4- -ил)ацетамидоJ-3- 1-(2-диметш:- ,„„„„,„„ ,,,,„„7„.

аминоэтил)-1Н-тетразол-5-илJTHojMe тил цеф-3-ем-4-карбоксилата растворяют в 150 мл диметилацетамида и при

охлаждении льдом (внутренняя температура 5 С) в этот раствор вводят в виде одной порции приготовленный как указано вьшзе раствор 1-йодэтил- циклогексилкарбоната в диметилацет- амиде с последующим тщательным пере мешиванием в течение 5 мин. Затем быстро вводят 100 мл 2 н.раствора хлористый водород - простой эфир и смесь перемеимвают в течение пяти минут, после чего вводят 300 мл

простого эфира, в результате чего получают клейкое вещество. Верхний слой декантируют и в это клейкое вещество вводят 300 мл простого эфи ра с последующим перемешиванием, после чего верхний слой удаляют путем декантации (повторяют дважды). Клейкое вещество растворяют в 200 мл

Примеры 2-2 - 2-20. Соединения, полученные таким же, образом как и в способе примера 2-1, приведены в табл. 2 вместе с их физико- химическими константами.

Пример 3т1, Днгидрохлорид дигидрад 1-(циклог ексилоксикарбонил- окси)этил-7/V- 2-(2-аминотиазол-4-ил) 1 н.соляной кислоты и промывают 2 pa-jg ацетамидо -3- 1-(2-диметиламино- эа этиладетатом порциями по 200 мл.этил)1Н-тетраэол-5-ил тио метил цеф-3-ем-4-карбоксилата (0,5 г),,полу ченный как описано в примере 2-1,

подвергают разделению в хроматограВодный слой пропускают через хроматографическую колонку, наполненную

Diaion MCI® Gel СНР20Р (70-150 мкм,

Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, 5 колонке, наполненной Diaion

Япония), элюирование осуществляют MCI Gel СНР 20Р (75-150 мкм Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Япония), Элюирование колонки осуще-

5%-ным ацетонитрилом - 0,01 н,соляной кислотой и 30%-ным ацетонитрилом - 0,01 н,соляной кислотой в указанном порядке. Фракции, содержащие 20 «соляной кислотой. Фракции желаемый продукт, соединяют, кон- элюата (780-900 мл) собирают и лио- центрируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают 8,0 г ди- гидрохлорида 1-(циклогексилоксикар-

ствляют 20%-ным ацетонитрилом филизируют, в результате чего получают 190 мг бесцветного порощка. Этот продукт является одним из ди-

бонилокси)этил-7/ - 2-(2-аминотиазол- 25 астереоизомеров относительно асимметричного атома углерода в эфирном звене зтого соединения, полученного как описано в примере 2-1, + 36,7° (с 0,215, НгО

ИК (КВг), см- : 1790; 1760; 1695; 1680; 1630; 15АО,

Спектр ЯМР (mSO-d), ifi 0,9-2,1

/-ч

(ОН, м, ); .55 (ЗН, g, j -4-ил)ацетамидо -3- l- 2ддимeтил- aминoэтил-lH-тетразол-5-илJтиoJмe- тил цeф-3-ем-А-карбоксилата в виде бесцветного порощка.

Рассчитано, %: С 38,57} Н 5,63; jQ N 14,99

,7N,biSj 2НС1 4HiO

Найдено, Z: С 38,35; Н 5,33; N 14.95,

ИК (КВг), 1780; 1750; 1680; - 6 Гц, СН,); 2,83 (6Н, с, Н(СНз)); 1620; 1540, . 3,62 (2Н, с, CHACON); 3,64 (2Н, т,

Спектр ЯМР (Varian ЕМ-390j 6 Гц, ); 3,69 и 3,91 (2Н,

(90 МГц), DMSO-dt), ,f: 1,0-2,2 (ЮН, АВ-кв, j 18 Гц 2-Нг); 4,27 и 4,53 м,). 1,52; 1,55 (ЗН, каждый д, 2Н. АВ-кв, j 13 3-СН,) 5 4,(Ь.

ЛГ

1|

j - 6 Гц); O-(J;H-O ; 2,85 (6Н, с, СНз

N(CH,),); 3,66 (2Н, с, СН7СО); 3,66 (2Н, т, j 6 Гц, C-CH,N); 3,71 и 3,94 (2Н, каждый , j 18 Гц, 2-Н); 4,26 и 4,56; 4,34 (2Н, каждый АВ-кв, б с, ); ,9 (1Н,

4Г

5,0 (1Н, м, ); 4,78 (2Н, т.

j 6 Гц, ); 5,12 (1Н, д, j - 5 Гц, 6-Н); 5,71 (Ш, дд, j 5 и 45 8 Гц, 7-Н); 6,65 (Ш, с, тиазол 5-Н); 6,90 (Ш, KB, j 6 Гц, ОС НО); 9,29 (Ш, д, j 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б).

Рассчитано, %: С 39,41; Н 5,51; 50 N 15,32

j °

C-CH-jN); 5,13; 5,18 (1Н, каждый д, j - 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 1Н, каж- ддлй дд, j 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с, тиазол 5-Н); 6,81; 6,89 (IH, каждый KB, j 6 Гц, -ОСНО); 9,27;

9,30 (1Н, д, j - Гц, CONH);- 9,0-10,0 (б); 10,5-12,0 (б).

3915026

Примеры 2-2 - 2-20. Соединения, полученные таким же, образом как и в способе примера 2-1, приведены в табл. 2 вместе с их физико- химическими константами.

Пример 3т1, Днгидрохлорид дигидрад 1-(циклог ексилоксикарбонил- окси)этил-7/V- 2-(2-аминотиазол-4-ил) подвергают разделению в хроматогра «соляной кислотой. Фракции элюата (780-900 мл) собирают и л

ствляют 20%-ным ацетонитрилом «соляной кислотой. Фракции элюата (780-900 мл) собирают и лио-

филизируют, в результате чего получают 190 мг бесцветного порощка. Этот продукт является одним из ди-

ричного атома углерода в эфирном звене зтого соединения, полученного как описано в примере 2-1, + 36,7° (с 0,215, НгО

ИК (КВг), см- : 1790; 1760; 1695; 1680; 1630; 15АО,

Спектр ЯМР (mSO-d), ifi 0,9-2,1

/-ч

(ОН, м, ); .55 (ЗН, g, j АВ-кв, j 18 Гц 2-Нг); 4,27 и 4, 2Н. АВ-кв, j 13 3-СН,) 5 4,(

5,0 (1Н, м, ); 4,78 (2Н, т.

j 6 Гц, ); 5,12 (1Н, д, j - 5 Гц, 6-Н); 5,71 (Ш, дд, j 5 и 8 Гц, 7-Н); 6,65 (Ш, с, тиазол 5-Н); 6,90 (Ш, KB, j 6 Гц, ОС НО); 9,29 (Ш, д, j 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б).

Рассчитано, %: С 39,41; Н 5,51; N 15,32

Cj-jHjyNgO Ss 2НС1 Найдено, %: с 39,49; Н 5,60; N 15,23

Примеры 3-2, 1000 - 1160 мл фракций элюата, полученной в хроматографической колонке в примере 3-1, лиофилизируют, в результате чего получают 70 мг бесцветного

порошка. Этот продукт является ди- астереоизомерным двойником продукта примера 3-1. djj - 62,9 (с 0,24 Н,0),

ИК (КВг), см : 1780; 1760; 1680; 1625; 1540.

Спектр ЯМР (DMSO-dJ, f: 0,9-2,1

(ЮН, м,-0-(); 1,51 (ЗН, д, j

6 Гц, CHj); 2,82 (6Н, с, Н(СНз),); 3,63 (2Н, с, CHjCO); 3,64 (2Н, т, j 6 Гц, C-CHiN); 3,72 и 3,92 (2Н, , j 18 Гц, 2-Н7), 4,30 (2Н,

б. с, З-СНд); 4,2-5,0(1Н, м, -07Г)Я

Н,

4,78 (2Н, т, j 6 Гц, ); 5,16 (1Н, д, j 5 Гц, ); 5,76 (1Н, дд, j 5 и 8 Гц, 7-Н); 6,66 (1Н, с, тиазол 5-Н); 6,80 (1Н, кв, j 6 Гц, ); 9,22 (1Н, д, j 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б).

Рассчитано, %: С 39,41;,Н 5,51; N 15,32 . jTNgO-fS J-2HC1 ЗНгО

Найдено, %: С 39,42; Н 5,60; N 15,09о

П р и м е р 4-1. Получение Т- -йод этил-3,3 ,5 триметилщ1клогексил карбоната.

Ацетонитрил (250 мл) нагревают до 50°С. Вводят в него 38 г йодистого натрия и растворяют, после чего вводят 14 г 1 хлорэтил-3,3,5-триме- тилциклогексилкарбоната. Смесь перемешивают в течение двух часов, вли-. вают в 250 мл смеси лед - вода и экстрагируют двумя порциями по

20

25

30

В этот раствор вводят в виде одной порции с одновременным перемешиванием 1-йодэтил 3,3,5-тримет11лцик- логексилкарбонат. Смесь перемешивают в течение 5 мин и вливают в смесь 300 мл этилацетата и 200 мл смеси лед - вода. Органический слой извлекают и водный слой дополнительно экстрагируют 200 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промьшают трехкратно порциями по I50 мл смесью лед - вода и трехкратно порциями по 150 мл насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке и высушивают над безводным сульфа- JTOM магния. Затем растворитель отго- - няют в вакууме и в остаточный продукт вводят изопропиловый эфир. Полученный таким образом белый порошок извлекают путем фильтрации, промывают изопропи- ловым эфиром и высушивают, в результате чего получают желаемое соединение.

ИК (КВг), 1780; 1760; 1680; 1620; 1525; 1460; 1380.

Спектр ЯМР (Varian ЕМ 390 , 35 (90 МГц), CDClj): 0,55-2,3 (1бН, м); 1,56; 1,60 (ЗН, каждый д, j 6 Гц); 2,26 (6Н, с); 2,76 (2Н, т, j 6Н); 3,5 (2Н, с); 3,70 (2Н, м); 4,13-4,53

200 мл этилацетата. Экстракты соеди- дОР о

няют, промывают 150 мл 5%-ного вод-J 5 Гц); 5,33 (2Н, б с); 5,86

ного.раствора тиосульфата натрия,П, м); 6,26 (1Н, с); 6,95 (Ш, м) ;

300 мл воды и 300 мл насыщенного вод-7,98 8,05 (1Н, каждый -д, j 9 Гц) ного раствора хлористого натрия

45

(двукратно) в указанном порядке и высушивают над безводным сульфатом натрияо Затем растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают желаемое соединение в виде масла. Спектр ЯМР (СОС1з), еГ: 2,25 (ЗН,

д, j 6 Гц, 1-СН-О). I

СНд

Получение 1-(3,3,5-триметилцикяо- гексилоксикарбонилокси)этил-7/) -(2-аминотиа9ол-4-нл)ацетамидо -3- (2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра- зол-5-ил1тио метил цeф-3-eJ -4-кapб- oкcилaтa.

50

55

7,98 8,05 (1Н, каждый -д, j

Рассчитано, %: С 48,83; Н 3,87; N 17,08

э

Найдено, %: С 48,71; Н 5,85; N 17,05

Пример 5-1. Получение 1-йод пропилциклопентилкарбоната.

Раствор 3,11 г 1-хлорпропилцикло- пентилкарбоната и 6 г йодистого натрия в 40 МП ацетонитрила перемешивают в течение 60 мин и зате-м концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрирования распределяют в 100 мл простого эфира и 100 мл воды. Эфирный спой отделяют, промывают последовательно 50 мл 5%-ного тиосульфата

0

5

0

В 80 мл диметилацетамида растворяют 5,6 г калий-7 - 2-(2-аминотиазол- -4-ил)ацетамидо -3-С Г1-(2-диметил- аминоэтил)-1Н-тетразол-5-илJтиoJмe- тилjцeф-3-ем-4-карбоксилата и раствор охлаждают до -5°С.

В этот раствор вводят в виде одной порции с одновременным перемешиванием 1-йодэтил 3,3,5-тримет11лцик- логексилкарбонат. Смесь перемешивают в течение 5 мин и вливают в смесь 300 мл этилацетата и 200 мл смеси лед - вода. Органический слой извлекают и водный слой дополнительно экстрагируют 200 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промьшают трехкратно порциями по I50 мл смесью лед - вода и трехкратно порциями по 150 мл насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке и высушивают над безводным сульфа- JTOM магния. Затем растворитель отго- - няют в вакууме и в остаточный продукт вводят изопропиловый эфир. Полученный таким образом белый порошок извлекают путем фильтрации, промывают изопропи- ловым эфиром и высушивают, в результате чего получают желаемое соединение.

ИК (КВг), 1780; 1760; 1680; 1620; 1525; 1460; 1380.

П, м); 6,26 (1Н, с); 6,95 (Ш, м) ;

7,98 8,05 (1Н, каждый -д, j 9 Гц)

7,98 8,05 (1Н, каждый -д, j

Рассчитано, %: С 48,83; Н 3,87; N 17,08

э

Найдено, %: С 48,71; Н 5,85; N 17,05

Пример 5-1. Получение 1-йод- пропилциклопентилкарбоната.

Раствор 3,11 г 1-хлорпропилцикло- пентилкарбоната и 6 г йодистого натрия в 40 МП ацетонитрила перемешивают в течение 60 мин и зате-м концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрирования распределяют в 100 мл простого эфира и 100 мл воды. Эфирный спой отделяют, промывают последовательно 50 мл 5%-ного тиосульфата

натрия и 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и высуши ваиот над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают желаемое . соединение в виде маслянистого про дукта

Получение дигидрохлорида 1-( лопеитилоксикарбонилокси) пропил-7/3 -t 2(2-аминотиаяол-4-ил)ацетамидо (2-диметиламиноэтил)1Н-тет разол 5-ил тио ме тил цеф-3 ем-4-карб- оксилата.

Раствор 1-йодпропнлциклопентилкар- боната в 10 мл диметилформамида вводят при охлаждении льдом и перемешивании в виде одной порции в раствор 1,2 г калий--7/з-12(2-аминотиазол-4- -ил)ацетамидо7-3-0 1(2-диметилами- иоэтил)-IН-тетр азол-5-ил тио метил деф-3-ем-4-карбоксилата в 8 мл диме тилформамида. Смесь интенсивно пере-- мешивают в течение 5 мин. Затем в смесь вводят 20 мл 2 н,раствора хлористого водорода в простом эфире. После перемешивания в течение пяти минут в смесь вводят 150 мл простого эфира и верхний слой удаляют путем декантации (эта процедура осуществляется дважды),

После растворения полученного вязкого материала в 20 мл 0,1 н.соляной кислоты раствор подвергают хро матографическоь разделению в колонке, наполненной Diaion MCI®Gel СНР 20Р (150-300 мкм, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd), элюирование осуществляют последовательно 10%- ным акрилонитрилом (0,01 н,соляной кислотой и 40%-ным акрилонитрштом) 0,0 н,соляной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают концентрируют в вакууме и лиофилизи- руют, в результате чегополучают 0,2 г желаемого соединения в виде бесцветного порошка,

ИК (КВг), см : 1780; 1760; 1680; 1620; 1530; 1380; 1320,

Спектр-ЯМР (DMSO-di),./ : 0,94 (ЗН, т, j 7 Гц); 1,1-2,1 (ЮН, м, 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с); 3,65 (2Н, т, j 6 Гц); 3,73 и 3,92 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц); 4,26 и 4,52; 4,33 (2Н, АВ-кв, и б с, j 13 Гц); 4,80 (2Н, т, j 6 Гц), 5,02 (1Н, б); 5,14 5,17 (1Н, каждый д, j 5 Гц); 5,71; 5,76 (1Н, каждый дц, j - 5 -и В Гц); 6,66 (111, с); 6,69 6,67 (1Н, каждый

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

т, j 5 Гц); 9,24; 9,28 (1Н, каждый, д, j 8 Гц),

Рассчитано, %: С 39,85; Н 5,45; N 15,49,

С,-,Н S 2НС1 2,5Н,0

Найдено, %: С 39,68; Н 3,35; N 15,55,

Примеры 5-2 - 5-14 о Соединения, полученные согласно способу, описанному в примере 5-1, перечислены в табЛо 3 в месте с их физико-химическими константами.

Пример 6, Получение дигид- уохлорида 1-(циклогексилоксикарбони- локси)этил-7/ 1- 2(2-яшшотиазол-4- -ил)ацетамидо -3-t 1(2-диметилами- ноэтил)-1Н-тетразол-5-ил тио метил цеф-З-ем-4-карбоксилата.

7|1,-,2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетами- (2-диметиламиноэтил)-1Н- т5тразол-5-ил тио метил цеф-3- ем-4- -карбоксилат калия (15 г) растворяют в I50 мл диметилацетамида и при охлаждении льдом (внутренняя температура 5 С) к нему в виде одной порции добавляют раствор 1-хлорэтилциклогек- силкарбоната (20 г) в диметилацетами- де (10 мл) с последующим энергичным перемешиванием при в течение Г 2 ч. Затем быстро добавляют 100 мл 2 п,раствора х.пористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение 5 мин. Последующее добавление 300 мл эфира дает клейкое вещество. Верхний слой декантируют и к клейкому веществу добавляют 300 мл эфира с последующим перемешиванием и дальнейшим удалением верхнего слоя с помощью декантации (повторяется дважды), Клейкое вещество растворяют в 100 мл 1 н.соляной кислоты и промывают двумя 200 мл порциями этилацетата. Водный слой подвергают хроматографии на колонке на Диайон MCI ГЕЛЬ СНР20Р (70-150 мк, Мицубиси Кемикал Инда- стриз, Лтд, Япония), причем элюирование осуществляют с помощью смеси 5%-ный ацетонитрил - 0,01 н,соляная кислота и 30%-ный ацетонитрил - 0,0 н,соляная кислота в указанном порядке. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении и лио- филизируют. Получают 1,0 г дигидро- хлорида 1-(циклогексилоксикарбонил- окси)этш1-7 г 2-(2-аминотиазол-4-j-m) ацетамидо7 3- L 1 -(2 ;;иметиллминоэтил)-1Н-тетразол-5-ил -тио JMeTH.n J цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, %: С 38,57; Н 5,63; N 14,99.

C HjiNjOTS з 2НС1 4Н,0

Найдено, %: С 38,55; Н 5,33; N 1А,95.

ИК (КВг), см : 1780; 1750; 1680; 1620; 1540.

ЯМР (Вариан ЕМ-390 (90 МГц), ЦМСО-d), f; 1,0-2,2 (ЮН, м,

Х); Г, 52; 1,55 (ЗН, каждый д, j 6 Гц); -0-СН-О) 2,85 (6Н,

СН,

N(CHj)); 3,66 (2Н, с ); 3,66 (2Н, т, j 6 Гц, C-CH7N); 3,71 и

3,94 (2Н, АК-кв, j 18 Гц, 2-Н,); 4,26 и 4,56, 4,34 (2Н, каждьй шс. З-СН,); 4,2-4,9 (Ш, м,

ТО ); 82 (2Н, т, j 6 Гц,

); 5,13, 5,18 (Ш, каждый д, j 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 (Ш, каждый ДА, j 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с, тиаэол 5-Н); 6,81; 6,89 (Ш, каждый KB, j 6 Гц, -ОСНО); 9,27;

9,30 (Ш, д, j 8 Гц, СОШ); 9,0- 10,0 (ш), 10,5-12,0 (ш).

В 80 мл диметилацетамида растворяют 5,6 г 7| 1- 2-(2-аминотиазол-4- -ил)ацетамидо -3- t 1-(2-диметиламиноэтил )-1Н- т етр аз ол-5-ил тио метш1} цеф-З-ем-4-карбоксилата калия и раст-

Пример 7. Получение дигид- рохлорида 1-(циклогексилоксикарбонил- , . окси)этил-7((2-аминотиазол-4-ил) pop охлаждают до -5° С. ацетамид -3- Г1-(2-диметиламиноэтилпри перемешивании к раствору за

-1Н-гетразол-5-ил тио метил цеф-3- -ем-4-карбоксилата.

7((2-аминотиазол-4-ил)aцeтaми- дo J-3-t ttl-(2-диметиламиноэтил)-Ш- -тетразол-5-илДтио метил }цефг-3-ем-4- -карбоксилат калия (15 г) растворяют в 150 мл диметилацетамида и при охлаждении льдом (внутренняя температу- ют 200 мл этилацетата. Эти органичес- ра 5 С) в один прием к нему добавля- кие слои объединяют, промывают тре- ют раствор 1-бромэтилциклогексилкар-мя 150 мл порциями ледяной воды и

боната (20 г) с последующим энергичным перемешиванием в течение 1 ч. Затем быстро добавляют 100 мл 2 н.раствора хлористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение 5 мин с последуюп{им добавлением 300 мл эфира, получая клейкое вещество. Верхний слой декантируют и к клейкому

один прием добавляют 1-йодэтилиикло- гекснлкарбонат, полученный в приме- Q ре 2-1(а). Смесь перемешивают в течение 5 мин и выливают в смесь 300мл этилацетата и 200 мл смеси льда и воды. Органический слой отбирают и водный слой дополнительно экстрагиру-

тремя 150 мл порциями насыщенного водного хлористого натрия в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют изопропиловый эфир. Полученный таким образом белый порощок собирают фильтрованием, промывают

веществу добавляют 300 vai эфира с 55 изопропиловым эфиром и сушат, полупоследующим перемешиванием и дальнейшим удалением верхнего слоя с помощью декантации (повторяют дважды). Клей-

0

5

0

5

0

кое вещество растворяют в 100 мл -, 1 Н.СОЛиной кислоты и промывают дву- . мя 200 мл порциями этилацетата. Водный слой подвергают хроматографии на колонке из Диайон MCI ГЕЛЬ СН020Р (70-150 мк, Мицубиси Кемикал Индастриз, Лтд, Япония), при этом элюирование осуществляют с использованием смеси 5%-ный ацетонитрил - 0,01 Н.соляная кислота и 30%-ньй ацетонитрил - 0,01 н.соляная кислота в указанном порядке. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют, получая 3,0 г дигидрохлорида 1-(циклoгeкcилoкcи- кapбoнилoкcи)этил-7/ - 2-(2-aминoти- )ацетамидо -3- ГГ1 -(2-диме тиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил1тио 1 метил цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесидзетного порошка.

ИК- и ЯМР-спектры продукта такие, же, что и в примере 6.

Пример 8. Получение 1-(цик логексилоксикарбонилокси)этил-7fir-12- -(2-аминотиа3ол-4-ил)ацетамидо -3- (2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра- зол-5-ил тио метил цеф-3-ем-4-карб-

оксилата.

В 80 мл диметилацетамида растворяют 5,6 г 7| 1- 2-(2-аминотиазол-4- -ил)ацетамидо -3- t 1-(2-диметиламиноэтил )-1Н- т етр аз ол-5-ил тио метш1} цеф-З-ем-4-карбоксилата калия и раст-

, . pop охлаждают до -5° С. при перемешивании к раствору за

ют 200 мл этилацетата. Эти органичес- кие слои объединяют, промывают тре- мя 150 мл порциями ледяной воды и

один прием добавляют 1-йодэтилиикло- гекснлкарбонат, полученный в приме- Q ре 2-1(а). Смесь перемешивают в течение 5 мин и выливают в смесь 300мл этилацетата и 200 мл смеси льда и воды. Органический слой отбирают и водный слой дополнительно экстрагиру-

тремя 150 мл порциями насыщенного водного хлористого натрия в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют изопропиловый эфир. Полученный таким образом белый порощок собирают фильтрованием, промывают

изопропиловым эфиром и сушат, получая целевое соединение (1,8 г).

ИК (КВг), см- : 1780; 1750; 1675; 1615; 1515; 1450; 1380.

ЯМР (ШСО-Л),сГ: 1,0-2,2 (ЮН, м, 1,52; 1,56 (ЗН, каждый

Я, j 6 Гц); 2,18 (6Н, с, N(№3)) 2,68 (2Н, т, j 6 Гц, aijCH,); 3,39 (2Н, с, ai-|CO); 3,60 и 3,84 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц, 2-11,); 4,16 и 4,50; 4,19 и 4,50 (2Н, кажд1,1й АВ-кв, j - 14 Гц); З-СН,); 4,37 (2Н, т,

j - 6 Гц, ,); 5,07 и 5,12 (1Н, каждый д, j 5 Гц, ); 5,6-5,9 (1Н, м, 7-Н) ; 6,24 (Н, с, тиазол 5-Н); 6,78 (2Н гас, NH г); 6,6-7,0 (1Н, м, ОСНО); 8,77 и 8,86 (1Н,

каждый д, j 8 Гц, CONH).

Пример 9. Получение дигид- рохлорида 1(циклогексилоксикарбонил окси)(2-аминотиазол-4 ил) ацетамидо 3- 1-(2-диметиламино этил)-1Н-тетразол-5-ип тио метил цеф 3-ем-4 арбоксилата.

15 г дигидрохлорида 7 (i-Г2-(2-ами- нот11азсш-4-ил)ацетамидо -3- Г1-(2- -диметила шноэтил)- Н-тетразол 5 -ил 1 тио метил цеф-3-ем-4-карбононой кислоты растворяют в смеси триэтилами- на (10 г) и диметилацетамида (150 мл) и при охлаждении льдом (внутренняя температура 5 С) , к ней в один прием добавляют раствор 1- хпорэтилциклогексилкарбоната (20 г) в диметипацетамиде (1 О мл), с последующим энергичным перемешивани ем при 20 С в течение 2 Ча- Затем быстро добавляют 100 мл 2 н.раствора хлористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение 5 мин. При последующем добавлении 300 мл эфира получают клейкое вещество. Верхний слой декантируют и к клейкому вв ществу добавляют 300 мл эфира с последующим перемешиванием и дальнейшим увеличением верхнего слоя с помощью декантации (повторяют дважды), Клейкое вещество растворяют в 200 мл 1 н.соляной кислоты и промывают двумя 200 мл порциями этилацетата. Водный слой подвергают колоночной хроматографии на Диайон МСТ® (ГЕЛЬ СНР20Р (70-150 м, Мицубиси Кемикал Индастриз, Лтд, Япония), причем элю- ирование осуществляют смесью ацетонитрил - 0,01 н.соляная кислота и 30%-ный ацетонитрил - 0,01 н.соляная кислота в указанном порядке. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют,

,

5

0

) о ,.

0

получая 5,0 г дигидрохлорида 1-(цик- лoгeкcилoкcикapбoнилoкcи)этил-7/ -С2- -(2-аминотизол-4-ил)ацетамидо -3- - 1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра- зол-5-ил тио метил цеф 3-ем-4-карб- оксилата в виде бесцветного порошка.

Данный продукт показывает те же самые спектры ЯМР и ИК, что и спектры продукта, полученного в примере 6.

Пример 10. Получение дици- трата -(l iклoгeкcилoкcикapбoнилoк- си)(2-аминотиазол-4 --ил )- ацетамидо -3-1 1( -диметилаш но- этил)-1Н-тетразол 5- Ил тио}метил цеф-3-еи-4-карбоксилата.

К раствору лимонной кислоты (500 мг) в 50 мл этилацетата добавляют раствор 1--( циклогексилокси- карбонилокси)этил -7р-1 2( 2--аминоти )ацетамидо 3 I1-(2 диме- тиламиноэтил)-1Н-тетразол 5-ил тиоЗ метил цеф-3-ем 4-карбоксилата (700 мг) в 3 мл мвтилеихлорида при перемешивании и при охлггждении льдом. Полученный белый порошок со- бирают фильтрованием, промьгоают этилацетатом и сушат, получая целевое соединение (0,9 г).

Рассчитано, %: С 43,37; Н 4,96; N 11,69.

Найдено, %: С 43,31; Н 4,77; М 1,49„

Пример 1 (приготовления рецептуры)о Дигидрохлорид 1-(цикло- гек силок сикарбонилокси)э - (2-аминотиазол-4-ил )-aцeтaмидo} 3- - I 1 -(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра- зол-5 ил тио метил цеф-3-ем-4-карб- оксилата (382,8 г; 250 г из расчета неэфирного соединения, т..е„ соед1-г- нения II), полученный в примере 2-1, равномерно перемеишвают с 70,5 г оксипропилцеллюлозы н 70,5 г карбок- симетилцеллюлозы и смесь распределяют порциями по 261,9 МП (125 мг из расчета неэфирного соединения) в капсулах.

Пример 2 (приготовление рецептуры). Дигидрохлорид 1-(циклогек- силоксикарбонилокси)этил-7р 2-(2- -аминотиазол-4-ил)ацетамидо1-3-С Cl- - (2-диметнламиноэ1ил) -1II-тетраол-5- -ил тио метил Зцефг-З ем-4-карбоксил а- та (382,8 г; 250 г из расчета неэфир- ного соединения, то есть соединения (ll)), полученный в, примере 2-1, равномерно перемешивают с 70 г крахмала и 6 г оксипропилцеллюлозы и смесь

таблетируют, в результате чего полу чают 229,4 мг таблеток (125 мг из расчета неэфирного соединения).

Экспериментальный пример.

Соединения примеров 1-1, , 1,6, 2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 5-2, 5-7 и в качестве контрольного соединения 1-(этоксикарбонилокси) этиловый сложный эфир соединения (И), т.е. -Q 1-(этоксикарбонилокси)этил-7/ь- 2-( 2- -аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3- fCl- -(2-димeтилaминoэтшI)-lH-тeтpaзoл-5- -ил тио метилЗцеф-3-ем-4-карбоксилат (далее соединение А) вводят орально мышам (каждое соединение на одну МЫШЬ ) в дозе 100 мг /кг из расчета его неэфирной формы, т.е. соединения (И).

Биологическая АИС (ввод через рот) .., допустимость АИС (подкожный ввод)

Таким образом, как видно из проведенных предварительных биологических испытаний, новые произв одные сложных эфиров цефалоспорина, получаемые в соответствии с предлагаемым Способом, обладают более высокой би- элргической допустимостью, чем из-

H2N. S

Т K-J-CH CO H

W-T-fS

- водород или низший алкил; RI- С { алициклоапкил, свободный или моно-, ди- или тризамещенный С -Сз-алки- лом, или Cj-Cj-алициклоал- кил- С -С /J-алкил,

YJL -м-

CH CONH-p-f

или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

X-CH-O-C-O-R RI О

где R и R имеют указанные значения;

X - галоген; . -с«; вьщеляют целевой продукт в свобод-

I MI / j3

ном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой.

По прошествии 0,25 ч, 0,5 ч, 1,0 ч н 2,0 ч после ввода концентрацию соединения (И) в кровяной плазме мышей измеряют чашечным методом с исполь зованием Proteus Mirabilis в качестве испытуемого организма. Рассчитьша ют площадь, находящуюся под кривой концентрации плазмы - время от О до 2 ч (АИС).

Контрольное испытание,

Осуществляют подкожный ввод соединения (и) и рассчитывают АИС таким же образом, как описано вьопе,

В табЛо 4 приведена биологическая допустимость, определяемая в процентах по формуле

вестные производные сложных эфиров

цебалоспорина.

Формула изобретения

Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина общей формулы

N-N

S

SC-OR,

II

о

Ч --к

1 I

СН2СН2

Н,

СНз

(г)

или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, о т- ли чающийся тем, что.соединение формулы

Р„

Х

(0)

(аск с ттЛ-сн.з У Тсн

t-O-CHr

i-a

3

(ЦЙКПО|М1Г«ЯЛ)

(А) Рассчитано, Zi С Зв,22{ Н 5,13| Я 16,04

Cj,H33N,0,S,-2HCl 2,5HjO

Найдено, %t С 36,19; Я 5,26) Н 16,31

1760} 1680; 1620t 1530$ 1370

ьэ

-CXI

(амсйогвптил)

(A)Рассчитано, Z: С 39,85| Н 5,45; N 15,49 C,THj,R 7S3-2HCl 2,5Н20

Найдено, %: С 37,81; Н 5,66; 1 15,66

(B)I78O; 1760; 1680; 1620; 15«0; U60; 1420; 1370

I-

(шослооктил)

(А) Рассчитано , X: С АО,63; Н 5,60; N 15,23 C,,H,,N,S5-2HC1 2,5Н,0 - Найдено, X: С 40,61; Н 5,61; Я 15,22

(Б) 1760; 1680; 1620; 1530; I45O; 1380

(А) Расечятвно, Zt С 43,04} П 6,21| Н 14,12 С,,Н, j-2HCl 3HjO Найдено, Z: С 43,06; Н 6,14; V 14,26 (циклододещш) (В) 1760; 1690; 1625; 1540; 1470; 1450; 13ЙО

1-6

«

CV

СН,

/({-ментвп)

(A)Рассчитано, %: С 42,10; Н 5,89; N 14,78 ,eN,0,S 2НС1 2,5Н,0

Найдено, Z: С 42,02; Н 6,04; N 14,71

(B)1780; 1760; 168О; 1630; 1560; 1460; 1420; 1375

1-7

(A)Рассчитано, Z: С 42,20; Н М 14,61 C,,H4iN 7S3-2HCl 2,5HtO

Найдено, X: С 42,00; Н 5,42; N 14,83

(B)1780; 1680; 1630; 1540; 1460; 1420; 1380; 1310

(З-барюш)

1-8

Адаиаятип

(A)Рассчитано, %: С 42,75; Н 5,38; N 14,96

CI.HJ.N., 2НС1 2Н

Найдено, 7.} С 42,47; Н 5.38; К 15,00

(B)1770; 1680; 1630; 1540; 1455; 1420; 1370; 1345

сн

.C -«

19139150220

Таблица 1

1,8-2,1 (вН, м) 2,86 (6И, с); 366 (2Н, с); 3,67 (2И, т j 6 Гц){ 3,74 и 3,94 (2Н, АВ-х j - 18 Гц); 4,28 - и 4,52 (2Н, АВ-к j 13 Гц); 4,81 (2Н, т j - 6 Гц); 5,06 (1Н, б); 5,16 (1Ц, д, j « 5 Гц); 5,71 (Ш, дя j -5 и 8 Т-ц); 5,74 в 5,90 (2Н, А&-кв j - 6 Гц); 6,48 (Ш, с); 9,28 (1Н, д, j « 8 Гц); 11.6 (е)$ 9,5 (б)

1,0-2,2 (12Н, м); 2,85 (6Н, с); 3,66 (2Н, с); 366 {2Н, т, j 6 Гц); 3,73 и 3,96 (2В, АВ-кв, j 18 Гц); 4,28 и 4,52 (2Н, , j 13 Гц); 4,5 -v 5,0 (1Н, M)J 4,81 (2Н, т j - 6 Гц); 5,16 («Н, д, j 5 Гц); 5,72 (Ш, дд, j 5 и 8 Гц); 5,-77 и 5,90 (2Н, ЛВ-кв, j

-6 Гц), 6,68 (1Н, с); 9,28 (1Н, д, j - 3 Гц); 9,3 (б); 11,6 (б)

,,1 (14Н, м); 2,84 {6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,64 2Н, т, j - 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц);

4,27 и 4,51 (2Н, ЛВ-кв, j - 13 Тц); 4,80 (2Н, т, S - 6 Гц); 4,5-5,0 (1Н, м); 5,15 (Ш, д, j - 5 Гц);. 8,71 (Ш, дд, j - 5 и 8 Гц); 5,76 и 5,91 (2Н, АВ-тсв, j . 6 Гц); 9,22 (Н, д, j - 8 Гц); 9,3 (б); 11,5 (б)

0,,0 (22Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с); 3,66 2Н, т, j - 6 Гц); 3,73 и 3,92 (2Н, АВпсв, j 18 Гц); А,28 и 4,51 (2Н, ЛВ-кв, j 13 Гц); 4,80 (211, т, j - 6 Гц); 5,71 (1Н, дд, j - 5 и 8 Гц); 5,16 (JH, j - 6 Гц, 4,5-5,0 (1Н, м); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ-кв, j - 6 Гц); 6,84 (1Н, с); 9,25 (1Н, д, j - 8 Гц); 9,30 (б); 11,5 (б)

0,75 (ЗН, д, j 6 Гц); 0,87 (6Н, д, j - 6 Гц); 0,6-2,2 (8Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,65 (2Н, т, j

-6 Гц) 3,73 и 3,94 (2Н, АВ-хв, j - 18 Гц); ,0 (1Н, м); 4,27 и 4,51 (2Н, , j - 13 Гц); 4,80 (2Н, т, j - 6 Гц) 5,16 (1Н, A,|j - 5 ГЦ); 5,73 (1В, дд, j - 5 и 8 Гц); 5,78 и 5,91 (2Н, AB-kB, j - 6 Гц); 6,64 (Ш, с); 9,24 (Ш, д, j - 8 Гц); 9,3 (б); 11,5 «О

0,83; 0,86; 0,88 (9Н, каждый с) 0,6-2,6 (7Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с); 3,66 (2Н, 2Н, т, j - 6 Гц) 3,74 и 3,95 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц); 4,29 и 4,52 (2Н, АВ-кв, j 13 Гц); 4,4-5,0 (1Н, M)J 4,80 (2Н, т, j - . 6 Гц); 5,16 (1Н, д, j. 5 Гц); 5,72 (1Н, дд, j - 5 и 6 Гц); 5,78 и 5,92 (2Н, АВ-кв, j - 6 Гц); 6,66 (1Н, с){

1,1-2,6 (4Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, j - 6 Гц); 3,71 и 3,93 (2Н, АВ-кв, j - 18 Гц);

и

I- ш

Ш (Ч

ДС о

Е Ш fO -

00 г ДГ

flk о

1Л - 1Л 1Л

вс о -

к 1Л

« ж

го 1Л я 1Г1

1Л CS

« « о

-.;f -

- -

1Л

о о - о

я t 00 (М в

м о -

п

«

о t«N о

Я О О

я t ь z; о - ж

S

ч

м ig Г

о«

(2 и ас m

с«

о. 8

« ||(Ч|

r« {В Г4

я ч in - О

О л

N ж в -

о«

о

«л г to .

« Т. .- 3

R .«« (С 3 а.

m ю в Н q

vo г И en М Я 00 ч

З Я «л чв

Г ч ЕС 3S О ГМ а sT м О -. - . I -d- «

СП Ю О О со .г-1 , о|

fl

Е( I /-Ч 1Л x-N О

ни J о

r-tlU t «к

00N

ж - «40 г з: г4

Ч о-

- I о « 1Л - ff

Vi

J

Ч-l -« f

х « « с in

at чо

r-,sO 00-

к - -11 «VJу«

- I Ю -1Ю

v

о

00

00

о

о « о

Ш чО

- -

(Ч

О -7

ш US

«

ш

:; оав «л

tv|

PS«

(Л fM -I

W

о -

fw

«и::

m

я

U

и

I

Т

in

35

с: ю л

0) 0)

о

et

о

оо го

t О

1Л

О

vC

-3оо о

I 1ЛО

о

о

Z Ю го - ш

t

о

о

z:

1Л

ю

1Л

.«о

VO 1Л

Г 1Л

я о с in

33

- LO Е о - со

к ч « Ч

(П - чО - vj-СТ

о и сГсГ з; оо

CN vO

ко-1

«со .. .

о о о ко vo оо

«J г л г го

ь и: о

я - X

р- (U .« ..

оя: cf оin

Uо is оош

д) я

(Xи з: --

CQ

4Г 1-1

j г я

&

х t)

я и

k-I

т

ш

in

391502

36

X-S IT

о и

1 «.1

« CS1 «-

« я г жгч

«

UO

и

I . и

-f--:v| 5

e « и с / «««

I . 0r «

.n « u - Ш К

« M «w

OB «ГО ОГ ОЧ

вч |« x -

v a lo M . u I /- o ГЧ

sr aJe « «ем

4 00 -) fN4 vC M «- -«r. e

I0 Я «

tj - if c

O e - 1Л

tM ««r «t о

я Г4 e

г -

о и (.« ffi

1Лх-ч -

ю и-х U

Гх .-ч tVO

яtf ао «

I г о ее и « о

Я Я ж N0 я

1-1 (М q vO См

- Ч 1Л

«в 3

tt 0(4 к 4В I го «л - Я С

м а «гч

Я «ГО Я М

чо -ч сч н а

- о к к

«Х (М Г4 «

стч Ж Г to Я Я

о г -

о - го - л -п

о

1Л

го со Н - « vf

I- „Я см Н U о и

ош Э

mm к

/-N i ГЧ - .«

X « В я -isf I ю ас

ВВ -I «v и - % вз«

-ЬН -,. «ev4

С у г ая

« 9

- азот «01 ОО м.

rS о -Ш

Аи 1 Л i fS -4- I к Ь t « к veI «чо 9

-«x-i П Ш

«

( ОО

в в tr и и и 1 ИИ.

ииГнии v

Як--K -

П - i и

ж Ui «

1-1 fS ж T -i О

- - «ч00

о о t. V0

«rn-Slo-

«ел «irt /

я-м «яя во

NO . « - I с

ч о Ш Ц

vp «( о

o -T -s-vfio g.r-iti

:

М

ю

о

оо

ю

- ю

VO .«

«о

ZЮ vO

- -

к«

го ж 00

о

1Л го

1Г( 1Л

я о -

СЛЛ

.«я

го ш я о

ON CN чО оо , VO - го СП

-4 А о о 00 о

я го OD

ГЧчО

к „и «со .. .« о -м о

3°- «;с

Н Z о -

3 S5 .«

о ж ct о и «а со я г

(Vi и я -

cq

«

5 е

9

8

-х

3

ю

сг -

.

1Л

00

1Л

г

г

г

Г-

г

о -

о -

п

ГП

СП CN1

О

го

о

го

ОО 1Л

к . «м I А«

чО

ГО(N

а го

мг

00 -

о

и-1

1Л-

(Ti

см

)

ГО

го

см

го

ю

1Л см

O

го

го

m

- - CM

о -

f I I I

CM

CN

ел

-(П

О 00

о

п сч

о о

и- -.

го

00 es

00

in m

чГ го гО

чО го

О

00

СП

v)

А

СМ

чО

«

о

г

о

U-1 чО

м«ч

-СМ

со

ъ U-1

0

«ч

Г-4t

см

Cvl

м

го

40

f

го

CSI

го

оо го

г г

ел

CTi CM

-.. vjCM

LO

tn

CN Ю

tin

04

X)

CM

CM

in

r

I

in