Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1982 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/28 C07D501/36 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина, а именно производных 7-(4- галоид-3-оксобути рамидо)цефлоспорина, которые являются полупродуктами 5 а синтезе производных (2-экзозамещенных-4-тиазолин-4-ил)ацетамидо цефалоспорина, обладающих антимикробной активностью,

Известен способ получения производных 7-ациламидоцефалоспорина ацилированием соответствующего производного 7-аминоцефалоспорина реакционноспОсобным производным соответствующей карбоновой кислоты у1 .

Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих ар- JQ сенал полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Цель достигается основанным на известной реакции N-ацилирования 7-аминоцефалоспоринов предлагаемым способом

получения производных цефалоспорина формулы

V-CH2COCH2CONH-1соон

где W - атом хлора или брома;

Y - ацетокси-, 1-метилтетразол-4-илтио- или 1-диметиламиноэтилтетразол-5-илтиорадикал,

заключающимся во взаимодействии с оединения формулы

S

N

HgNN CHgY ,

tu)

СООН

где Y имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы

wcHgCocHaCow, (ш)

где W имеет указанные значений, в среде растворителя при -60-10 С в присутствии конденсирующего агента,, такого как вторичный или третичный амин.

Производные У-С -галоид-З-оксобутириламино)-цефалоспорина, характеризуемые формулой (|), могут быть использованы в виде свободной -карбоновой кислоты или после преобразования ее в 5 соль с помощью такого нетоксичного катиона как натрий или калий, или сходных с ними веществ; или спомощью таких основных аминокислот, как аргинин, орнитин, лизин, гистидин или сходных О с ними кислот, либо при помощи таких полиоксиалкиламинов как N-метилглюкамин, диэтаноламин, триэтаноламин, триоксиметиламинметан или других.

П р и м е р1. Получение 7- А-хлор- 5 -3 оксобутирамидо|-3-ацетоксиметил-4карбоновой кислоты.

Раствор из k,k-r дикетена в 10 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до -35 С и добавляют в него. 20 3,92 г хлора. Полученный раствор перемешивают. 15 мин. Одновременно в 100 мл хлористого метилена растворяют 10,9 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 8,1 г триэтиламина и охлаходают до -30°С. К 25 этому раствору добавляют первый раствор, перемешивая и охлаждая его таким образом, чтобы температура норой смеси не превышала -30 С. Затем в течение 1 ч температуру смеси постепенно по- зо вышают до комнатной, после чего производят дистилляцию при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и полученную смесь перемешивают взбалтьг ванием с 100 мл 10 -ного водного раст вора фосфорной кислоты. Затем берут водный слой, насыщенный хлористым натрием, и производят его трехкратную экстракцию этиловым эфиром уксусной д кислоты. Слои этилового эфира уксусной кислоты отстаивают, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, обезвоживают и производят повышение их концентрации при пониженном давлении до получения окончательного объема 20 мл. Полученный концентрат выдерживают на холоде и выделяемые при этом кристаллы целевого продукта извлекают фильтрацией.

Выход 6,3 г. Температура плавления 135-ЙО С разл. . ИК fcM , КВг): 1790, 1750, 1655.

ЯМР (S,(j -диметилсульфоксид) : 2,00 (S, COCH), 3, 3,6l (ABq,3 55 18 Гц, 2-СН), 3,56 (S, COCHjCO), 4,50 (S, С1СН2-) 1,67 и 5,00 (ABq, J 13 Гц, З-СН), 5,07 (d,D

,5 Гц, 6-Н),5,66 (dd, J А,5и 8 Гц, 7-Н), 9, (d, J 8 Гц, CONH).

Элементный анализ.

Рассчитано для Cj HijCI SN-0,,%: С 43,03; Н 3,87; N 7,17.

Найдено, %: С ,01;.Н 3,89; N 7,18.

П р и м е р 2. Получение 7-(4-бром-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор 3,4 г дикете на в 10 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до и к нему по капле добавляют раствор 6,4 г брома в 10 мл хлористого Метилена. Одновременно в 100 мл хлористого метилена растворяют .10,9 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 8,.1 г триэтиламина и полученный раствор охлаждают до . К этому раствору добавляют раствор первой смеси, перемешивая и охлаждая его таким образом, чтобы температура смеси не превышала . Затем в течение 1 ч температура постепенно повышается до комнатной, после чего производят дистилляцию полученного раствора при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и 100 мл 10 -ного водного раствора фосфорной кислоты и полученную смесь энергично взбалтывают Затем берут водный слой, насыщенный хлористым натрием, и производят его двойную экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты. Слои этилового эфира уксусной кислоты отстаивают, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, обезвох ивают, обрабатывают активированным углем и повышают их концентрацию сушкой при пониженном давлении. К остатку добавляют эфир и полученную смесь некоторое время выдерживают.

Образуемые при этом кристаллы целевого продукта извлекают путем фильтрации отсасыванием. В состав целевого соединения входит четверть молярной доли этилового эфира уксусной кислоты, являющегося растворителем кристаллизации

Выход 8г.

ИК (см КВг): 1780, 1735, 1650.

ЯМР ((9,d -диметилсульфоксид) : 2,01 (S, ), 3,54 (т, 2-СН4), 3,62 (S, COCHjCO), 4,37 (S, BrCHiCO), 4,67 и 5,01 (ABq, J 14 Гц, 3-CHg), 5,08 (d. J 4 Гц, 6-H), 5,66 (dd,l 4 и 8 Гц, 7-Н); 9,04 (d,l 8 Гц, CONH).

Элементный анализ. Рассчитано для l/t СдНвО, I ;С 39,Ю; Н 3.,75; N 6,13. Найдено, %: С 39,20; Н 3,63; Мб,09. Пример 3. Получение l- k-raлоид-3-оксобути рамидо)- 3-гетероци клический тиометил-4-карбоновых кислот. Целевые соединения, содержащие в положении 3 гетероциклический тиометильный заместитель, получают одним из приведенных ниже методов. Метод 1. 0) В 0 мл воды растворяют 10,7 г V7,3n ммоль) 7 ацетоацетамидо-3 ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновой кислоты, 30 ммоль соответствующего гетероциклического тиола и 5,08 г (60 ммоль кислого углекислого натрия; показатель рН полученного раствора доводится до 7,0 добавлением 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия, после чего смесь перемешивают при 60-б5 в течение t ч. После охлаждения в реакционную смесь добавляют 2,31 г (ЗЗ ммоль) гидроксиламинхлоргидрата и показатель рН полученной смеси -дово дят до 3,6-добавлением в нее 1 н. соляной кислоты, после чего смесь выдерживают одну ночь при комнатной тем пературе. Осажденные кристаллы 7 амино-3 гетероциклический тиомета/1Л-3 Цефем-4-карбоновой кислоты собирают при .помощи фильтрации, промывают ацетоном и высушивают. (2) Раствор из 1,05 г (13 ммоль дикетена в 5 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до -30 С и раствор 1,05 г (15 ммоль) хлора в 10 мл четыреххлористого углерода или раствор 2,2 г (It ммоль) брома в 5 мл хлористого метилена добавляют по каплям в первый раствор. Одновременно 10 ммоль 7 амино-3-гетероциклический тиометил-3 цефем-|-карбоновой кислоты и 2,02 г (20 ммоль) триэтиламина растворяют о 20 мл хлористого метилена и полученный раствор охлаждают до -20с. К этому раствору быстро по каплям добавляют первый раствор Вследствие происходящей при этом экзотермической реакции температура в большинстве случаев поднимается примерно до О С, После прекращения экзотермической реакции температура постепенно возрастает до комнатной. После перемешивания в течение 15 мин полученный раствор добавляют в смесь из 150 мл этилацетата и 100 мл ГО водного раствора фосфорной кислоты при интенсивном перемешивании. Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают, после чего растворитель выпаривают. К остатку добавляют эфир и полученную смесь некоторое время выдер 1 ивают. Полученный при этом осадок, представляющий 7(хлор или бром-3-оксобутириламидо -3 гетероциклический тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, извлекают при помощи фильтрации порошка. Метод 2. (1) Раствор из 60 г (о,2 ммоль) 7-формамидо-3-ацетоксиметил-3 цефемt-карбоновой кислоты, 0,2 моль соответствующего гетероциклического тиола и 33,6 г (0,t моль) кислого углекислого натрия растворяют в 200 мл воды и показатель рН этого раствора доводят до 7,0 добавлением 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия, затем перемешивают этот раствор в течение t-S ч при 60-65 С и после этого добавляют в него 5.00 мл метанола. Полученную смесь охлаждают льдом и добавляют в нее 80 г концентрированной серной кислоты, продолжая перемеши- вать смесь и поддерживая ее температуру не выше 30 С, затем выдерживают ее одну ночь в холодильнике. Полученную смесь разбавляют 1000 мл воды и перемешивают встряхиванием с этиловым эфиром у.ссусной кислоты (2 X X 400 мл). Комбинированный водный слой подвергают фильтрации всасывани 7 ем, -удаляя тем самым нерастворенные вещества, и рН полученного фильтрата доводят до 3,8 добавлением в него концентрированного водного аммиака, затем полученный раствор выдерживают 3 ч при Ос. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают холодной водой (100 мл), затем ацетоном (ЗОО мл), после чего высушивают и получают 7-амино-З-гетероциклический тиометил-3-цефем- -карбоновую кислоту, которую аналогично .пункту (2) метода 1 превращают в целевой продукт. Характеристики целевых соединений: WCH2COCHgCONH-, 0 Соединение fP 1 :GOOH II I Y -S-kj / CH2CH2N(CH5) Элементный анализ для NjO Вычислено, %: С €,51; Н ,hO; N 19,А5. Найдено, %: С fO,77;.H ,81; N I8,65v ..см1773;-1б72, 1608, 1386, . ЯИР (100 m. ОМ50)8: 2,50(5,N ./СНз/2 . 3,17 (t,D 6Н2, CHjWlCHA 3,5 и 3.76 (ЛВп,7 l8H2,Z-Hz; , ,30..(brs, З-СН), ,5б (п), С1СН2, 8 тетразол CHi), 5,05 (d , :3 5Н7, Ь-Н). 5,6/( (,3d,D 5Ь8Н-,, 7-Н). Э,07 (d, .1 8Н2;, CONH). Соединение К 2 N-Y .;. Y -s4ij .. :CHs ИК-с1 ектр, 1780, 1720, , 1390 124J17.0.700 см-1. . ЯЙР ЬШ1, d6) 3.57 и 3.79 (ABq, I i8H2;ie r.H ), 3,56 (s, 3.91 (s, тетразол-СНз), t,20 и4,37 (ABq, J 13H,, Сз-СН), 4,52 (S, С1СНг), 5,07 Id, О 5Hr, Сл-Н), 5,6 (dd,.l 5t8H. VH), 9,05 (d, I 8HZ, CONH). Соединение f 3N-N 11 H . Y- -S-4jfx.N ЯМР (lOOMHz. d,-DHSO )5: 3.59 и 3.81 (ABq,l 18H, Z-H), 3,63 (S, COGHgCO), 3.93 (S, тетразол-СНз) , t,2 и i,38 (ABq, I 13Нг;. C-CH), t,38 .(.S. BrCH,), 5.07 (d, 1 5H2. 6-H), 5.67 (dd;j 5b8H2. 7-H), 9.06 (d, J 8Hj. CONH). Формула изобретения Способ получения производных цефалоспорина общей формулы 1 ш-снзсоснгсокн-N CHgY, где W - атом хлора или брома; Y - ацетокси-, 1-метилтетразол-5 илтио- или 1-диметиламиноэтилтетразол-5 илтиорадикал, отличающийся тем, что, соединение общей формулы П HgN-, L-ili CHaY от где V имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш wcflgCOGHaCow где W имеет указанные значения, в среде растворителя при температуре -60-10°С в присутствии конденсирующего агента, такого как вторичный или ретичный амин. : Приоритет по пр иЗ н а к а м 20,02,7 при У - ацетокси- или 1-метилтетразол-5-илтиорадикал; 13.11.7+ при У- 1-диметиламинотилтетразол-5 илтиорадикал. Источники информации, принятые ВО внимание при экспертизе 1. Патент США ГГ , кл. .260-243, опубл. 1972.