Способ получения 7-амино-3-(/Z/-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного бензгидрилового эфира или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами Советский патент 1988 года по МПК C07D501/18 

где R указано, и ацетальдегида в присутствии бромида лития в среде ди- хлорметана или. диметилформамида при 0-20 С. В образующемся соединении удаляют бензилиденовую группу (.обработкой реактивом Жерара), или одСН Р(СбН5)з

COOR

новременно бензилиденовую и бензгид- рильную группу (обработкой муравьиной и соляной кислотами) с вьщеле- нием целевого продукта в свободном виде или в виде аддитивной соли с Галоидводородной кислотой.

i4 00

ел

С71 СЛ1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 7-амино-3-(г - 1-пропенил)-3-цефем-4-кар оновой кислоты или ее сложного бензгидри- лового эфира формулы H2N о . СН COOR СНз где R - водород или бензгидрил, или их аддитивных солей с гапоидво- дородными кислотами, которые являются полупродуктами в синтезе биотиков. Получение целевых соединений ведут из соединения формулы I О)

ы

I Изобретение относится к способу получения новых органических соеди- |нений - 7-амино-З-(Z)-1-nponeHH. З-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного бензгидрилового эфира или их аддитивных солей с галоидводород- j ными кислотами, которые являются I полупродуктами в синтезе антибиоти- I ков цефалоспоринового ряда.

Целью изобретения является создание новых полупродуктов, позволяющих повысить селективность получения на их основе цефалоспориновых антибиотиков с повышенной активностью против граммотрицательных микроорганизмов.

Пример 1. Получение дифенил метилового (бензгидрилового) эфира 7-бензШ1иденамино-3-трифенилфосфонио метил 3-цефем -4-карбоновой кислоты хлорида.

К суспензии дифенилметилового эфира 7-амино-3-хлорметил-3-цефем-4 кар боновой кислоты гидрохлорида (200 г, 0,44 моль) в (940 мл) добавляют 1 н, раствор NaOH (440 мл) при комнатной температуре. Смесь встряхивают в течение 10 мин и отделяют органический слой. К этому слою доба ляют MgSO (75 г) и бензальдегид (51 г, 0,48 моль) и смесь оставляют в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и нерастворимые вещества промывают (200 мл). К смешанным фильтрату и промывкам добавляют трифен ил- фосфин (126 г, 0,48 моль). Смесь концентрируют примерно до 400 мл под пониженным давлением и оставляют в течение 4 дней. Полученное вязкое масло разбавляют этилацетатом (1 л) и растирают, чтобы отделить указанное соединение в виде бледко желтого кристаллического порошка, который собирают фильтрованием и высушивают под вакуумом. Выход 322 г (96%).

185-190°С (разл.). ;)Квг ,.

сы : 1780,1720

CHjCCz

МС.КС и )

260

Т,шт.

ИК-спектр 1630,

УФ-сиектр (24100) ,,

П р и м е р 2. Получение дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино- 3- (трифенилфосфоранилнден)-метил - З-цефем-4-карбоновой кислоты (III) .

Смесь Дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-З-трифенилфосфонио- метил-3 цефем-4-карбоновой кислоты

0

5

см : 1770,

0

5

0

5

0

5

0

5

х.порида (322 г, 0,42 моль) и 5 н. раствора (252 мл) в (1,6 л) интенсивно перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Органический слой отделяют-, сушат над MgS04 и концентрируют до объема примерно 500 мл. Концентрат разбавляют ацетоном (1 л) при перемешивании, получая светло-желтый кристаллический порошок, который собирают фильтрованием, вьщвлив 237 г (78%) целевого вещества, плавящегося при 195-198 С (разл.).

ИК-спектр: 1620.

УФ-спёктр: И 254- (23000), 389 (22000).

5ШР-спектр: J, CDCl, ч. на млн: 2,56 и 3,16 (2Н, ABq), 5,00 (1Н, д, Гц), 5,23.(1H, д, Гц), 5,47 (1Н, д, Гц), 6,95 (1Н, с)i 7,2 7,8 (ЗОН, м) 8,55 (lH, с).

Пример 3 . Получение дифенилметилового эфира 7-амино-3-(2;)-1- пропен-1 -З-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (гидрохлорид 1а).

К холодному раствору LiBr (19 г, 216 ммоль) в смеси безводного диме- тилфорлеамида (100 мл) и (300 мл) добавляют ацетальдегид (20 мл, 360 ммоль) и дифенилметиловый эфир 7-бензилиденамино-3-(трифенш1- фосфоранилиден)-метилЗ-3-цефем-4- карбоновой кислоты (III) (15 г, 20 ммоль) при -5 С. Смесь оставляют в течение 20. ч при температуре от -5 до -10 С, а затем в течение 5 ч при комнатной температуре. Полученный светло-коричневый раствор концентрируют до объема примерно 100 мл под вакуумом и добавляют к двум слоям растворителя: этилацетата (400 мл) и воды (400 мл). Верхний слой отделяют и разбавляют изопропиловым эфиром (400 мл). К смеси добавляют си- ликагель (Wako гель С-100, 40 г). Смесь встряхивают в течение 5 мин и фильтруют через диатомовую набивку фильтра. Нерастворимые веш;ества промывают смешанным растворителем этил- ацетат ом-изопропиловым эфиром (1/1, 200 мл). Смешанные фильтраты и промывки концентрируют приблизительно до объема 400 мл. Раствор реагента Жирара в концентрации 0,5 моль/л и метаноле (60 мл) и уксусную кислоту (6 мл) добавляют к указанному концентрату и сМееь перемешивают в течение

15 мин при комнатной температуре. Смесь выпаривают до объема примерно 200 мл и последовательно промывают (200 мл), насыщенным водным NaHCO, (3 -20 мл) и рассолом (20 мл), сушат над VMgSO, обрабатывают древесным углем и концентрируют до объема примерно 50 мл. К концентрату добавляют 1 н. раствор НС1 в метаноле (40 мл) при комнатной температуре и оставляют в течение 15 мин. Смесь выпаривают до объема примерно 30 мл и разбавляют добавлением эфира (300 мл). Осадок собирают фильтрованием и сушат над Р., получая 7,9 г светло-желтого порошка. Раствор порошка (7,3 г) в смешанном раств.ори- теЛе - метаноле (80 мл) и этилацетате

тате (40 мл) добавляют NaHCOj до пор, пока РН смеси не станет 8. О нический слой промывают насыщенны водным NaCl (5 мл), сушат над MgS и концентрируют до объема примерн 20 мл. Полученный раствор разбавля ют изопропиловым эфиром (10 мл) и вносят в него затравку кристалли

10 ческого вещества 1а. К смеси при п ремешивании медленно добавляют доп нительное количество изопропиловог эфира (30 мл). Через 15 мин выпавш бесцветные кристаллы собирают филь

15 рованием, промывают изопропиловьм эфиром (10 мл) и сушат над по вакуумом, получая 4,3 г (94%) указанного соединения (Z/E 9/1, по данным высокочувствительной жидкос

(80 мл) обрабатывают древесным углем, JQ хроматографии) (Lichrosorb RP-18,

концентрируют примерно до 100 мл, помещают в него затравку кристаллического гидрохлорида указанного соединения, .медленно разбавляют эфиром (80 мл) и перемешивают в течение 1ч. Выделенные бесцветные кристаллы собирают фильтрованием и сушат над 5- под вакуумом, получая 6,3 г (71%) соединения. Этот продукт представляет собой смесъ изомеров Z и Е по отношению,к пропенильной части в 3-положении (Z/E-9/1, согла1сно дан- .ным высокочувствительной жидкостной хроматографии) (Lichrosorb RP-18, 80% метанол - рН 7,2 фосфатный буфер,

254 нм, 1 мл/мин). квг

80% метанол - рН 7,2 фос фатный буф 254 нм, 1 мл/мин).

ИК-спектр: 1765, 1730.

25

УФ-спектр: 289 (185).

ЯМР-спектр;

КВг Алакс 1

EtOH

MOIKC 1

S . CDCl

CM

им

3450

/с . IticMj30

35

Л

макс

FtOH макс 1

CM

2850,

/ с- % V .

« СЕ смУ40

45

ИК-спектр 1785, 1725.

УФ-спектр 287 (1/3).

Спектр ЯМР: (ДМСО-с), ч. на млн: 1,47 /27/1011, д-д, J 7,2 Гц, СЙСНз, цис), 1,74 (3/10Н, д, J 7 Гц, -СЕСН, транс), 3,47 и 3,8 (каждый 1Н, д, J 16 Гц); . 5,13 UH д, J 4,5 Гц, н-Н); 5,23 (1Н, д, J 4,5 Гц, 7-Н), 5,62 (1Н, d-q, J 10 и 7 Гц, ); 6,24 (1Н, дд, J 10 и 2 Гц, 3-СНГ, 6,61 (1Н, с, CHPHj)} 7,35 /ЮН, м, Рп-Н).

Пример 4. Получение дифенил- 50 метилового 4фира 7-aMHHo-3-(Z)-1- пропен-1-ил }-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1 а).

К перемешиваемой суспензии гидрохлорида дифенилметилового эфира 55 7-амино-З-(iC)-1-пропен-1-ил -З-це- фем-4-карбоновой кислоты (5 г, 11,3 ммоль) в (20 мл) и этилаце- .

, ч. на мл 1,43 (ЗН, дд; J 2 и 7 Гц, 1,66 С2Н, широкий с, исчезает при D,, NH,){ 3,23.и 3,55 (каждый 1Н, д, J 17 Гц, 2-Н); 4,73 (1Н, дд, J 4,5. Гц, 6-Н); 4,96 (1Н, д, J 4,5 Гц, 7-Н); 5,46 (1Н, д - КВ J 10 и 7 Гц, ).

Пример 4. 7-AMHHo-3-f(Z)пропен-1-ил цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, 1в.

К перемешиваемому раствору 260 анизола и 1,38 л трифторуксусной кислоты, охлажденному до О С, доба ляют 149,7 г (0,338 моль) дифенилм тилового эфира 7-амино-3-(Е)-1- пропен-1-ил | -З-цефем-4-карбоновой . кислоты гидрохлорида (0,338 моль). Полученную суспензию затем перемеши вают при комнатной температуре в течение 1 ч; Большую часть избытка трифторуксусной кислоты удаляют под вакуумом на роторном испарителе. Ос точный поверхностный раствор сливают и полученную суспензию растирают с 1,5 л безводного эфира в течение 1 ч. Кристаллический продукт отфиль ровывают и высушивают над получая 87,24 г 1в трифторацетата. Эт 87,24 г трифторацетата суспендируют и перемешивают в 900 мл воды (рН примерно 2,5). Смесь охлаждают до 5 С и затем дбводят рН до 0,6 с потате (40 мл) добавляют NaHCOj до тех пор, пока РН смеси не станет 8. Органический слой промывают насыщенным водным NaCl (5 мл), сушат над MgSO,. и концентрируют до объема примерно 20 мл. Полученный раствор разбавляют изопропиловым эфиром (10 мл) и вносят в него затравку кристаллического вещества 1а. К смеси при перемешивании медленно добавляют дополнительное количество изопропилового эфира (30 мл). Через 15 мин выпавшие бесцветные кристаллы собирают фильтрованием, промывают изопропиловьм эфиром (10 мл) и сушат над под вакуумом, получая 4,3 г (94%) указанного соединения (Z/E 9/1, по данным высокочувствительной жидкости

Q хроматографии) (Lichrosorb RP-18,

80% метанол - рН 7,2 фос фатный буфер, 254 нм, 1 мл/мин).

ИК-спектр: 1765, 1730.

5

УФ-спектр: 289 (185).

ЯМР-спектр;

КВг Алакс 1

EtOH

MOIKC 1

S . CDCl

CM

им

3450,

/с . IticMj0

5

0

5

0

5

, ч. на млн: 1,43 (ЗН, дд; J 2 и 7 Гц, ,)-, 1,66 С2Н, широкий с, исчезает при D,, NH,){ 3,23.и 3,55 (каждый 1Н, д, J 17 Гц, 2-Н); 4,73 (1Н, дд, J 4,5. Гц, 6-Н); 4,96 (1Н, д, J 4,5 Гц, 7-Н); 5,46 (1Н, д - КВг J 10 и 7 Гц, ).

Пример 4. 7-AMHHo-3-f(Z)1- пропен-1-ил цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, 1в.

К перемешиваемому раствору 260 мл анизола и 1,38 л трифторуксусной кислоты, охлажденному до О С, добавляют 149,7 г (0,338 моль) дифенилметилового эфира 7-амино-3-(Е)-1- пропен-1-ил | -З-цефем-4-карбоновой . кислоты гидрохлорида (0,338 моль). . Полученную суспензию затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч; Большую часть избытка трифторуксусной кислоты удаляют под вакуумом на роторном испарителе. Остаточный поверхностный раствор сливают и полученную суспензию растирают с 1,5 л безводного эфира в течение 1 ч. Кристаллический продукт отфильтровывают и высушивают над получая 87,24 г 1в трифторацетата. Эти 87,24 г трифторацетата суспендируют и перемешивают в 900 мл воды (рН примерно 2,5). Смесь охлаждают до 5 С и затем дбводят рН до 0,6 с помощью 12 н. раствора HCi. Желтый раствор обрабатывают древесным углем и суспензию отфильтровывают на диатомовой набивке фильтра. Полученный раствор охлаждают до и рН доводят до 2,0 с помощью 20% NaOH. Суспензию выдерживают в течение 1 ч в холодильнике, чтобы помочь кристаллизации. Кристаллы собирают, промывают 800 мл воды, 800 мл ацетона и высушивают под вакуумом при комнатной температуре.

Выход 69,4 г (.85,5%). Содержит 9,7% транс-изомера Сойределено с помощью высокочувствительной жидкостной хроматографии на колонке RP-18 MERCK; H(NH4)P04 0,1 моль 95 мл + + CHjCN 3 мл, детектировали при 290 нм).

Пример 5. Получение 7-амино 3- L(Z) -1 -пропен-1 -ил -3-цефем-4-кар- боновая кислота, 1в.

Раствор фосфоранильного соединения III, полученного по примеру 2 (50,0 г, 68,7 ммоль), в CHCl (500 мл) смешивают с раствором бромида лития (29,8 г, 343 ммоль) в безводном диметилформамиде (170 мл), содержащем небольшое количество CH,Cl;j (10 мл), а затем с б€|зводным адетальдегидом (39 мл, 687 ммоль), полученным из паральдегида и толуол- сульфокислоты путем перегонки. Смесь помещают в закрытый сосуд и выдерживают при в течение 2 дней. Реакционную смесь выпаривают, остаточную жидкость разбавляют EtOAc (800 мл), промывают водой ( мл) и насыщенным раствором NaCl (300 мл) и выпаривают, получая защищенное 3-пропе- .нильноё производное в виде пенистого твердого вещества (34 г), которое используют для последующей реакции без дальнейшей очистки.

Полученное неочищенное вещество обрабатывают 98% муравьиной кислотой (35 мл) и концентрированной НС1 (17 мл, 206 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционно смеси добавляют воду (350 мл), чтобы отделить маслянистый слой, который

где В. имеет указанные значения, подвергают-взаимодействию с ацеталь1556

промывают этилацетатом (З ЮО мл). Значение рН водного слоя доводят примерно до 3 .с помощью 4 н. раствора NaOH (примерно 65 мл) при перемешивании, получая кристаллическое твердое вещество, которое собирают фильтрованием и промывают водой (50 мл), вьщеляя целевое соединение (1в,

: 3420,

8,7 г, 59%). Высокоэффективная жидкостная хроматография (Lichrosorb RP-18, 4-300 мл, МеОН; фосфатный буфер (рН 7) 15:85) показала, что этот продукт представляет собой смесь 83,: 17изомеров Z и Е относительно двойной с§язи 3-пропенильной группы. Т.пл. 20о с (разл).

ИК-спектр: . 1805, 1620.

УФ-спектр: А макс (рН 7 фосфатный буфер), нм (6 V 283 (8900).

5ШР-спектр: (D O+NaHCOj), ч. на- 1,69 и 1,88 (ЗН, каждый д, J 6,0 Гц, Z и Е -CH CH-CHjj); 3,38 и 3,72 (2Н, Abq, J 17 Гц, Н-2), 5-18 (1Н, д, J., 5,0 Гц, Н-6), 5,51 (Ш, д, Н-7); примерйо 5,8 С1Н, М, -CH CH-CHj) и 6,06 (1Н, д, J 11 Гц, -СН СН-СНз). .

Найдено, %: С 50,20} Н 4,94, N 10,93; S 12,82,

С,о И,,,

Рассчитано, %: С 49,99{ Н 5,03; N 11,66; s 13,34.v

Формула изобретения

Способ получения 7-амино-З-(Z)- 1 -пропенил -З-цефем-4-кар боновой кислоты или ее сложного бензгидрилового эфира формулы 1

НгК s

О

{

-Б-сн сн

снз

COOR

где R - атом водорода или бензгидрил, или юс аддитивных солей с галоидвоДо- родными кислотами, отличающийсямулы II

тем, что соединение фор- сн

COOR

Р1СбН5

дегидом в присутствии бромида лития в среде дихлорметана или диметилформамида при , в образующемся соединении формулы III

-N.

s

COOR

8

Нз

10

где К имеет указанные значения, удаляют бензилиденовую группу путем обработки реактивом Жерара, или одновременно бенэилиденовую и бензгид- рильную группу путем обработки муравьиной и соляной кислотой и вьаделя- ют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с галоид- водородной кислотой.