Способ получения D-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ -(4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1981 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/36 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 0-7-ГА-(4-ОКСИ-6-МЕТИЛНИКОТИНАМИДО)-А-(4-ОКСИФЕНИЛ) АЦЕТАМИДОЗ-З-(1-МЕТЙЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦВФЕМ-4-КАРВбНОВОЙ КИСЛОТЫ

.- . 1 .

Изобретение относится к способу получения нового антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно 0-г-foL - (4-окси-6-метилникотинамндо) -cLJH

|SS CONH- СН- COIfH HiC tf

а также ее солей или гидратов,которые расширяют арсенал лечебных средств/ особенно таких, которые позволяют лечить инфекции, в том числе вызванные болезнетворными микроорганиэмаьо, устойчивыми к хемотерапевтическим средствам.

Известен способ получения производ ных 7-ацнламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

H COffH-CH-COtlH-iГ

, о 1(юц

-(4-оксифенил)ацетамидо -3-: (1-метилтетразол-5-илтиометил)-3-ц фем-4 - карбоиовой кислоты форму15 лы

N

CHfSСООН

СН,

где R - свободный или замещенный 15 симметричны или аси1«4етричный триазиновый , 2--оксипиридиновый , или 2-оксихинолиновый радикал;

R - атом водорода, низ&мй алканоилоксиметил: свободный или замещенный пиридиниометил,

взаимодействием соответственно. 3-замешенной D-7-r i-aMH4o- i-(4-оксифенил) -З-цефем-4-карбоновой кислоты с реакционноспособным 25 производньм карбоновой кислоты формулы

- R,-COOH ,

где R,, имеет приведенные значения,в среде растворителя при охлаждении W в присутствии катализатора fl . Известные соединения используют в качестве антибиотиков. Цель изобретения - получение новы цефалоспориновых антибиотиков, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается тем, что согласно предлагаемому способу получения соединений формулы I, соединение формулы HfN-CHCOt/H у-у ,1 4- подвергают взаимодействию с соедине нием формулы H,cV или его активным производньм в растворителе, предпочтительно в присутствии катализатора и/или при охлаждении. « Соединение формулы 1t можно вводить в реакцию Либо в свободном виде либо в виде его соли. Примерами соли являются соли неорганических кислот таких как соляная, серная или фосфорная кислота, соли органических кислот, таких как уксусная или трифторуксусная кислота соли щелочных металлов, таких как натрий или калий и т.д. или соли с органическими основаниями ,такими как триэтиламин,ди метиланилин или N-метилморфолин.Соединение формулы I1 также можно подавать в реакцию в форме, в которой карбоксильная группа этого соединения защищена бензгидриловьм сложным эфиром, пара-нитробензиловым сложным эфиром, 2,2,2-триэтилхлорэтиловым сложным эфиром,трет.-бутило вым сложным эфиром и т.д. в этом случае получаемый продукт может быть превргиден в целевое соединение путем удаления „защитной группы после того, как реакция завершен В реакции можно использовать 4-о си-б-метилник6тиновую кислоту форму лы Г I I как таковую, но удобно испол зовать ее в виде активного производ ного при карбоксильной- группе. В ка честве реакционноспособного произво ного используют ее галоидангидрид, азид, активный сложный эфир, ангидрид или активный амид и другие. Реакцию по способу обычно осуществляют в растворителе, в качеств которого использовать воду ил органический растворитель, такой ка хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсуль фоксид, триамид гексаметилфосфорной /кислоты (АГМФ). ацетонитрил или этилформиат. Эти органические растворители используют либо отдельно каждый либо в сочетании друг с другом. Кроме того, те органические растворители , которые сочетаются с водой, могут применяться в смеси с ней. В случае использования никотиновой кислоты формулы III в виде свободной кислоты реакцию желательно проводить в присутствии агента сопряжения, такого как N , N-дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид, сложный триалкиловый эфир фосфористой кислоты, треххлористый фосфор,фосген или хлорангидрид щавелевой кислоты. Соединение формулы Г может быть использовано как таковое, либо в виде соли или гидрата. в качестве солей соединения могут применяться фармакологически приемлемые нетоксичные соли, например соли щелочного металла (натрия или калия), соли аммония, соли с органическими соединениями, такие как дициклогексиламиновая, циклогексиламиновая, триметиламиновая, триэтиламиновая, этаноламиновая, орнитиновая или лизиновая соли. Соли предлагаемого соединения могут использоваться для инъекций, нап{жмер, соль натрия хорошо растворяется в воде и при стоянии не выпадает в виде кристаллов из раствора. Предлагаемое соединение, его соли или гидраты могут вводиться перорально или парентерально в качестве антибиотиков. Выбранная дозировка определяется характером заболевания,весом, состоянием пациента и т.д., но как правило, обычно составляет при мерно от 250 до 3000 мг/д на взрослого за два-четыре приема в день. Пример 1. В 150 мл смеси дихлорметана и диметилформамида (1:1 по объему), содержащей 15,5 мл триэтиламина, растворяют 23,8 г 0-7-Гс.-амино- cL- (4-оксифенил)ацетамидо -3- 11-метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.После охлаждения раствора до -30°С к раствору добавляют 10,5 г 4-окси-6-метилникотиноилхлорида и 1,б мл триэтиламина и затем перемешивают смесь в течение 2 ч при (-10)-(-20)С.Затем смесь перемешивают в-течение 8 ч при температуре от О до -5с, после чего ее концентрируют при пониженном давлении при низкой температуре. К концентрату добавляют примёрнр 500 мл серного эфира и к клейкому осадку добавляют ацетон с последующим перемешиванием, в результате чего получают желтовато-оранжевый порошкообразный осадок. Этот осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством ацетона и растворяют в 500 мл холодной воды. При перемешивании и охлаждении льдом водный раствор доводят до рН 2, добавляя 6 н. соляную кислоты. При этом образуется осадок. Осадок отфильтровывают и растворяют в 1 л смеси ацетона и воды (2:1 по объему). Образующийся раствор конце.1трируют при пониженном давлении. Первоначально образуемый желтовато-коричневый вязкий осадок отделяют декантированием,а всплывшую жидкость обрабатывают активированным углем, получая желтоватый раствор Раствор концентрируют при пониженном давлении, удаляя ацеток, в результате чего получают светложёлтый осадок. Последний отфильтро вывёшзт и после добавления к нему 50 мл ацетона смесь перемешивают при нагревании, осуществляя кристаллизацию продукта. К полученному пористому материалу постепенно добавляют 100 мл воды, после чего ег перемешивают чтобы осадить достато ное количество кристаллов. лы отфильтровывают, промывают 30%ацетоном и сушат, получая 20,5 г желтовато-белых кристаллов 0-7-Г - (4-окси-б-метиЛникотинамидо) -ot- (4 -oкcифeнил)aцeтaмидoJ-3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 213215 С (с разложением). Строение продукта подтверждено даннЕлми ИК- и ЯМР-спектров. Используемый в примере 4-окси-6-метилникотиноилхлорид Получают следуюцим способом. В 400 мл дихлорметана суспенди руют 15,3 г 4-окси-6-метилникоткно вой кислоты и после добавления 14,7 мл триэтиламина смесь перемешивают при комнатной температуре, растворяя кислоту. Раствор охлаждаю до -30°С и по каплям при перемешивании и при той же температуре добавляют 7,6 МП хлористого тионила. Когда из прозрачного раствора начинает вьщеляться осадок, раствор пер мешивают в течение 1 ч при температуре от О до а затем в течение часа при комнатной температуре Образующийся осадок отделяют фильтрованием, промывают дихлорметаном и сушат Нсш фосфорным ангидридом при пониженном давлении, получая 4-окси -б-метияникотиноилхлорид. Пример 2. а) В 600 мл смеси дихлорметана и диметилформамида (2:1 по объему), содержащей 45,4 мл : триэтилс1мИна, растворяют 73,5 г / O-7-rd. -амино- ct - (4-оксифе«ил) ацетaмидoJ-3- (1-метилтетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты К раствору добавляют сразу же 56,3 N-оксисукцинимидного сложного эфира 4-окси-6-метилникотиновой кислоты п . Смесь сразу же становится раствором, а затем выпадают кристал лы. После перемешивания смеси в течение часа при комнатной температур добавляют 220 мл д.хлорметана и затем перемешивают ее в течение 30 мин с тем, чтобч получить кристаллы.Кристаллы отфильтровывают, прюмывают оследовательно 300 мл ацетона, 200 мл серного эфира и сушат при пониженном давлении, в результате получают 90 г белых кристаллов триэтиламиновой соли O-7-fA-(4-окси-6-метилникотинамидо) (4-оксифенил) ацетамидоЛ-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем 4-карбоновой кислоты (выход 82%). Чистота 97,1% (установлена высокоскоростной жидкостной хроматографией). Т.пл. 171-173 С (с разложением). ИК-спектр поглощения: см ; 1770 (бета-лактам); 1655, 1510 (амид кислоты); 1605 (карбоксилат). Стро.ение продукта подтверждено также даннЕА 1и спектра ЯМР. б) В 900 мл воды растворяют 60 г триэтиламиновой соли, полученной в стадии а. рН раствора дойодят до 7 добавлением 1 г бикарбоната натрия. После фильтрования к фильтрату добавляют 600 мл ацетона, и к смеси добавляют 600 мл 6 и. соляной кислоты для доведения рН до 2, причем смесь перемешивают. После перемешивания смеси примерно в течение часа при ох- аждении льдом отфильтровывают образующиеся кристаллы, промывают 200 мл 30%-ного ацетона и сушат потоком воздуха. В результате получают 48 г белых кристаллов 0-7-Г -- (4-окси-6-метилникотинамидо)-d-(4-оксифенил) ацетамидо -3-(l-мeтилlтeтpaзoл-5-илтиoмeтил) -З-цефем-4-карбоновой кислоты (выход 92%). Чистота 98,5% (определена высокоскоростным методом жидкостной хроматографии. Т.пл. (с разложением). ИК-спектр поглощения: см : 1780 (бета-лактам); 1700 (карбоновая кислота); 1660, 1510 (амид кислоты). Рентгеновский дифракционный спектр (Х-Кука) : 20 16,6 (d 5,34 X ); 20,5° (d - 4,33 А ); 21,2° (d . 4,19 А ). Количественный анализ на содержание воды выполнен по методу Карла Фишера. Вычислено, 5,55%, найдено 5,89%. N Строение продукта подтверждено данными спектра ЯМР. Пример З.В 480 мл сухого иметилфо и |амида растворяют 1эД г 4-окси-6-метилникотиновой кислоты после добавления к раствору 17,0 г карбонилдиимидазола смесь перемешиают в течение 1 ч при комнатной емпературе. К смеси добавляют 47,7 г D-7-f t -.амино-fit-(4-оксифенил) ацетмидоЗ-3-(1-метилтетразол-5-илтиоетил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты 14,7 мл триэтиламина. После перемешивания смеси в течение 2 ч при комиатной температуре к ней добавляю 480 мл дихлорметана с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре.Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, последовательно промывают 200 мл ацетона, 130 мл серного эфира и сушат при пониженном давлении. В результате получают 56,6 г желтоватых кристаллов триметиламиновой соли 0-7-ГА- (4-окси-6-метилникотинамидо)-.- {4-оксифенил) ацетамидо -3- (1j J COWH-CH-COA/H-Tотличающийся соединение формулы II Н,- CH-CONH Х 1-ц. сн,Л,лг iH. подвергают взаимодействию с соединением формулы III

-метилтетраэол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Химические и физические свойства продукта совпадают с теми, которые отвечают продукту примера 2.

Формула изобретения

Способ получения O-V-fct-(4-окси-6-метилникотинамидо)-А- (4-оксифенил) ацетамидо -3-(1-метилтетраэол -5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы I Jr- или его активным производным в растворителе, в случае необходимости в присутствии катализатора и/или при, охлаждении. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США 4041161, кл. 424/246, опублик. 09.08.77.