Способ получения фосфоразотсодержащих полимеров Советский патент 1982 года по МПК C08G79/02 

Изобретение относится к способам получения фосфоразотсодержащих поли меров формулы где NR - остаток третичного циклического амина, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в экспериментальной онкологии и селекционной практике. Известен способ получения фосфор азотсодержащих соединений (цвиттерионного строения) , имеющих азири-.. диновые циклы, заключающийся в том, что тиофосфамид подвергают реакции взаимодействия с гшкалоидами, в молекулах которых имеется третичный атом азота 1. Однако указанный способ не привод к получению полимерных продуктов реа ции, а образующиеся при зтом вещест ва обладают противоопухолевым действием. Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемые результатам является способ получения фосфоразотсодержсоцих полимеров полимеризацией фосфоразотсодержащих мономеров, имеюпшх азиридиновые циклы в присутствии воды и третичных аминов 2. Однако известный фосфоразотсодержащий мономер не полимеризуется с третичным амином и полученные полимеры не обладают канцерогенными и мутагенными свойствами. Целью изобретения является получение полимера, обладающего канцерогенными и мутагенными свойствами. Указанная цель достигается тем, что согласно способу (получения ф осфоразотсодержащих мономеров, имеющих азиридиновые циклы, в присутствии вода и третичных аминов, в качестве фосфоразотсодержащего мономера, имеющего азиридиновые циклы, используют тиофосфамид, в качестве третичного амина используют третичный циклический амин, и полимеризацию проводят при соотношении массовых количеств тиофосфамида и третйчного циклического амина, равном 1:1,2-2,4. Реакцию осуществляют нагреванием реагентов в среде органического раст ворителя, например, диоксана, при температуре кипения реакционной смеси, В качестве третичного циклического амина используют пиридин, 4-метил пиридин, хинолин или изохйнолин. Для получения полимера необходимо наличие в составе фбсфоразотсодержащего мономера не менее трех азиридиновых циклов, что достигается испо льзованием в качестве одного из мономерных компонентов тиофосфамида. Третичный циклических амин при осуществлении предлагаемого способа выполняет не только каталитическую функцию, но и является., одновременно конденсирующим агентом, специфичесни направляя реакцию по типу сополигЯеризации. Синтезированные в соответствии с предлагаемым способом полимеры имеют сравнительно невысокие значения степени полимеризации, равные 5-7, что соответствует найденным.среднечисловым молекулярным массам, находящимся в пределах 1501-2194. В ИК-спектрах полученных полимеро четко проявляются полосы средней интенсивности, харайтеризуницие скелетные колебания пиперазинового коль ца (930 СМ ), валентные колебания С - -групп в пиперазиновом цикле {1160-1110 см-). Имеются долосы скелетных колебаний пиридинового кольца (1650-1520 см-) и 15101445 cм-) в полимерах, содержащих пиридин и 4-метилпиридин; хинолиново го (1645-1600 см- , 1485-1455 ) и изохинолинового (1650-1600 см, 1480-1455 см) колец в полимерах, содержащих соответственно хинолин и изохйнолин; азиридинового цикла (1260 см) . Имеется полоса поглощений в области 2920-2860 см-, связа ная с поглощением групп У в,сех полимеров обнаруживается характеристическое поглощение поляризованной P-S -группы в области 690-660 P-N-rpynn в области 745-700 . Наиболее выраженными канцероген(ками и мутагенныг/м свойствами обладает полимер, полученный на основе тиофосфамида и изохинолина. Он може быть рекомендован в качестве эффекти ного канцерогена для индукции экспериментальных опухолей или мутагена в селекционной практике. Пример 1. Смесь, содержащую 3,95 г (0,05 моль) пиридина 3,21 г (0,017 моль) тиофосфамида, 30 мл диоксана и 1 мл воды кипятят 10 ч, после чего к реакционной масс прибавляют активированный уголь, кипятят еще 5 мин, фильтруют. Фильтрат упаривают на водяной бане, остаток охлаждают и разбавляют зфиром. Выпавший коричневый осадок растворяют в хлороформе, добавляют активирован-, ный уголь, кипятят 5 мин, фильтруют и после охлаждения фильтрата продукт реакции выделяют из хлороформного раствора переосаждением с помощью эфира. Выход 3,6 г, что составляет 70% от теоретического, т.пл. 290300 0 (с разл.). Найдено, %: С 43,95; Н 6,27; N 18,67; Р 10,21; S 10,96; этилениминных групп 5,45. Мол.м. 1501. С H N PS2Hjj,O35-. Мол.м. 1521. Вьгчислено, %: С 43,42; Н 6,95; N 18,47; Р 10,18; S 10,53; этилениминных групп 5,52. П Р и м е Р 2. Смесь, содержащую 2,4 г (0,018 моль) изохинолина, 1 г ( моль) тиофосфамида, 30 мл диоксана, 1 мл воды кипятят 10 ч, после чего к реакционной смеси прибавляют активированный уголь, кипятят 5 мин, фильтруют. Фильтрат упаривают на водяной бане, остаток охлаждают и разбавляют зфиром. Полученный светло-коричневый порошок очищают аналогично описанному в примере 1. Выход 1 г, что составляет 54% от теоретического, т.пл. 220-225 0 (с разл,). . найдено, %: С 51,32; Н 5,84; Ы 15,64; Р 9,47; S 9,84; зтилениминных групп 4,66. Мол.м. 1764. Мол.м. 1772. Вычислено., %; С 50,83; Н 6,34; N 15,81; Р 8,75; S 9,05; этилениминных групп 4,74. Аналогично описанным в примерах 1 и 2 получают фосфоразотсодержащие полимеры с использованием в ка.чёстве третичного циклического амина 4-метилпиридина или хинолина. Полимер на основе 4-метилпиридинаs Найдено, %: С 44,91.; Н 6,89; N 17,84; Р 10,08; S 10,52; этилениминных групп 3,70. Мол.м. 219.4. ,PS-2113 03 .Мол.м- 2228. Вычислено, %: С 45.,29; Н 7,27; N 17,57; Р 9,74; S 10,07; этилениминных групп 3,77. Полимер на основе хинолина: Найдено, .%: С 51,46; Н 5,93; N 15,42; Р 8,25; S 8,54; этилениминных групп 4,86. МОЛ.М. 1744. .PS-2H2.0jff. Вычислено, %: С 50,83; Н 6,54; N 15,81; Р 8,75; S 9,05; этилениминных групп 4,74, Токсичность для теплокровных животных определялась на мышах BaJfB/c обоих полов массой 20-22 г при однократном внутрибрюшинном введении. Учет гибели животных проводили в течёние 10 дн. Щуо определялась графически по методу Литчфилда и Уилкоксона и составила 50 (43,7-62,8)мг/к Основная масса животных при введении абсолютно смертельных доз гибла в течение 24-62 ч от остановки дыхания.

Биологическая активность. Мышам Ва5в/с массой 25 г и 3-4-х недельным крысятам линии Вистар вводили сополимер иэохинолина с тиофосфамидом в дозе равной мг/кг) Наблюдение за животными наблюдалось 8 мес. При этом 25% выживших животных через б мес после введения препарата наблюдалось развитие асцита.

I На вскрытии были обнаружены множественные опухолевые узлы в печени. Микроскопическое исследование мазков асцитной жидкости выявило наличи в ней низкодиференцированных гиперхромных атипичных клеток с обильно вакуолизированной цитоплазмой и тенденцией к образованию комплексов.

Нсшичие первичных опухолевых узлов в печени и описанная картина . мазков асцитической жидкости позволяют считать возникшие опухоли низкодиференцированннми г патомами.

I Таким образом, исследовавноа соединение может найти применение в качестве мощного канцерогена для индукции опухолей в экспериментальной онкологии, а также в качестве мутагена в селекционной практике.

Формула изобретения

Способ получения фосфоразотсодержащих полимеров полимеризацией фосфора зотсодержащих мономеров, имеющих азиридиновые циклы, в присутствии воды и третичных аминов, о т л и ча.ющийся тем, что, с целью получения полимера, обладающего канцерогенными и мутагенными свойствами, в качестве фосфоразотсодержащего мономера, имеющего аэиридиновые циклы, используют тиофосфамид, в качестве третичного амина - третичный циклический амин и полимеризацию проводят при массовом соотношении тиофосфамида и третичного циклического амина, равном 1:1,2-2,4.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Авторское свидетельство СССР 368254, кл. С 07 D 295/00, 1969.

2.Патент США 2901444,

кл. 260-2, опублик. 1959 (прототип).